WikiDer > Факторы типа Круппеля

Kruppel-like factors

В молекулярная генетика, то Krüppel-подобное семейство факторов транскрипции (KLFs) представляют собой набор эукариотических C2H2 цинковый палец ДНК-связывающие белки которые регулируют экспрессия гена. Это семейство было расширено и теперь включает фактор транскриптона Sp и родственные белки, образующие Семья Sp / KLF.[1]

Члены

Следующие гены человека кодируют факторы типа Круппеля:KLF1, KLF2, KLF3, KLF4, KLF5, KLF6, KLF7, KLF8, KLF9, KLF10, KLF11, KLF12, KLF13, KLF14, KLF15, KLF16, KLF17

Следующие гены являются факторами Sp:Sp1, Sp2, Sp3,[2] Sp4, Sp5, Sp6, Sp7, Sp8, и Sp9.

Обратите внимание, что хотя KLF14 был псевдонимом для Sp6 (Q3SY56), теперь он относится к белку (Q8TD94), полученный из KLF16 в результате ретротранспозона.[3]

Назначение и свойства

Филогенетическое дерево 17 белков KLF человека. Основываясь на их функциональных областях и других характеристиках, они делятся на три отдельные группы. Шкала представляет собой единицу из 100 аминокислот (а.о.). Изменено после МакКоннелла и Янга 2010.[4]

KLF / Sps - это семейство факторов транскрипции, которые содержат три карбоксиконцевых (C-терминал) Цинковый палец типа C2H2 структурные мотивы которые связываются с богатыми GC участками ДНК и регулируют различные клеточные функции, такие как распространение, дифференциация, и апоптоз, а также развитие и гомеостаз нескольких типов тканей. С-концевой конец связывается с промоутер и усилитель области гена. Каждый KLF также имеет уникальный аминоконцевой (N-концевой) end, который действует как функциональный домен, который позволяет ему связываться конкретно с определенным партнером. KLF разделяют схожую функцию регуляции транскрипции через рекрутирование регуляторные белки. Эти факторы транскрипции имеют консервативную структурную гомологию между видами млекопитающих, что позволяет выполнять аналогичную функцию из-за сходных мотивов взаимодействия белков в N-концевых доменах. С-концевой конец также высококонсервативен: и первый, и второй цинковые пальцы содержат 25 аминокислот, а третий - 23 аминокислоты. Каждый из трех цинковых пальцев распознает три уникальные пары оснований для своих ДНК-связывающих сайтов, которые вместе образуют общую форму NCR CRC CCN (где N - любое основание, а R - пурин). Есть некоторые свидетельства того, что положительно заряженные аминокислоты в трех цинковых пальцах могут способствовать локализации белка в ядре.[5] N-концевой конец позволяет связывать различные коактиваторы, корепрессоры, и модификаторы.[4] Все члены семьи имеют подпись из цинкового пальца KLF-DBD CxxxxCxxxxxxxxxxxxHxxxHxxxxxxxCxxxxCxxxxxxxxxxxxHxxxHxxxxxxxCxxCxxxxxxxxxxxxHxxxH и использовать 9aaTAD.[3]

KLF делятся на три подгруппы; Группа 1 (KLF 3,8 и 12): репрессоры через взаимодействие с C-концевым связывающим белком 1 и 2 (CtBP1 и CtBP2). Группа 2 (KLF 1,2,4,5,6 и 7): активаторы транскрипции. Группа 3 (KLF 9,10,11,13,12 и 16) обладают репрессорной активностью через взаимодействие с общим транскрипционным корепрессором, Sin3A. KLF 15 и 17 являются отдаленными родственниками без каких-либо определенных мотивов взаимодействия с белками.[4]

Члены семьи Sp расходились с KLF с тех пор, как Филозоа. Обычно их делят на две группы: Sp1-4 и Sp5-9. Одна из подписей - "коробка БТД" CxCPxC предшествующий KLF-DBD.[3]

Эволюционные и биохимические механизмы

Также интересна пролиферация генов KLF, предположительно от предков KLF. В некоторых случаях разные члены семейства экспрессируются в разных тканях. Первый KLF, KLF1, первоначально известный как Erythroid KLF (EKLF), экспрессируется только в эритроцитах и мегакариоциты. Он стимулирует дифференцировку красных кровяных телец и подавляет образование мегакариоцитов. Похоже, что он возник как член семьи KLF, который играет особую роль в этих двух родословных.[6] Другие KLF выражены более широко и существуют взаимодействия между членами семьи. KLF3 например, движется KLF1 как есть KLF8.[7] С другой стороны, KLF3 подавляет KLF8. Такая перекрестная регуляция широко встречается в семействах факторов транскрипции. Многие гены факторов транскрипции регулируют свои собственные промоторы, и когда ген дублируется во время эволюции, часто происходит перекрестная регуляция. Перекрестная регуляция может гарантировать, что общее количество KLF в клетке отслеживается и контролируется.

Наконец, биологические роли KLFs представляют большой интерес. KLF1 является очень важным фактором в биологии красных клеток. Встречающиеся в природе мутации человека в KLF1 ген были связаны с дерепрессией гена глобина плода.[8] KLF2 (первоначально Lung KLF[9] ) также играет роль в эмбриональный глобин экспрессия гена,[10] как и KLF3 (первоначально Basic KLF). KLF3 также играет роль в образовании адипоцитов или жира, а также в B-лимфоцитах. Недавно было показано, что KLF3 важен для развития сердца. KLF4 (первоначально Gut KLF) является важным геном в кишечнике и коже, но в последнее время приобрел известность как один из четыре гена которые могут перепрограммировать клетки тела, чтобы стать стволовыми. [KLF4] - один из так называемых четырех магических факторов транскрипции, KLF4, Oct4, Sox2 и Myc. KLF5, подобно KLF3, важен для адипоцитов[11] и KLF6 является важным геном-супрессором опухоли, который часто мутирует при раке простаты.[12]

Крюппель-подобный фактор 3

KLF3 имеет короткий мотив на N-конце (в форме пролин-изолейцин-аспартат-лейцин-серин или PIDLS), который рекрутирует CtBP1 и 2.[13] CtBP, в свою очередь, привлекает ферменты, модифицирующие гистоны. Он вводит гистоновые деацетилазы, гистоновые деметилазы и гистоновые метилазы, которые, как считается, удаляют активные метки хроматина и устанавливают репрессивные метки для устранения экспрессии генов.

Крюппель-подобные факторы 4 и 5

Klf4, также известный как обогащенный кишечником Krüppel-подобный фактор (GKLF), действует как активатор транскрипции или репрессор в зависимости от контекста промотора и / или взаимодействия с другими факторами транскрипции. Например, Klf4 трансактивирует то iNOS промоутер в сотрудничестве с p65 (RelA), а p21Cip1/ Промоутер Waf1 в сотрудничестве с p53, но он напрямую подавляет промотор p53 и ингибирует орнитиндекарбоксилазу (ODC) активность промотора, конкурируя со специфичностью белка-1 (Сп-1). Klf4 также взаимодействует с p300 / CBP Коактиваторы транскрипции. Klf5, также известный как кишечный обогащенный Krüppel-подобный фактор (IKLF) или белок, связывающий основной транскрипционный элемент 2 (Bteb2), имеет чисто транскрипционную активационную активность, но, как и Klf4, связывает p300, который ацетилирует первый цинковый палец, обеспечивая транс- активирующая функция. Важно отметить, что для Klf4 и Klf5 аминокислоты, которые, как предполагается, будут взаимодействовать с ДНК, идентичны, и эти две конкурируют за один и тот же элемент CACCC или GC-богатую последовательность промоторной области гена для регулирования пролиферации клеток или экспрессии гена, обусловленного дифференцировкой. Klf4 и Klf5 могут действовать антагонистически во время клеточной пролиферации, дифференцировки и активации промотора либо через прямую конкуренцию, либо через изменения в экспрессии их собственных генов. Экспрессия Klf4 в терминально дифференцированных постмитотических эпителиальных клетках кишечника в отличие от пролиферирующих клеток крипт, которые содержат высокие уровни Klf5, является одним из примеров таких противоположных эффектов. Klf4 ингибирует пролиферацию за счет активации p21Cip1 / Waf1 и прямого подавления циклин D1 и циклин B1 экспрессия гена. Оба белка Klf4 и Klf5 действуют на промотор Klf4, где Klf4 увеличивает экспрессию, а Klf5 снижает экспрессию мРНК Klf4. В Wnt/APC сигнальный путь также играет важную роль в регуляции экспрессии KLF4. LOH, точечные мутации в кодирующей области и гиперметилирование промотора являются основными причинами сайленсинга гена klf4.

В сосудистой системе

Klf4 активируется при повреждении сосудов. Он резко подавляет активацию экспрессии генов, вызванную SRF / миокардином, и напрямую подавляет экспрессию гена миокардина в гладкие мышцы сосудов клетки (VSMC), тем самым подавляя переход к пролиферативному фенотипу. Более того, Klf4 был идентифицирован как антипролиферативный ген, чувствительный к стрессу сдвига, и принудительная сверхэкспрессия Klf4 в VSMC вызывает остановку роста. Таким образом, Klf4 может быть важным защитным фактором при болезненных состояниях, вызванных напряжением сдвига, таких как тромбоз, рестеноз и атеросклероз. Klf4 также опосредует сосудистый ответ на оксид азота (NO) путем активации промоторов индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS) в эндотелиальных клетках и cGMP-зависимой протеинкиназы 1α / протеинкиназы G 1α (PKG 1α) в VSMC. PKG 1α активируется NO и опосредует релаксацию VSMC. Этот транс-активирующий эффект Klf4 на промотор PKG 1α ингибируется RhoA-индуцированной полимеризацией актина, возможно, посредством регуляции G-актина коактиватора или ко-репрессора Klf4. RhoA сигнальные пути и активация RhoA вовлечены в гипертензию и повышенное сопротивление сосудов, что в некоторой степени можно объяснить этим взаимодействием с Klf4 и его эффектами на ответ на NO. Klf5 не влияет на промотор PKG 1α, хотя экспрессия белка и ядерная локализация Klf5 были аналогичны Klf4.

В миокарде

Мало что известно о Klfs в миокарде. Klf5 активирует промотор гипертрофического агониста фактора роста тромбоцитов (PDGFA) в сердечной фибробласты фактор, ранее идентифицированный как активируемый ЕТ-1, и гетерозиготы трансгенных мышей Klf5 +/- (описанные ранее) проявляли меньше сердечный фиброз и гипертрофия при стимуляции ангиотензин II по сравнению с контролем. Klf5 сам регулируется непосредственно ранним геном egr-1 в VSMC, который, если аналогичным образом регулируется в кардиомиоцитах, потенциально позволяет Klf5 координировать острую реакцию на внешний стресс и ремоделирование ткани в миокард.

В геномной инженерии

Понимание структуры и функции KLFs послужило основой для создания искусственных факторов транскрипции. Искусственные цинковые пальцы могут быть созданы для распознавания выбранных сайтов в ДНК, а искусственные функциональные домены могут быть добавлены для активации или репрессии генов, содержащих эти сайты.

Рекомендации

  1. ^ Fernandez-Zapico ME, Lomberk GA, Tsuji S, DeMars CJ, Bardsley MR, Lin YH и др. (Апрель 2011 г.). «Функциональный скрининг белков SP / KLF в масштабе всей семьи выявляет подмножество супрессоров KRAS-опосредованного роста клеток». Биохимический журнал. 435 (2): 529–37. Дои:10.1042 / BJ20100773. ЧВК 3130109. PMID 21171965.
  2. ^ Essafi-Benkhadir K, Grosso S, Puissant A, Robert G, Essafi M, Deckert M и др. (2009). «Двойная роль фактора транскрипции Sp3 как индуктора апоптоза и маркера агрессивности опухоли». PLOS ONE. 4 (2): e4478. Bibcode:2009PLoSO ... 4.4478E. Дои:10.1371 / journal.pone.0004478. ЧВК 2636865. PMID 19212434.
  3. ^ а б c Presnell JS, Schnitzler CE, Browne WE (июль 2015 г.). «Эволюция семейства факторов транскрипции KLF / SP: расширение, диверсификация и инновации в эукариотах». Геномная биология и эволюция. 7 (8): 2289–309. Дои:10.1093 / gbe / evv141. ЧВК 4558859. PMID 26232396.
  4. ^ а б c МакКоннелл BB, Ян В.В. (октябрь 2010 г.). «Крюппель-подобные факторы млекопитающих в здоровье и болезнях». Физиологические обзоры. 90 (4): 1337–81. Дои:10.1152 / Physrev.00058.2009. ЧВК 2975554. PMID 20959618.
  5. ^ Пандья К., Townes TM (май 2002 г.). «Основные остатки в ДНК-связывающих доменах цинкового пальца Круппеля являются критическими детерминантами ядерной локализации EKLF / KLF-1». Журнал биологической химии. 277 (18): 16304–12. Дои:10.1074 / jbc.M200866200. PMID 11844803.
  6. ^ Миллер И. Дж., Бикер Дж. Дж. (Май 1993 г.). «Новый мышиный фактор транскрипции, специфичный для эритроидных клеток, который связывается с элементом CACCC и относится к семейству ядерных белков Крюппеля». Молекулярная и клеточная биология. 13 (5): 2776–86. Дои:10.1128 / mcb.13.5.2776. ЧВК 359658. PMID 7682653.
  7. ^ Eaton SA, Funnell AP, Sue N, Nicholas H, Pearson RC, Crossley M (октябрь 2008 г.). «Сеть Krüppel-подобных факторов (Klfs). Klf8 репрессируется Klf3 и активируется Klf1 in vivo». Журнал биологической химии. 283 (40): 26937–47. Дои:10.1074 / jbc.M804831200. ЧВК 2556010. PMID 18687676.
  8. ^ Борг Дж., Патринос Г.П., Феличе А.Е., Филипсен С. (май 2011 г.). «Фенотипы эритроидов, связанные с мутациями KLF1». Haematologica. 96 (5): 635–8. Дои:10.3324 / haematol.2011.043265. ЧВК 3084906. PMID 21531944.
  9. ^ Андерсон К.П., Керн CB, Crable SC, Lingrel JB (ноябрь 1995 г.). «Выделение гена, кодирующего функциональный белок цинкового пальца, гомологичный эритроидному фактору Крюппеля: идентификация нового мультигенного семейства». Молекулярная и клеточная биология. 15 (11): 5957–65. Дои:10.1128 / mcb.15.11.5957. ЧВК 230847. PMID 7565748.
  10. ^ Басу П., Моррис П.Е., Хаар Дж. Л., Вани М. А., Лингрел Дж. Б., Гаенслер К. М., Ллойд Дж. А. (октябрь 2005 г.). «KLF2 необходим для примитивного эритропоэза и регулирует бета-подобные гены глобина человека и мыши in vivo». Кровь. 106 (7): 2566–71. Дои:10.1182 / кровь-2005-02-0674. ЧВК 1895257. PMID 15947087.
  11. ^ Оиси Ю., Манабэ И., Тобе К., Цусима К., Синдо Т., Фуджиу К. и др. (Январь 2005 г.). «Krüppel-подобный транскрипционный фактор KLF5 является ключевым регулятором дифференцировки адипоцитов». Клеточный метаболизм. 1 (1): 27–39. Дои:10.1016 / j.cmet.2004.11.005. PMID 16054042.
  12. ^ Нарла Г., Хит К.Э., Ривз Х.Л., Ли Д., Джионо Л.Э., Киммельман А.С. и др. (Декабрь 2001 г.). «KLF6, кандидатный ген-супрессор опухоли, мутировавший при раке простаты». Наука. 294 (5551): 2563–6. Bibcode:2001Научный ... 294.2563N. Дои:10.1126 / science.1066326. PMID 11752579. S2CID 31619019.
  13. ^ Тернер Дж., Кроссли М. (сентябрь 1998 г.). «Клонирование и характеристика mCtBP2, корепрессора, который ассоциируется с основным Krüppel-подобным фактором и другими регуляторами транскрипции млекопитающих». Журнал EMBO. 17 (17): 5129–40. Дои:10.1093 / emboj / 17.17.5129. ЧВК 1170841. PMID 9724649.

внешняя ссылка