WikiDer > PITX2
Фактор транскрипции парного гомеодомена 2 также известен как гипофизарный гомеобокс 2 это белок что у людей кодируется PITX2 ген.[5][6][7]
Функция
Этот ген кодирует члена семейства гомеобоксов RIEG / PITX, который относится к классу бикоидов гомеодомен белки. Этот белок действует как фактор транскрипции[8] и регулирует проколлаген лизил гидроксилаза экспрессия гена. Этот белок участвует в развитии глаз, зубов и органов брюшной полости. Этот белок действует как регулятор транскрипции, участвующий в основной и регулируемой гормонами активности пролактин. Подобный белок у других позвоночных участвует в определении лево-правой асимметрии во время развития. Для этого гена были идентифицированы три варианта транскрипта, кодирующие разные изоформы.[7]
Pitx2 отвечает за установление оси слева направо, асимметричное развитие сердца, легких и селезенки, искривление кишечника и желудка, а также за развитие глаз. После активации Pitx2 будет локально выражаться в левой боковой мезодерма, трубчатое сердце и ранний кишечник, что приводит к асимметричному развитию органов и образованию петель в кишечнике. Когда Pitx2 удален, неправильный морфогенез результатов органов на левой стороне. Pitx2 экспрессируется слева латерально, контролируя морфологию левых висцеральных органов. Экспрессия Pitx2 контролируется интронным энхансером ASE и Узловой. Похоже, что в то время как Nodal контролирует краниальную экспрессию Pitx2, ASE контролирует лево-правую экспрессию Pitx2, что ведет к асимметричному развитию левых висцеральных органов, таких как селезенка и печень. В совокупности Pitx2 сначала действует, чтобы предотвратить апоптоз экстраокулярные мышцы с последующим действием в качестве миогенного программиста экстраокулярных мышечных клеток.[9][10][11] Также были проведены исследования, показывающие различные изоформы фактора транскрипции: Pitx2a, Pitx2b и Pitx2c, каждая из которых имеет различные и неперекрывающиеся функции.[12]
Исследования показали, что у куриных эмбрионов Pitx2 является прямым регулятором cVg1, фактора роста, гомологичного млекопитающим. GDF1. cVg1 - это Преобразование фактора роста в бета сигнал, который выражается кзади до образования зародышевых листков зародыша.[13] Pitx2 регуляция cVg1 важна как во время нормального эмбрионального развития, так и во время установления полярности у близнецов, созданных экспериментальным делением одного исходного эмбриона. Pitx2, как было показано, важен для активации cVg1 посредством связывания энхансеров и необходим для правильной экспрессии cVg1 в задней маргинальной зоне. Экспрессия cVg1 в PMZ, в свою очередь, необходима для правильного развития примитивная полоса. Экспериментальные нокауты гена PITX2 связаны с последующей активацией родственного Pitx1, который способен частично компенсировать потерю Pitx2. Способность Pitx2 регулировать полярность эмбриона может быть ответственной за способность развивающихся цыплят устанавливать правильную полярность в эмбрионах, созданных разрезами, выполненными уже в бластодерма сцена.[14]
Pitx2 играет роль в конечности миогенез. Pitx2 может определять развитие и активацию MyoD ген (ген, отвечающий за миогенез скелета). Исследования показали, что экспрессия Pitx2 происходит раньше MyoD выражается в мышцах. Дальнейшие исследования показывают, что Pitx2 непосредственно задействован, чтобы воздействовать на энхансер ядра MyoD и, таким образом, управлять экспрессией MyoD ген. Pitx 2 находится на параллельном пути с Myf5 и Myf6, поскольку оба пути влияют на выражение MyoD. Однако в отсутствие параллельного пути Pitx2 может продолжать активировать гены MyoD. Экспрессия Pitx2 сохраняет экспрессию гена MyoD и продолжает экспрессию этого гена для миогенеза конечностей. Тем не менее, путь Pitx 2 PAX3 зависим и требует, чтобы этот ген запускал миогенез конечностей. Исследования подтверждают этот вывод, поскольку в отсутствие PAX3, существует дефицит экспрессии Pitx2 и, следовательно, MyoD не проявляет себя в миогенезе конечностей. Таким образом, показано, что ген Pitx2 находится ниже Pax3 и служит промежуточным звеном между Pax3 и MyoD. В заключение, Pitx2 играет неотъемлемую роль в миогенезе конечностей.[15]
Изоформы Pitx2 экспрессируются сексуально диморфным образом во время развития гонад крыс.[16]
Клиническое значение
Мутации в этом гене связаны с Синдром Аксенфельда-Ригера (ARS), синдром иридогониодисгенеза (IGDS), а также единичные случаи Аномалия Петерса. Этот белок играет роль в терминальной дифференцировке фенотипов соматотрофных и лактотрофных клеток.[7]
Pitx2 сверхэкспрессируется при многих формах рака. Например, щитовидная железа,[17] яичник,[18] и рак толстой кишки[19] все имеют более высокие уровни Pitx2 по сравнению с доброкачественными тканями. Ученые предполагают, что раковые клетки неправильно включают Pitx2, что приводит к неконтролируемой пролиферации клеток. Это согласуется с ролью Pitx2 в регуляции генов, регулирующих рост. циклин D2,[20] циклин D1,[21] и C-Myc.[21]
В рак почек, Pitx2 регулирует экспрессию ABCB1, переносчик множества лекарственных средств, связываясь с промоторной областью ABCB1.[22] Повышенная экспрессия Pitx2 в клетках рака почек связана с повышенной экспрессией ABCB1.[22] Таким образом, раковые клетки почек, которые сверхэкспрессируют ABCB1, обладают большей устойчивостью к химиотерапевтическим агентам.[22] В экспериментах, в которых экспрессия Pitx2 была снижена, клетки рака почек имели сниженную клеточную пролиферацию и большую чувствительность к лечению доксорубицином, что согласуется с другими результатами.[22]
В пищеводе человека плоскоклеточная карцинома (ESCC), Pitx2 сверхэкспрессируется по сравнению с нормальными плоскими клетками пищевода.[23] Кроме того, большая экспрессия Pitx2 положительно коррелирует с клинической агрессивностью ESCC.[23] Кроме того, пациенты с ESCC с высокой экспрессией Pitx2 не реагировали также на радикальную химиолучевую терапию (CRT) по сравнению с пациентами с ESCC с низкой экспрессией Pitx2.[23] Таким образом, врачи могут использовать экспрессию Pitx2 для прогнозирования реакции пациентов с ESCC на лечение рака.[23]
В Врожденный порок сердца, гетерозиготные мутации в Pitx2 участвовали в развитии Тетралогия Фалло, дефекты межжелудочковой перегородки, дефекты межпредсердной перегородки, транспозиция магистральных артерий и дефект эндокардиальной подушки (ECD).[24][25][26] Мутации гена Pitx2 создаются посредством альтернативное сращивание. Изоформа Pitx2, важная для кардиогенеза, - это Pitx2c. Отсутствие экспрессии этой конкретной изоформы коррелирует с этими врожденными дефектами. Мутации Pitx2 значительно снижают транскрипционную активность Pitx2 и синергетическую активацию между Pitx2 и NKX2(также важно для развития сердца).[24] Большой фенотипический спектр из-за мутации Pitx2 может быть отнесен на счет множества факторов, включая: различный генетический фон, эпигенетические модификаторы и отсроченную / полную пенетрантность.[25] Важно отметить, что мутация Pitx2 не определяется как причина этих врожденных пороков сердца, но в настоящее время воспринимается как фактор риска их развития.[26]
использованная литература
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000164093 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000028023 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ Аракава Х., Накамура Т., Жаданов А.Б., Фиданза В., Яно Т., Буллрих Ф., Шимицу М., Блехман Дж., Мазо А., Канаани Э., Кроче С.М. (апрель 1998 г.). «Идентификация и характеристика гена ARP1, мишени для гена ALL1 острой лейкемии человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 95 (8): 4573–8. Bibcode:1998PNAS ... 95.4573A. Дои:10.1073 / пнас.95.8.4573. ЧВК 22531. PMID 9539779.
- ^ Хеон Э., Шет Б.П., Каленак Д.В., Санден С.Л., Стреб Л.М., Тейлор К.М., Алвард В.Л., Шеффилд В.К., Стоун Е.М. (август 1995 г.). «Связь аутосомно-доминантной гипоплазии радужки с областью локуса синдрома Ригера (4q25)». Молекулярная генетика человека. 4 (8): 1435–9. Дои:10.1093 / hmg / 4.8.1435. PMID 7581385.
- ^ а б c «Ген Entrez: фактор транскрипции парного гомеодомена PITX2 2».
- ^ Логан М., Паган-Вестфаль С.М., Смит Д.М., Паганесси Л., Табин CJ (Август 1998 г.). «Фактор транскрипции Pitx2 опосредует ситу-специфический морфогенез в ответ на лево-правые асимметричные сигналы». Ячейка. 94 (3): 307–17. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 81474-9. PMID 9708733. S2CID 14375165.
- ^ Campione M, Steinbeisser H, Schweickert A, Deissler K, van Bebber F, Lowe LA, Nowotschin S, Viebahn C, Haffter P, Kuehn MR, Blum M (март 1999 г.). «Ген гомеобокса Pitx2: медиатор асимметричной передачи сигналов влево-вправо в сердце и петле кишечника позвоночных». Развитие. 126 (6): 1225–34. PMID 10021341.
- ^ Ширатори Х., Яширо К., Шен М.М., Хамада Х. (август 2006 г.). «Консервативная регуляция и роль Pitx2 в ситус-специфическом морфогенезе висцеральных органов». Развитие. 133 (15): 3015–25. Дои:10.1242 / dev.02470. PMID 16835440.
- ^ Захариас А.Л., Левандоски М., Рудницки М.А., Гейдж П.Дж. (январь 2011 г.). «Pitx2 - активатор экстраокулярного миогенеза и выживания».. Биология развития. 349 (2): 395–405. Дои:10.1016 / j.ydbio.2010.10.028. ЧВК 3019256. PMID 21035439.
- ^ Эсснер Дж. Дж., Бранфорд В. В., Чжан Дж., Йост Х. Дж. (Март 2000 г.). «Развитие мезендодермы и левого-правого мозга, сердца и кишечника по-разному регулируется изоформами pitx2». Развитие. 127 (5): 1081–93. PMID 10662647.
- ^ Weeks, D.L .; Мелтон, Д.А. (Декабрь 1987 г.). «Материнская мРНК, локализованная в вегетативном полушарии яиц ксенопусов, кодирует фактор роста, связанный с TGF-β». Ячейка. 51 (5): 861–867. Дои:10.1016/0092-8674(87)90109-7. PMID 3479264. S2CID 40022353.
- ^ Торлопп А., Хан М.А., Оливейра Н.М., Лекк И., Сото-Хименес Л.М., Сосинский А., Стерн С. (декабрь 2014 г.). «Фактор транскрипции Pitx2 позиционирует эмбриональную ось и регулирует двойникование». eLife. 3: e03743. Дои:10.7554 / eLife.03743. ЧВК 4371885. PMID 25496870.
- ^ L'honoré A, Ouimette JF, Lavertu-Jolin M, Drouin J (ноябрь 2010 г.). «Pitx2 определяет альтернативные пути, действующие через MyoD во время миогенеза конечностей и сомитов». Развитие. 137 (22): 3847–56. Дои:10.1242 / dev.053421. PMID 20978076.
- ^ Нанди СС, Гош П., Рой СС (2011). «Экспрессия фактора транскрипции гомеодомена PITX2 во время развития гонад крыс сексуально диморфным образом». Клеточная физиология и биохимия. 27 (2): 159–70. Дои:10.1159/000325218. PMID 21325833.
- ^ Хуан Ю., Гигон CJ, Фань Дж., Ченг С.И., Чжу Г.З. (апрель 2010 г.). «Гипофизарный гомеобокс 2 (PITX2) способствует канцерогенезу щитовидной железы путем активации циклина D2». Клеточный цикл. 9 (7): 1333–41. Дои:10.4161 / cc.9.7.11126. PMID 20372070.
- ^ Фунг Ф.К., Чан Д.В., Лю В.В., Люн Т.Х., Чунг А.Н., Нган Х.Й. (2012). «Повышенная экспрессия фактора транскрипции PITX2 способствует прогрессированию рака яичников». PLOS ONE. 7 (5): e37076. Bibcode:2012PLoSO ... 737076F. Дои:10.1371 / journal.pone.0037076. ЧВК 3352869. PMID 22615897.
- ^ Хиросе Х., Исии Х., Мимори К., Танака Ф., Такемаса И., Мидзусима Т., Икеда М., Ямамото Х., Секимото М., Доки Ю., Мори М. (октябрь 2011 г.). «Значение сверхэкспрессии PITX2 при колоректальном раке человека». Анналы хирургической онкологии. 18 (10): 3005–12. Дои:10.1245 / с10434-011-1653-з. PMID 21479692. S2CID 25710972.
- ^ Kioussi C, Briata P, Baek SH, Rose DW, Hamblet NS, Herman T, Ohgi KA, Lin C, Gleiberman A, Wang J, Brault V, Ruiz-Lozano P, Nguyen HD, Kemler R, Glass CK, Wynshaw-Boris A, Розенфельд MG (ноябрь 2002 г.). «Идентификация пути Wnt / Dvl / бета-катенин -> Pitx2, опосредующего клеточную пролиферацию во время развития». Ячейка. 111 (5): 673–85. Дои:10.1016 / с0092-8674 (02) 01084-х. PMID 12464179. S2CID 16108479.
- ^ а б Пэк С.Х., Киусси С., Бриата П., Ван Д., Нгуен HD, Охги К.А., Гласс С.К., Виншоу-Борис А., Роуз Д.В., Розенфельд М.Г. (март 2003 г.). «Регулируемая подгруппа генов контроля роста G1 в ответ на дерепрессию путем Wnt». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 100 (6): 3245–3250. Bibcode:2003ПНАС..100.3245Б. Дои:10.1073 / пнас.0330217100. ЧВК 152277. PMID 12629224.
- ^ а б c d Ли В.К., Чакраборти П.К., Тевенод Ф. (август 2013 г.). «Гомеобокс 2 гипофиза (PITX2) защищает линии клеток рака почек от токсичности доксорубицина путем активации транскрипции переносчика множества лекарственных препаратов ABCB1». Международный журнал рака. 133 (3): 556–67. Дои:10.1002 / ijc.28060. PMID 23354914. S2CID 39427967.
- ^ а б c d Zhang JX, Tong ZT, Yang L, Wang F, Chai HP, Zhang F, Xie MR, Zhang AL, Wu LM, Hong H, Yin L, Wang H, Wang HY, Zhao Y (июнь 2013 г.). «PITX2: многообещающий прогностический биомаркер прогноза пациентов и химиорадиорезистентности при плоскоклеточном раке пищевода». Международный журнал рака. 132 (11): 2567–2577. Дои:10.1002 / ijc.27930. PMID 23132660. S2CID 44870191.
- ^ а б Вс, Y (15 февраля 2016 г.). «Мутация потери функции PITX2 способствует тетралогии Фалло». Ген. 577 (2): 258–264. Дои:10.1016 / j.gene.2015.12.001. PMID 26657035.
- ^ а б Чжао, К. (20 апреля 2015 г.). «Мутация потери функции PITX2 способствует врожденному дефекту эндокардиальной подушки и синдрому Аксенфольда-Ригера». PLOS ONE. 10 (4): e0124409. Bibcode:2015PLoSO..1024409Z. Дои:10.1371 / journal.pone.0124409. ЧВК 4404345. PMID 25893250.
- ^ а б Донг, Вэй (14 января 2014 г.). «Новые мутации потери функции PITX2c, связанные со сложным врожденным пороком сердца». Международный журнал молекулярной медицины. 33 (5): 1201–1208. Дои:10.3892 / ijmm.2014.1689. PMID 24604414.
дальнейшее чтение
- Франко Д., Кампионе М. (май 2003 г.). «Роль Pitx2 во время сердечного развития. Связывание передачи сигналов слева направо и врожденных пороков сердца». Тенденции в сердечно-сосудистой медицине. 13 (4): 157–63. Дои:10.1016 / S1050-1738 (03) 00039-2. PMID 12732450.
- Хьялт Т.А., Семина Е.В. (ноябрь 2005 г.). «Современное молекулярное понимание синдрома Аксенфельда-Ригера». Обзоры экспертов в области молекулярной медицины. 7 (25): 1–17. Дои:10.1017 / S1462399405010082. PMID 16274491.
- Мюррей Дж. К., Беннет С. Р., Квитек А. Е., Смолл К. В., Шинцель А., Алвард В. Л., Вебер Д. Л., Белл Г. И., Буетоу К. Х. (сентябрь 1992 г.). «Связь синдрома Ригера с областью гена эпидермального фактора роста на хромосоме 4». Природа Генетика. 2 (1): 46–9. Дои:10.1038 / ng0992-46. PMID 1303248. S2CID 8778187.
- Уолтер М.А., Мирзаянс Ф., Мирс А.Дж., Хики К., Пирс В.Г. (ноябрь 1996 г.). «Аутосомно-доминантный иридогониодисгенез и синдром Аксенфельда-Ригера генетически различны». Офтальмология. 103 (11): 1907–15. Дои:10.1016 / s0161-6420 (96) 30408-9. PMID 8942889.
- Семина Е.В., Рейтер Р., Лейсенс Нью-Джерси, Алвард В.Л., Смолл К.В., Датсон Н.А., Сигель-Бартельт Дж., Бирке-Нельсон Д., Битоун П., Забель БУ, Кэри Дж. К., Мюррей Дж. С. (декабрь 1996 г.). «Клонирование и характеристика нового гена фактора транскрипции гомеобокса, связанного с бикоидом, RIEG, вовлеченного в синдром Ригера». Природа Генетика. 14 (4): 392–9. Дои:10.1038 / ng1296-392. PMID 8944018. S2CID 21122544.
- Алвард В.Л., Семина Е.В., Каленак Дж.В., Хеон Э., Шет Б.П., Стоун Е.М., Мюррей Дж.С. (январь 1998 г.). «Аутосомно-доминантная гипоплазия радужной оболочки вызвана мутацией в гене синдрома Ригера (RIEG / PITX2)». Американский журнал офтальмологии. 125 (1): 98–100. Дои:10.1016 / S0002-9394 (99) 80242-6. PMID 9437321.
- Кулак С.К., Козловский К., Семина Е.В., Пирс В.Г., Уолтер М.А. (июль 1998 г.). «Мутация в гене RIEG1 у пациентов с синдромом иридогониодисгенеза». Молекулярная генетика человека. 7 (7): 1113–7. Дои:10.1093 / hmg / 7.7.1113. PMID 9618168.
- Амендт Б.А., Сазерленд Л.Б., Семина Е.В., Руссо А.Ф. (август 1998 г.). «Молекулярные основы синдрома Ригера. Анализ активности гомеодоменного белка Pitx2». Журнал биологической химии. 273 (32): 20066–72. Дои:10.1074 / jbc.273.32.20066. PMID 9685346.
- Йошиока Х., Мено С., Кошиба К., Сугихара М., Ито Х., Ишимару Й., Иноуэ Т., Охучи Х., Семина Е. В., Мюррей Дж. К., Хамада Х., Нодзи С. (август 1998 г.). «Pitx2, ген гомеобокса бикоидного типа, участвует в лево-сигнальном пути в определении лево-правой асимметрии». Ячейка. 94 (3): 299–305. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 81473-7. PMID 9708732. S2CID 17712261.
- Дауард В., Первен Р., Ллойд И.К., Риджуэй А.Э., Уилсон Л., Блэк Г.К. (февраль 1999 г.). «Мутация в гене RIEG1, связанная с аномалией Петерса». Журнал медицинской генетики. 36 (2): 152–5. Дои:10.1136 / jmg.36.2.152 (неактивно 11.10.2020). ЧВК 1734311. PMID 10051017.CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на октябрь 2020 г. (ссылка на сайт)
- Pellegrini-Bouiller I, Manrique C, Gunz G, Grino M, Zamora AJ, Figarella-Branger D, Grisoli F, Jaquet P, Enjalbert A (июнь 1999 г.). «Экспрессия членов семейства транскрипционных факторов Ptx в аденомах гипофиза человека». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 84 (6): 2212–20. Дои:10.1210 / jc.84.6.2212. PMID 10372733.
- Hjalt TA, Amendt BA, Murray JC (февраль 2001 г.). «PITX2 регулирует экспрессию гена проколлаген-лизилгидроксилазы (PLOD): последствия для патологии синдрома Ригера». Журнал клеточной биологии. 152 (3): 545–52. Дои:10.1083 / jcb.152.3.545. ЧВК 2196000. PMID 11157981.
- Пристон М., Козловски К., Гилл Д., Летвин К., Байс И., Левин А. В., Вальтер М. А., Хеон Э. (август 2001 г.). «Функциональный анализ двух недавно идентифицированных мутантов PITX2 выявил новый молекулярный механизм синдрома Аксенфельда-Ригера». Молекулярная генетика человека. 10 (16): 1631–8. Дои:10.1093 / hmg / 10.16.1631. PMID 11487566.
- Green PD, Hjalt TA, Kirk DE, Sutherland LB, Thomas BL, Sharpe PT, Snead ML, Murray JC, Russo AF, Amendt BA (2002). «Антагонистическая регуляция экспрессии Dlx2 с помощью PITX2 и Msx2: последствия для развития зубов». Экспрессия гена. 9 (6): 265–81. Дои:10.3727/000000001783992515. ЧВК 5964948. PMID 11763998.
- Винсент А.Л., Биллингсли Дж., Байс И, Левин А.В., Пристон М, Тропе Дж, Уильямс-Лин Д., Эон Э (февраль 2002 г.). «Дигенное наследование глаукомы с ранним началом: CYP1B1, потенциальный ген-модификатор». Американский журнал генетики человека. 70 (2): 448–60. Дои:10.1086/338709. ЧВК 384919. PMID 11774072.
- Borges AS, Susanna R, Carani JC, Betinjane AJ, Alward WL, Stone EM, Sheffield VC, Nishimura DY (февраль 2002 г.). «Генетический анализ PITX2 и FOXC1 у пациентов с синдромом Ригера из Бразилии». Журнал глаукомы. 11 (1): 51–6. Дои:10.1097/00061198-200202000-00010. PMID 11821690. S2CID 26094053.
- Cox CJ, Espinoza HM, McWilliams B., Chappell K, Morton L, Hjalt TA, Semina EV, Amendt BA (июль 2002 г.). «Дифференциальная регуляция экспрессии генов изоформами PITX2». Журнал биологической химии. 277 (28): 25001–10. Дои:10.1074 / jbc.M201737200. PMID 11948188.
- Quentien MH, Pitoia F, Gunz G, Guillet MP, Enjalbert A, Pellegrini I (август 2002 г.). «Регулирование экспрессии генов пролактина, GH и Pit-1 в передней доле гипофиза с помощью Pitx2: подход с использованием мутантов Pitx2». Эндокринология. 143 (8): 2839–51. Дои:10.1210 / en.143.8.2839. PMID 12130547.
внешние ссылки
- PITX2 + белок, + человек в Национальной медицинской библиотеке США Рубрики медицинской тематики (MeSH)
Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.
Галерея PDB | |
|---|---|
|
