WikiDer > RAR-родственный орфанный рецептор альфа

RAR-related orphan receptor alpha
"RORA" перенаправляется сюда. Для использования в других целях см. Рора (значения).
RORA
Белок RORA PDB 1n83.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыRORA, NR1F1, ROR1, ROR2, ROR3, RZR-ALPHA, RZRA, сиротский рецептор A, родственный RAR, IDDECA
Внешние идентификаторыOMIM: 600825 MGI: 104661 ГомолоГен: 56594 Генные карты: RORA
Расположение гена (человек)
Хромосома 15 (человек)
Chr.Хромосома 15 (человек)[1]
Хромосома 15 (человек)
Геномное расположение RORA
Геномное расположение RORA
Группа15q22.2Начинать60,488,284 бп[1]
Конец61,229,302 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE RORA 210479 s в формате fs.png

PBB GE RORA 210426 x at fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

6095

19883

Ансамбль

ENSG00000069667

ENSMUSG00000032238

UniProt

P35398

P51448

RefSeq (мРНК)

NM_002943
NM_134260
NM_134261
NM_134262

NM_013646
NM_001289916
NM_001289917

RefSeq (белок)

NP_002934
NP_599022
NP_599023
NP_599024

NP_001276845
NP_001276846
NP_038674

Расположение (UCSC)Chr 15: 60.49 - 61.23 МбChr 9: 68.65 - 69.39 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

RAR-родственный орфанный рецептор альфа (RORα), также известный как NR1F1 (подсемейство ядерных рецепторов 1, группа F, член 1) представляет собой ядерный рецептор что у людей кодируется RORA ген.[5] RORα участвует в регуляции транскрипции некоторых генов, участвующих в циркадный ритм.[6] У мышей RORα необходим для развития мозжечка.[7][8] посредством прямой регуляции генов, экспрессируемых в клетках Пуркинье.[9] Он также играет важную роль в развитии врожденных лимфоидных клеток 2 типа (ILC2), а у мутантных животных наблюдается дефицит ILC2.[10][11] Кроме того, хотя и присутствуют в нормальном количестве, клетки ILC3 и Th17 от мышей с дефицитом RORα являются дефектными для продукции цитокинов.[12]

Открытие

Первые три изоформы RORα человека изначально были клонированный и охарактеризован как ядерные рецепторы в 1994 году Жигером и его коллегами, когда их структура и функция были впервые изучены.[13]

В начале 2000-х различные исследования продемонстрировали, что RORα отображает ритмические паттерны экспрессии в циркадном цикле в печень, почка, сетчатка, и легкое.[14] Интересно, что примерно в это время у млекопитающих было обнаружено, что содержание RORα является циркадным. супрахиазматическое ядро.[15] RORα необходим для нормального циркадные ритмы в мышей,[16] демонстрируя свою важность в хронобиология.

Структура

Белок, кодируемый этим геном, является членом подсемейства NR1 рецепторов ядерных гормонов.[16] У человека 4 изоформы RORα, которые генерируются альтернативными сращивание и промоутер использование, и демонстрируют дифференциальную тканеспецифическую экспрессию. В белок структура RORα состоит из четырех канонических функциональных групп: N-концевой (A / B) домен, a ДНКпереплет домен содержащий два цинковые пальцы, шарнирный домен и C-терминал лиганд-связывающий домен. В семействе ROR ДНК-связывающий домен является высококонсервативным, а лиганд-связывающий домен только умеренно консервативным.[14] Различные изоформы RORα имеют разную специфичность связывания и силу транскрипционный Мероприятия.[5]

Регуляция циркадного ритма

Ядро млекопитающее циркадные часы - это негативный отзыв петля, состоящая из Пер1 / Пер2, Cry1 / Cry2, Bmal1, и Часы.[15] Эта петля обратной связи стабилизируется через другую петлю, включающую регуляцию транскрипции Bmal1.[17] Трансактивация из Bmal1 регулируется вышестоящим ROR / REV-ERB Элемент ответа (RRE) в Bmal1 промотор, к которому RORα и REV-ERBα связывать.[17] Сама эта стабилизирующая регуляторная петля индуцируется Bmal1 / Clock гетеродимер, что вызывает транскрипцию RORα и REV-ERBα.[15] RORα, активирующий транскрипцию Bmal1, и REV-ERBα, который подавляет транскрипцию Bmal1, соревнуйтесь за привязку к RRE.[17] Эта петля обратной связи, регулирующая выражение Bmal1 считается, что стабилизирует тактовый механизм ядра, помогая защитить его от изменений в среда.[17]

Механизм

Специфическая ассоциация с элементами ROR (RORE) в регуляторных областях необходима для функции RORα как активатора транскрипции.[18] RORα достигает этого путем специфического связывания с согласованным основным мотивом в RORE, RGGTCA. Это взаимодействие возможно благодаря ассоциации первого цинкового пальца RORα с основным мотивом в большой бороздке, P-боксу, и ассоциации его С-концевого удлинения с AT-богатой областью в 5’-области RORE.[16]

Гомология

RORα, RORβ, и RORγ все активаторы транскрипции распознают элементы ответа ROR.[19] ROR-альфа экспрессируется в различных типах клеток и участвует в регулировании нескольких аспектов развития, воспалительный ответы, и лимфоцит разработка.[20] Изоформы RORα (от RORα1 до RORα3) возникают посредством альтернативного процессинга РНК, при этом RORα2 и RORα3 разделяют аминоконцевую область, отличную от RORα1.[5] В отличие от RORα, RORβ выражается в Центральная нервная система (ЦНС) ткани, участвующие в обработке сенсорной информации и генерации циркадные ритмы в то время как RORγ имеет решающее значение в лимфатический узел органогенез и тимопоэз.[20]

ДНК-связывающие домены орфанного рецептора DHR3 в Дрозофила показывает особенно близко гомология в амино- и карбокси области, прилегающие к области второго цинкового пальца в RORα, предполагая, что эта группа остатки важен для функционирования белков.[5]

PDP1 и VRI в Дрозофила регулируют циркадные ритмы, конкурируя за один и тот же сайт связывания, VP-бокс, подобно тому, как ROR и REV-ERB конкурентно связываются с RRE.[17] PDP1 и VRI составляют Обратная связь и являются функциональными гомологами ROR и REV-ERB у млекопитающих.[17]

Прямые ортологи этого гена были идентифицированы у мышей и людей.

Человек цитохром с Псевдоген HC2 и RORα разделяют перекрывающуюся геномную организацию с псевдогеном HC2, расположенным в транскрипционной единице RORα2. Нуклеотидная и выведенная аминокислотные последовательности псевдогена, обработанного цитохромом с, находятся на смысл цепи, в то время как амино-концевой экзон RORα2 находится на антисмысловой цепи.[5]

Взаимодействия

  • ДНК: RORα связывается с P-боксом RORE.[16]
  • Коактиваторы:
    • SRC-1, CBP, p300, TRIP-1, TRIP-230, промежуточный белок транскрипции-1 (ТИФ-1), белок, связывающий пролифератор пероксисом (PBP), и GRIP-1 физически взаимодействуют с RORα.[14]
      • Мотив LXXLL: ROR взаимодействует с SRC-1, GRIP-1, CBP и p300 через LXXLL (L = лейцин, X = любая аминокислота) мотивы этих белков.[14]
  • Убиквитинирование: RORα нацелен на протеасома путем убиквитинирования. А сорепрессор, Безволосый, стабилизирует RORα, защищая его от этого процесса, который также подавляет RORα.[21]
  • Сумоилирование: UBE21 / UBC9: Убиквитин-конъюгированный фермент I взаимодействует с ROR, но его действие еще не известно.[16]
  • Фосфорилирование:
    • Фосфорилирование RORα1, которое ингибирует его транскрипционную активность, индуцируется Протеинкиназа C.[14]
    • ERK2: Внеклеточный Киназа-2, регулируемая сигналом, также фосфорилирует RORα.[22]
  • ATXN1: ATXN1 и RORα образуют часть белкового комплекса в Клетки Пуркинье.[16]
  • FOXP3: FOXP3 напрямую подавляет транскрипционную активность ROR.[16]
  • NME1: Было показано, что ROR специфически взаимодействует с NME1.[23]
  • NM23-2: NM23-2 представляет собой дифосфат нуклеозидов. киназа участвует в органогенезе и дифференцировке.[6]
  • NM23-1: NM23-1 - продукт опухоли подавитель метастазов кандидатный ген.[6]

Как мишень для наркотиков

Поскольку RORα и REV-ERBα являются ядерными рецепторами, которые имеют одни и те же гены-мишени и участвуют в процессах, регулирующих метаболизм, разработка, иммунитет, и циркадный ритм, они показывают потенциал как мишени для наркотиков. Синтетические лиганды имеют множество потенциальных терапевтических применений и могут использоваться для лечения таких заболеваний, как сахарный диабет, атеросклероз, аутоиммунитет, и рак. T0901317 и SR1001, два синтетических лиганда, оказались RORα и RORγ обратный агонисты это подавляет репортер активности и, как было показано, задерживают начало и клиническую тяжесть рассеянный склероз и другие Чт17 клеточно-опосредованные аутоиммунные заболевания. SR1078 был обнаружен как агонист RORα и RORγ, который увеличивает экспрессию G6PC и FGF21, обеспечивая терапевтический потенциал для лечения ожирение и диабет, а также рак грудь, яичники, и предстательная железа. SR3335 также был обнаружен как обратный агонист RORα.[13]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000069667 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000032238 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б c d е Giguère V, Tini M, Flock G, Ong E, Evans RM, Otulakowski G (март 1994). «Специфичные для изоформ амино-концевые домены определяют ДНК-связывающие свойства ROR альфа, нового семейства ядерных рецепторов орфанных гормонов». Гены и развитие. 8 (5): 538–53. Дои:10.1101 / gad.8.5.538. PMID 7926749.
  6. ^ а б c «Ген Entrez: RORA RAR-связанный орфанный рецептор A».
  7. ^ Сидман Р.Л., Лейн П.В., Дики М.М. (август 1962 г.). «Staggerer, новая мутация мыши, затрагивающая мозжечок». Наука. 137 (3530): 610–2. Bibcode:1962Научный ... 137..610С. Дои:10.1126 / science.137.3530.610. PMID 13912552. S2CID 30733570.
  8. ^ Гамильтон Б.А., Франкель В.Н., Керреброк А.В., Хокинс Т.Л., ФитцХью В., Кусуми К., Рассел Л. Б., Мюллер К. Л., ван Беркель В., Биррен Б. В., Кругляк Л., Лендер Е. С. (февраль 1996 г.). «Нарушение рецептора ядерного гормона RORalpha у мышей staggerer». Природа. 379 (6567): 736–9. Bibcode:1996Натура 379..736H. Дои:10.1038 / 379736a0. PMID 8602221. S2CID 4318427.
  9. ^ Gold DA, Baek SH, Schork NJ, Rose DW, Larsen DD, Sachs BD, Rosenfeld MG, Hamilton BA (декабрь 2003 г.). «RORalpha координирует реципрокную передачу сигналов в развитии мозжечка посредством звукового ежа и кальций-зависимых путей». Нейрон. 40 (6): 1119–31. Дои:10.1016 / s0896-6273 (03) 00769-4. ЧВК 2717708. PMID 14687547.
  10. ^ Халим Т.Ю., Макларен А., Romanish MT, Gold MJ, McNagny KM, Takei F (сентябрь 2012 г.). «Орфанный ядерный рецептор альфа, связанный с рецепторами ретиноевой кислоты, необходим для развития естественных клеток-помощников и аллергического воспаления». Иммунитет. 37 (3): 463–74. Дои:10.1016 / j.immuni.2012.06.012. PMID 22981535.
  11. ^ Gold MJ, Antignano F, Halim TY, Hirota JA, Blanchet MR, Zaph C, Takei F, McNagny KM (апрель 2014 г.). «Врожденные лимфоидные клетки 2-й группы способствуют сенсибилизации к местным, но не системным воздействиям TH2-индуцирующих аллергенов». Журнал аллергии и клинической иммунологии. 133 (4): 1142–8. Дои:10.1016 / j.jaci.2014.02.033. PMID 24679471.
  12. ^ Lo BC, Gold MJ, Hughes MR, Antignano F, Valdez Y, Zaph C., Harder KW, McNagny KM (2 сентября 2016 г.). «Орфанный ядерный рецептор RORα и врожденные лимфоидные клетки группы 3 приводят к развитию фиброза на мышиной модели болезни Крона». Научная иммунология. 1 (3): eaaf8864. Дои:10.1126 / sciimmunol.aaf8864. ЧВК 5489332. PMID 28670633.
  13. ^ а б Кожетин DJ, Burris TP (март 2014 г.). «Ядерные рецепторы REV-ERB и ROR как мишени для лекарств». Обзоры природы. Открытие наркотиков. 13 (3): 197–216. Дои:10.1038 / nrd4100. ЧВК 4865262. PMID 24577401.
  14. ^ а б c d е Джеттен А.М., Куребаяши С., Уэда Э. (2001). «Подсемейство ядерных орфанных рецепторов ROR: критические регуляторы множества биологических процессов». Прогресс в исследованиях нуклеиновых кислот и молекулярной биологии. 69: 205–47. Дои:10.1016 / S0079-6603 (01) 69048-2. ISBN 9780125400695. PMID 11550795.
  15. ^ а б c Ко CH, Takahashi JS (октябрь 2006 г.). «Молекулярные компоненты циркадных часов млекопитающих». Молекулярная генетика человека. 15 Спец. № 2 (2): Р271-7. Дои:10.1093 / hmg / ddl207. PMID 16987893.
  16. ^ а б c d е ж Эмери П., Репперт С.М. (август 2004 г.). "Ритмичный Рор". Нейрон. 43 (4): 443–6. Дои:10.1016 / j.neuron.2004.08.009. PMID 15312644.
  17. ^ Laitinen S, Staels B (2003). «Возможная роль ROR-альфа в сердечно-сосудистой эндокринологии». Сигнализация ядерного рецептора. 1: e011. Дои:10.1621 / № 01011. ЧВК 1402228. PMID 16604183.
  18. ^ Чжао Икс, Чо Х, Ю РТ, Аткинс А.Р., Даунс М., Эванс Р.М. (май 2014 г.). «Ядерные рецепторы качаются круглосуточно». Отчеты EMBO. 15 (5): 518–28. Дои:10.1002 / наб.201338271. ЧВК 4210094. PMID 24737872.
  19. ^ а б Ду Дж, Хуанг С., Чжоу Б., Циглер С.Ф. (апрель 2008 г.). «Изоформ-специфическое ингибирование опосредованной ROR альфа активации транскрипции человеческим FOXP3». Журнал иммунологии. 180 (7): 4785–92. Дои:10.4049 / jimmunol.180.7.4785. PMID 18354202.
  20. ^ Xiong G, Wang C, Evers BM, Zhou BP, Xu R (апрель 2012 г.). «RORα подавляет инвазию опухоли груди, индуцируя экспрессию SEMA3F». Исследования рака. 72 (7): 1728–39. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-11-2762. ЧВК 3319846. PMID 22350413.
  21. ^ Паравичини Г., Стейнмайр М., Андре Э., Беккер-Андре М. (октябрь 1996 г.). «Нуклеотиддифосфаткиназа NM23-кандидат в супрессоры метастазов специфически взаимодействует с членами подсемейства ядерных орфанных рецепторов ROR / RZR». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 227 (1): 82–7. Дои:10.1006 / bbrc.1996.1471. PMID 8858107.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка