WikiDer > Рецептор фарнезоида X
Farnesoid X receptor
В рецептор желчной кислоты (БАР), также известен как рецептор фарнезоида X (FXR) или NR1H4 (подсемейство ядерных рецепторов 1, группа H, член 4) представляет собой ядерный рецептор который закодирован NR1H4 ген у человека.[5][6]
Функция
FXR экспрессируется на высоком уровне в печени и кишечнике. Хенодезоксихолевая кислота и другие желчные кислоты естественны лиганды для FXR. Подобно другим ядерным рецепторам, при активации FXR перемещается в ядро клетки, образует димер (в данном случае гетеродимер с RXR) и привязывается к элементы гормонального ответа на ДНК, которая повышает или понижает экспрессию определенных гены.[6]
Одна из основных функций активации FXR - подавление холестерин 7 альфа-гидроксилаза (CYP7A1), фермент, ограничивающий скорость синтеза желчных кислот из холестерин. FXR не связывается напрямую с промотором CYP7A1. Скорее, FXR вызывает экспрессию малый гетеродимерный партнер (SHP), который затем действует, чтобы ингибировать транскрипцию гена CYP7A1. Таким образом, негативный отзыв установлен путь, по которому синтез желчных кислот подавляется, когда клеточные уровни уже высоки.
Также было обнаружено, что FXR играет важную роль в регуляции печеночной триглицерид уровни.[7] В частности, активация FXR подавляет липогенез и продвигает свободная жирная кислота окисление от PPARα активация.[7] Исследования также показали, что FXR регулирует экспрессию и активность эпителиальных транспортных белков, участвующих в гомеостазе жидкости в кишечнике, таких как регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR).[8]
Активация FXR у мышей с диабетом снижает уровень глюкозы в плазме и улучшает чувствительность к инсулину, тогда как инактивация FXR имеет противоположный эффект.[7]
Взаимодействия
Было показано, что рецептор Фарнезоида X взаимодействовать с участием:
- Коактиватор гамма рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом, 1-альфа[9] и
- Ретиноидный рецептор X альфа.[10]
Лиганды
Известен ряд лигандов для FXR как природного, так и синтетического происхождения.[11][12][13]
- Агонисты
- Антагонисты
использованная литература
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000012504 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000047638 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ «Ген Entrez: ядерный рецептор NR1H4 подсемейства 1, группа H, член 4».
- ^ а б Forman BM, Goode E, Chen J, Oro AE, Bradley DJ, Perlmann T, Noonan DJ, Burka LT, McMorris T, Lamph WW, Evans RM, Weinberger C (июнь 1995 г.). «Идентификация ядерного рецептора, который активируется метаболитами фарнезола». Ячейка. 81 (5): 687–93. Дои:10.1016/0092-8674(95)90530-8. PMID 7774010.
- ^ а б c Цзяо Й, Лу И, Ли Си (янв 2015). «Фарнезоидный рецептор X: главный регулятор триглицеридов печени и гомеостаза глюкозы». Acta Pharmacologica Sinica. 36 (1): 44–50. Дои:10.1038 / aps.2014.116. ЧВК 4571315. PMID 25500875.
- ^ Мроз М.С., Китинг Н., Уорд Дж. Б., Саркер Р., Аму С., Авиелло Г., Доновиц М., Фаллон П. Г., Кили С.Дж. (май 2014 г.). «Агонисты рецептора фарнезоида X ослабляют секреторную функцию эпителия толстой кишки и предотвращают экспериментальную диарею in vivo». Кишечник. 63 (5): 808–17. Дои:10.1136 / gutjnl-2013-305088. PMID 23916961. S2CID 15778582.
- ^ Чжан И., Кастеллани Л.В., Синал С.Дж., Гонсалес Ф.Дж., Эдвардс, Пенсильвания (январь 2004 г.). «Коактиватор рецептора-гамма-рецептора, активируемый пролифератором пероксисом, 1альфа (PGC-1альфа) регулирует метаболизм триглицеридов путем активации ядерного рецептора FXR». Гены и развитие. 18 (2): 157–69. Дои:10.1101 / gad.1138104. ЧВК 324422. PMID 14729567.
- ^ Соль В., Чой Х.С., Мур Д.Д. (январь 1995 г.). «Выделение белков, которые специфически взаимодействуют с ретиноидным рецептором X: два новых сиротских рецептора». Молекулярная эндокринология. 9 (1): 72–85. Дои:10.1210 / исправление.9.1.7760852. PMID 7760852.
- ^ Fiorucci S, Zampella A, Distrutti E (2012). «Разработка агонистов и антагонистов FXR, PXR и CAR для лечения заболеваний печени». Актуальные темы медицинской химии. 12 (6): 605–24. Дои:10.2174/156802612799436678. PMID 22242859.
- ^ Fiorucci S, Mencarelli A, Distrutti E, Zampella A (май 2012 г.). «Фарнезоидный рецептор X: от медицинской химии до клинического применения». Медицинская химия будущего. 4 (7): 877–91. Дои:10.4155 / fmc.12.41. PMID 22571613.
- ^ ВАЗ Б., де Лера АР (ноябрь 2012 г.). «Достижения в разработке лекарств с модуляторами RXR». Мнение эксперта об открытии лекарств. 7 (11): 1003–16. Дои:10.1517/17460441.2012.722992. PMID 22954251. S2CID 36317393.
- ^ Ricketts ML, Boekschoten MV, Kreeft AJ, Hooiveld GJ, Moen CJ, Müller M, Frants RR, Kasanmoentalib S, Post SM, Princen HM, Porter JG, Katan MB, Hofker MH, Moore DD (июль 2007 г.). «Фактор повышения холестерина из кофейных зерен, кафестол, как лиганд-агонист для рецепторов фарнезоида и прегнана X». Молекулярная эндокринология. 21 (7): 1603–16. Дои:10.1210 / me.2007-0133. PMID 17456796.
- ^ Zhang, S .; Пан, X .; Чжон, Х. (2015). «GW4064, агонист рецептора Фарнезоида X, подавляет экспрессию CYP3A4 в гепатоцитах человека, индуцируя экспрессию партнера малого гетеродимера». Метаболизм и утилизация лекарств. 43 (5): 743–748. Дои:10.1124 / dmd.114.062836. ЧВК 4407707. PMID 25725071.
дальнейшее чтение
- Калаани Нью-Йорк, Мангельсдорф DJ (2006). «LXRS и FXR: инь и янь холестерина и жирового обмена». Ежегодный обзор физиологии. 68: 159–91. Дои:10.1146 / annurev.physiol.68.033104.152158. PMID 16460270.
- Kuipers F, Stroeve JH, Caron S, Staels B (июнь 2007 г.). «Желчные кислоты, рецептор фарнезоида X, атеросклероз и метаболический контроль». Текущее мнение в липидологии. 18 (3): 289–97. Дои:10.1097 / MOL.0b013e3281338d08. PMID 17495603. S2CID 7385142.
- Соль В., Чой Х.С., Мур Д.Д. (январь 1995 г.). «Выделение белков, которые специфически взаимодействуют с ретиноидным рецептором X: два новых сиротских рецептора». Молекулярная эндокринология. 9 (1): 72–85. Дои:10.1210 / исправление.9.1.7760852. PMID 7760852.
- Завацкий А.М., Леманн Дж. М., Сеол В., Вилсон ТМ, Кливер С.А., Мур Д.Д. (июль 1997 г.). «Активация орфанного рецептора RIP14 ретиноидами». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 94 (15): 7909–14. Дои:10.1073 / пнас.94.15.7909. ЧВК 21528. PMID 9223286.
- Макишима М., Окамото А.Ю., Репа Дж.Дж., Ту Х., Ларнед Р.М., Лук А., Халл М.В., Люстиг К.Д., Мангельсдорф Д.Д., Шан Б. (май 1999 г.). «Идентификация ядерного рецептора желчных кислот». Наука. 284 (5418): 1362–5. Дои:10.1126 / science.284.5418.1362. PMID 10334992.
- Parks DJ, Blanchard SG, Bledsoe RK, Chandra G, Consler TG, Kliewer SA, Stimmel JB, Willson TM, Zavacki AM, Moore DD, Lehmann JM (май 1999). «Желчные кислоты: природные лиганды орфанного ядерного рецептора». Наука. 284 (5418): 1365–8. Дои:10.1126 / наука.284.5418.1365. PMID 10334993.
- Брамлетт К.С., Яо С., Беррис Т.П. (декабрь 2000 г.). «Корреляция рекрутирования коактиватора рецептора фарнезоида X и репрессии гена холестерин-7альфа-гидроксилазы желчными кислотами». Молекулярная генетика и метаболизм. 71 (4): 609–15. Дои:10.1006 / мг.2000.3106. PMID 11136553.
- Stegh AH, Barnhart BC, Volkland J, Algeciras-Schimnich A, Ke N, Reed JC, Peter ME (февраль 2002 г.). «Инактивация каспазы-8 на митохондриях Bcl-xL-экспрессирующих клеток MCF7-Fas: роль бифункционального белка-регулятора апоптоза». Журнал биологической химии. 277 (6): 4351–60. Дои:10.1074 / jbc.M108947200. PMID 11733517.
- Цуй Дж., Херд Т.С., Ю Дж., Ло Дж. Л., Хуанг Л., Ли Й, Шеффер Дж. М., Райт С. Д. (июль 2002 г.). «Аминокислотные остатки аспарагина 354 и изолейцина 372 рецептора фарнезоида X человека придают рецептору высокую чувствительность к хенодезоксихолату». Журнал биологической химии. 277 (29): 25963–9. Дои:10.1074 / jbc.M200824200. PMID 12004058.
- Хубер Р.М., Мерфи К., Мяо Б., Линк-младший, Каннингем М.Р., Рупар М.Дж., Гунюзлу П.Л., Хос Т.Ф., Кассам А., Пауэлл Ф., Холлис Г.Ф., Янг П.Р., Мукерджи Р., Берн ТК (май 2002 г.). «Создание множества изоформ фарнезоид-X-рецептора с использованием альтернативных промоторов». Ген. 290 (1–2): 35–43. Дои:10.1016 / S0378-1119 (02) 00557-7. PMID 12062799.
- Пинеда Торра I, Клодель Т., Дюваль К., Косых В., Фрючарт Дж. К., Стэлс Б. (февраль 2003 г.). «Желчные кислоты индуцируют экспрессию гена альфа-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом человека, посредством активации рецептора фарнезоида X». Молекулярная эндокринология. 17 (2): 259–72. Дои:10.1210 / me.2002-0120. PMID 12554753.
- Анисфельд AM, Kast-Woelbern HR, Meyer ME, Jones SA, Zhang Y, Williams KJ, Willson T, Edwards PA (май 2003 г.). «Экспрессия синдекана-1 регулируется специфическим для изоформ рецептором фарнезоида-X». Журнал биологической химии. 278 (22): 20420–8. Дои:10.1074 / jbc.M302505200. PMID 12660231.
- Пирчер П.К., Китто Дж.Л., Петровски М.Л., Тангирала Р.К., Бишофф Э.Д., Шульман И.Г., Вестин С.К. (июль 2003 г.). «Рецептор Фарнезоида X регулирует конъюгацию желчных кислот и аминокислот». Журнал биологической химии. 278 (30): 27703–11. Дои:10.1074 / jbc.M302128200. PMID 12754200.
- Чжао А., Лью Дж. Л., Хуанг Л., Ю Дж., Чжан Т., Хрюна И., Томпсон Дж. Р., де Педро Н., Блевинс Р. А., Пелаэс Ф., Райт С. Д., Цуй Дж. (Август 2003 г.). «Ген кининогена человека трансактивируется рецептором фарнезоида X». Журнал биологической химии. 278 (31): 28765–70. Дои:10.1074 / jbc.M304568200. PMID 12761213.
- Барбье О., Торра И.П., Сирвент А., Клодель Т., Бланкар С., Дюран-Сандовал Д., Кейперс Ф., Косых В., Фрючарт Дж. К., Стальс Б. (июнь 2003 г.). «FXR индуцирует фермент UGT2B4 в гепатоцитах: потенциальный механизм отрицательной обратной связи контроля активности FXR». Гастроэнтерология. 124 (7): 1926–40. Дои:10.1016 / S0016-5085 (03) 00388-3. PMID 12806625.
- Холт Дж. А., Луо Дж., Биллин А. Н., Биси Дж., Макнил Ю. Ю., Козарски К. Ф., Донахи М., Ван Д. Ю., Мэнсфилд Т. А., Кливер С. А., Гудвин Б., Джонс С. А. (июль 2003 г.). «Определение нового зависимого от фактора роста сигнального каскада для подавления биосинтеза желчных кислот». Гены и развитие. 17 (13): 1581–91. Дои:10.1101 / gad.1083503. ЧВК 196131. PMID 12815072.
- Клодель Т., Иноуэ И., Барбье О., Дюран-Сандовал Д., Косых В., Фручарт Дж., Фрючарт Дж. К., Гонсалес Ф. Дж., Стэлс Б. (август 2003 г.). «Агонисты рецептора фарнезоида X подавляют экспрессию аполипопротеина CIII в печени». Гастроэнтерология. 125 (2): 544–55. Дои:10.1016 / S0016-5085 (03) 00896-5. PMID 12891557.
- Сяо П.В., Фрайер СиДжей, Троттер К.В., Ван В., Арчер Т.К. (сентябрь 2003 г.). «BAF60a опосредует критические взаимодействия между ядерными рецепторами и комплексом ремоделирования хроматина BRG1 для трансактивации». Молекулярная и клеточная биология. 23 (17): 6210–20. Дои:10.1128 / MCB.23.17.6210-6220.2003. ЧВК 180928. PMID 12917342.
- Райан К.К., Тремароли В., Клемменсен С., Ковачева-Датчари П., Миронович А., Карнс Р., Уилсон-Перес Х.Э., Сандовал Д.А., Кохли Р., Бэкхед Ф., Сили Р.Дж. (Май 2014 г.). «FXR - это молекулярная мишень для эффектов гастрэктомии с вертикальным рукавом». Природа. 509 (7499): 183–8. Дои:10.1038 / природа13135. ЧВК 4016120. PMID 24670636.
внешние ссылки
- «Фарнезоидный рецептор X (NR1H4)». Ресурс ядерного рецептора. Архивировано из оригинал на 2015-01-12. Получено 2015-01-12.
- фарнезоид + Х-активированный + рецептор в Национальной медицинской библиотеке США Рубрики медицинской тематики (MeSH)
Галерея PDB | |
|---|---|
|
