WikiDer > Аллопрегнанолон

Allopregnanolone

Аллопрегнанолон
Скелетная формула аллопрегнанолона
Шариковая модель молекулы аллопрегнанолона
Клинические данные
Торговые наименованияZulresso
Другие именаАЛЛО; Алло; ALLOP; АллоП; SAGE-547; СГЭ-102; 5α-прегнан-3α-ол-20-он; 5α-прегнан-3α-ол-20-он;[1][2][3][4][5] 3α-гидрокси-5α-прегнан-20-он; 3α, 5α-тетрагидропрогестерон; 3α, 5α-THP, брексанолон (USAN нас)
AHFS/Drugs.comМонография
MedlinePlusa619037
Данные лицензии
Беременность
категория
  • нас: N (еще не классифицировано)
Маршруты
администрация		Внутривенное вливание[6]
Класс препаратаНейростероиды; Антидепрессанты
Код УВД
  • Никто
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетический данные
БиодоступностьУстный: <5%[8]
Связывание с белками>99%[6][8]
МетаболизмНе-CYP450 (кето-снижение через альдо-кеторедуктазы (AKR), глюкуронизация через глюкуронозилтрансферазы (UGT), сульфатирование через сульфотрансферазы (СУЛТ))[6][8]
Устранение период полураспада9 часов[6][8]
ЭкскрецияКал: 47%[6][8]
Моча: 42%[6][8]
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC21ЧАС34О2
Молярная масса318.501 г · моль−1
3D модель (JSmol)

Аллопрегнанолон, также известный как брексанолон, является естественным стероид, действующий на мозг.[9][10] В качестве лекарства он продается под торговой маркой. Zulresso[6][11] и используется для лечения послеродовая депрессия.[10][12][13] Он используется инъекция в вену более 60 часов под наблюдением врача.[10][6]

Побочные эффекты брексанолона может включать седация, сонливость, сухость во рту, приливы, и потеря сознания.[6][10] Это нейростероид и действует как положительный аллостерический модулятор из ГАМКА рецептор, Главная биологическая мишень из тормозящий нейротрансмиттер γ-аминомасляная кислота (ГАМК).[6]

Брексанолон был одобрен для медицинского применения в США в 2019 году.[10][14] Соединенные штаты. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) считает, что это первое в своем классе лекарство.[15] Длительное время приема, а также стоимость одноразового лечения вызвали обеспокоенность по поводу доступности для многих женщин.[16]

Медицинское использование

Брексанолон используется для лечения послеродовой депрессии у взрослых женщин.[10]

Побочные эффекты

Побочные эффекты брексанолона включают седативный эффект (13–21%), сухость во рту (3–11%), потерю сознания (3–5%) и промывание (2–5%).[6][10][8] Он также может производить эйфория в степени похожей на алпразолам (3–13% при инфузионных дозах 90–270 мкг в течение одного часа).[6]

Биологическая функция

Аллопрегнанолон обладает множеством эффектов, в том числе, в произвольном порядке, антидепрессант, анксиолитик, снятие стресса, награждение,[17] просоциальный,[18] антиагрессивный,[19] прозексуальный,[18] успокаивающее, про сон,[20] познавательный, ухудшение памяти, обезболивающее,[21] анестетик, противосудорожное средство, нейропротекторный, и нейрогенный последствия.[9] Колебания уровней аллопрегнанолона и других нейростероидов, по-видимому, играют важную роль в патофизиологии настроение, беспокойство, предменструальный синдром, менструальная эпилепсия, и различные другие психоневрологические состояния.[22][23][24]

В течение беременность, аллопрегнанолон и прегнанолон участвуют в седация и анестезия из плод.[25][26]

Механизм действия

Молекулярные взаимодействия

Аллопрегнанолон - это эндогенный тормозящий прегнане нейростероид.[9] это сделали из прогестерон, и является положительный аллостерический модулятор действия γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) на ГАМКА рецептор.[9] Аллопрегнанолон обладает эффектами, аналогичными эффектам других положительных аллостерических модуляторов действия ГАМК на ГАМК.А рецептор, такой как бензодиазепины, включая анксиолитическое, седативное и противосудорожное действие.[9][27][28] Эндогенно продуцируемый аллопрегнанолон играет нейрофизиологическую роль за счет тонкой настройки ГАМК.А рецептора и модуляции действия нескольких положительных аллостерических модуляторов и агонистов ГАМКА рецептор.[29]

Аллопрегнанолон действует как мощный положительный аллостерический модулятор ГАМК.А рецептор.[9] В то время как аллопрегнанолон, как и другие ингибирующие нейростероиды, такие как THDOC, положительно модулирует всю ГАМК.А рецепторные изоформы, те изоформы, которые содержат субъединицы δ проявляют наибольшую потенцию.[30] Также было обнаружено, что аллопрегнанолон действует как положительный аллостерический модулятор ГАМКА-ρ рецептор, хотя последствия этого действия неясны.[31][32] В дополнение к своему действию на рецепторы ГАМК, аллопрегнанолон, как и прогестерон, известен как отрицательный аллостерический модулятор из рецепторы nACh,[33] а также, по-видимому, действует как отрицательный аллостерический модулятор 5-HT3 рецептор.[34] Наряду с другими ингибирующими нейростероидами, аллопрегнанолон оказывает незначительное действие или не оказывает никакого действия на другие ионные каналы, управляемые лигандами, в том числе NMDA, AMPA, каинат, и рецепторы глицина.[35]

В отличие от прогестерона, аллопрегнанолон неактивен при классической ядерный рецептор прогестерона (PR).[35] Однако аллопрегнанолон может внутриклеточно окисляться до 5α-дигидропрогестерон, который действует как агонист PR, и по этой причине аллопрегнанолон может продуцировать PR-опосредованный прогестагенный последствия.[36][37] Кроме того, в 2012 году сообщалось, что аллопрегнанолон является агонистом мембранные рецепторы прогестерона (mPR), обнаруженные незадолго до этого, в том числе mPRδ, mPRα, и mPRβ, с его активностью в отношении этих рецепторов примерно на порядок выше, чем у ГАМК.А рецептор.[38][39] Действие аллопрегнанолона на эти рецепторы может быть частично связано с его нейропротективным и антигонадотропный характеристики.[38][40] Также как и прогестерон, недавние данные показали, что аллопрегнанолон является активатором рецептор прегнана X.[35][41]

Как и многие другие ГАМКА рецептор-положительные аллостерические модуляторы, аллопрегнанолон действует как ингибитор из Потенциалзависимые кальциевые каналы L-типа (L-VGCC),[42] включая α1 подтипы Cav1.2 и Cav1.3.[43] Тем не менее, пороговая концентрация аллопрегнанолона для ингибирования L-VGCC была определена как 3 мкМ (3000 нМ), что намного превышает концентрацию 5 нМ, которая, по оценкам, естественным образом вырабатывается в мозге человека.[43] Таким образом, подавление L-VGCC вряд ли имеет какое-либо реальное значение для эффектов эндогенного аллопрегнанолона.[43] Кроме того, было обнаружено, что аллопрегнанолон, наряду с несколькими другими нейростероидами, активирует Рецептор желчных кислот, связанный с G-белком (GPBAR1 или TGR5).[44] Однако это возможно только при микромолярных концентрациях, которые, как и в случае L-VGCC, намного превышают низкие наномолярные концентрации аллопрегнанолона, которые, по оценкам, присутствуют в мозге.[44]

Двухфазные действия на ГАМКА рецептор

Повышенный уровень аллопрегнанолона может вызывать парадоксальные эффекты, включая плохое настроение, беспокойство и т. Д. раздражительность, и агрессия.[45][46][47] По всей видимости, это связано с тем, что аллопрегнанолон обладает двухфазным U-образным действием на ГАМК.А рецептора - умеренное повышение уровня (в диапазоне 1,5–2 нмоль / л общего аллопрегнанолона, что примерно эквивалентно лютеиновой фазы уровни) подавляют активность рецептора, в то время как все более низкие и более высокие концентрации стимулируют его.[45][46] Похоже, это общий эффект многих ГАМК.А рецептор-положительные аллостерические модуляторы.[22][47] В соответствии с кратковременным введением низких доз микронизированный прогестерон (который надежно повышает уровень аллопрегнанолона) оказывает негативное влияние на настроение, в то время как более высокие дозы имеют нейтральный эффект.[48]

Антидепрессивный эффект

Механизм действия нейростероида ГАМКА рецепторные ПАМ, подобные брексанолону, обладают антидепрессивным действием, неизвестно.[49] Другой ГАМКА рецепторные PAM, такие как бензодиазепины, не обладают антидепрессивным действием.[49] Нейростероид ГАМКА рецепторные PAMs, как известно, взаимодействуют с ГАМКА рецепторы и субпопуляции иначе, чем бензодиазепины.[49] Например, ГАМКА нейростероиды, усиливающие рецептор, могут преимущественно нацеливаться на ГАМК, содержащую δ-субъединицуА рецепторы и усиливают как тоническое, так и фазическое ингибирование, опосредованное ГАМКА рецепторы.[49] Также возможно, что нейростероиды, такие как аллопрегнанолон, могут действовать на другие цели, включая мембранные рецепторы прогестерона, Потенциалзависимые кальциевые каналы Т-типаи другие, чтобы опосредовать антидепрессивный эффект.[49]

Фармакология

Фармакокинетика

Брексанолон имеет низкий устный биодоступность менее 5%, что требует непероральный прием.[8] В объем распространения брексанолона составляет примерно 3 л / кг.[8] Его связывание с белками плазмы более 99%.[6][8] Брексанолон - это метаболизируется к кето-снижение через альдо-кеторедуктазы.[6][8] Состав также сопряженный к глюкуронизация через глюкуронозилтрансферазы и сульфатирование через сульфотрансферазы.[6] Он не метаболизируется главным образом цитохром P450 система.[6][8] Три основных метаболиты брексанолона неактивны.[8] В период полувыведения брексанолона составляет 9 часов.[6][8] Всего плазма оформление составляет 1 л / ч / кг.[8] это выделенный 47% в кал и 42% в моча.[6][8] Менее 1% выводится в виде неизмененного брексанолона.[8]

Химия

Смотрите также: Список нейростероидов

Аллопрегнанолон - прегнан (C21) стероидный препарат и также известен как 5α-прегнан-3α-ол-20-он, 5α-прегнан-3α-ол-20-он,[1][2][3][4][5] 3α-гидрокси-5α-прегнан-20-он или 3α, 5α-тетрагидропрогестерон (3α, 5α-THP). Он структурно тесно связан с 5-прегненолон (прегн-5-ен-3β-ол-20-дион), прогестерон (прегн-4-ен-3,20-дион), изомеры прегнандион (5-дигидропрогестерон; 5-прегнан-3,20-дион), изомеры 4-прегненолон (3-дигидропрогестерон; прегн-4-ен-3-ол-20-он), и изомеры прегнандиол (5-прегнан-3,20-диол). Кроме того, аллопрегнанолон является одним из четырех изомеров прегнанолон (3,5-тетрагидропрогестерон), при этом три других изомера являются прегнанолон (5β-прегнан-3α-ол-20-он), изопрегнанолон (5α-прегнан-3β-ол-20-он), и эпипрегнанолон (5β-прегнан-3β-ол-20-он).

Биосинтез

Биосинтез аллопрегнанолона в головном мозге начинается с превращения прогестерона в 5α-дигидропрогестерон посредством 5α-редуктаза. После того, 3α-гидроксистероид дегидрогеназа преобразовывает это средний в аллопрегнанолон.[9] Аллопрегнанолон в головном мозге продуцируется пирамидными нейронами коры и гиппокампа и пирамидоподобными нейронами базолатеральной миндалины.[50]

Производные

Разнообразие синтетический производные и аналоги аллопрегнанолона с аналогичной активностью и эффектами, включая альфадолон (3α, 21-дигидрокси-5α-прегнан-11,20-дион), альфаксолон (3α-гидрокси-5α-прегнан-11,20-дион), ганаксолон (3α-гидрокси-3β-метил-5α-прегнан-20-он), гидроксидион (21-гидрокси-5β-прегнан-3,20-дион), минаксолон (11α- (диметиламино) -2β-этокси-3α-гидрокси-5α-прегнан-20-он), Org 20599 (21-хлор-3α-гидрокси-2β-морфолин-4-ил-5β-прегнан-20-он), Org 21465 (2β- (2,2-диметил-4-морфолинил) -3α-гидрокси-11,20-диоксо-5α-прегнан-21-илметансульфонат), и ренанолон (3α-гидрокси-5β-прегнан-11,20-дион).

21-гидроксилированное производное этого соединения, тетрагидродезоксикортикостерон (THDOC) представляет собой эндогенный ингибирующий нейростероид со свойствами, аналогичными свойствам аллопрегнанолона, а 3β-метиловый аналог аллопрегнанолона, ганаксолон, находится в стадии разработки для лечения эпилепсия и другие условия, в том числе пост-травматическое стрессовое растройство (ПТСР).[9]

История

В марте 2019 года брексанолон был одобрен в США для лечения послеродовой депрессии (PPD) у взрослых женщин.[10][14] первый препарат, одобренный США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) специально для PPD.[10]

Эффективность брексанолона была показана в двух клинических исследованиях с участием участников, которые получали 60-часовую непрерывную внутривенную инфузию брексанолона или плацебо и затем наблюдались в течение четырех недель.[10] FDA одобрило аллопрегнанолон на основании данных трех клинических испытаний, проведенных в США (испытание 1 / NCT02942004, испытание 3 / NCT02614541, испытание 2 / NCT02942017) с участием 247 женщин с умеренной или тяжелой послеродовой депрессией.[51]

FDA удовлетворило заявку на брексанолон приоритетный обзор обозначение революционная терапия присвоено разрешение на использование аллопрегнанолона компании Sage Therapeutics, Inc.[10]

Общество и культура

Имена

Аллопрегнанолон - это название молекулы, обычно используемое в литературе, когда ее обсуждают как эндогенный нейростероид. Брексанолон - это одновременно ГОСТИНИЦА и USAN в контексте его использования в качестве лекарства.[52][53]

Zulresso - торговая марка лекарства.[6]

Легальное положение

В США брексанолон является График IV контролируемое вещество.[7][6] Аллопрегнанолон доступен только через ограниченную программу под названием Zulresso REMS Program, которая требует, чтобы препарат вводил поставщик медицинских услуг в сертифицированном медицинском учреждении. REMS требует, чтобы пациенты были включены в программу до введения препарата.[10]

Доза

Это дается непрерывно внутривенная инфузия в течение 60 часов (2,5 суток).[6] Дозировка брексанолона постепенно регулируется в диапазоне от 30 до 90 мкг / кг / час в течение этого периода.[6]

Некоторые предупреждения и меры предосторожности указаны в предупреждении в рамке в информации о назначении препарата.[10] Из-за риска серьезного вреда из-за внезапной потери сознания пациенты должны находиться под наблюдением на предмет чрезмерного седативного действия и внезапной потери сознания и иметь постоянный пульсоксиметрический мониторинг (контролирует уровень кислорода в крови).[10] При приеме настоя женщины должны сопровождаться общением с детьми.[10] Женщин следует проинформировать о рисках лечения аллопрегнанолоном и проинструктировать о том, что они должны находиться под наблюдением за этими эффектами в медицинском учреждении в течение всех 60 часов инфузии.[10] Женщины, получившие лечение, не должны водить машину, работать с механизмами или заниматься другими опасными видами деятельности до тех пор, пока полностью не исчезнет чувство сонливости после лечения.[10]

Доступные формы

Брексанолон - это водный смесь синтетического аллопрегнанолона и сульфобутиловый эфир β-циклодекстрин (бетадекс сульфобутиловый эфир натрия), a солюбилизирующий агент.[6][8] Он предоставляется при концентрации аллопрегнанолона 100 мг / 20 мл (5 мг / мл) однократно. флаконы для внутривенного вливания.[6] Каждый мл раствора брексанолона содержит 5 мг аллопрегнанолона, 250 мг сульфобутилового эфира β-циклодекстрина, 0,265 мг. моногидрат лимонной кислоты, 2,57 мг дигидрат цитрата натрия, и вода для инъекций.[6] Решение гипертонический и должно быть разбавленный до целевой концентрации 1 мг / мл с стерильная вода и хлорид натрия до администрации.[6] Пять пакеты для инфузий обычно требуются для полной инфузии.[6] Пациентам с массой тела более 90 кг (200 фунтов) необходимо более пяти инфузионных пакетов.[6]

Исследование

Брексанолон разрабатывался как препарат для внутривенного введения для лечения сильное депрессивное расстройство, сверхрефрактерный эпилептический статус, и эссенциальный тремор, но разработка по этим показаниям была прекращена.[54]

Экзогенный прогестерон, такой как устный прогестерон, повышает уровень аллопрегнанолона в организме с хорошей корреляцией между дозой и уровнем сыворотки.[55] В связи с этим было высказано предположение, что пероральный прогестерон можно описать как пролекарство своего рода для аллопрегнанолона.[55] В результате появился некоторый интерес к использованию прогестерона для приема внутрь для лечения менструальной эпилепсии,[56] а также другие состояния, связанные с менструальным циклом и нейростероидами. В дополнение к оральному прогестерону, оральный прегненолон также было обнаружено, что он действует как пролекарство аллопрегнанолона,[57][58][59] хотя также прегненолона сульфат.[60]

Рекомендации

  1. ^ а б Кригер Н. Р., Мок В. М., Гершковиц С. (сентябрь 1990 г.). «5α-прегнан-3α-ол-20-он, идентифицированный как активный молекулярный вид стероидного анестетика в мозге». Анестезиология. 73. Дои:10.1097/00000542-199009001-00702.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
  2. ^ а б Яген Б., Галлили Г.Э., Мателес Р.И. (август 1978 г.). «Биотрансформация прогестерона суспензионными культурами клеток растений». Прикладная и экологическая микробиология. 36 (2): 213–6. Дои:10.1128 / AEM.36.2.213-216.1978. ЧВК 291203. PMID 697360.
  3. ^ а б Мейер Х. Х., Джудженов К., Ходжес Дж. К. (февраль 1997 г.). «Связывающая активность 5альфа-восстановленных гестагенов с рецептором прогестина африканского слона (Loxodonta africana)». Общая и сравнительная эндокринология. 105 (2): 164–7. Дои:10.1006 / gcen.1996.6813. PMID 9038248.
  4. ^ а б Фрай К., Селига А. (май 2002 г.). «Оланзапин и прогестерон обладают дозозависимым и аддитивным действием, повышая лордоз и концентрацию прогестина у крыс». Физиология и поведение. 76 (1): 151–8. Дои:10.1016 / s0031-9384 (02) 00689-3. PMID 12175598. S2CID 38249308.
  5. ^ а б Махендру М., Уилсон Дж. Д., Ричардсон Дж. А., Ошус Р. Дж. (Июль 2004 г.). «Стероид 5альфа-редуктаза 1 способствует синтезу 5альфа-андростан-3альфа, 17бета-диола в семенниках незрелых мышей двумя путями». Молекулярная и клеточная эндокринология. 222 (1–2): 113–20. Дои:10.1016 / j.mce.2004.04.009. PMID 15249131. S2CID 54297812.
  6. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q р s т ты v ш Икс у z аа ab ac «Зулрессобрексанолон для инъекций, раствор». DailyMed. 18 ноября 2019 г.. Получено 23 ноября 2019.
  7. ^ а б «DEA планирует лечение послеродовой депрессии Zulresso». Ежемесячный справочник по назначению. 17 июня 2019. В архиве из оригинала на 3 сентября 2019 г.. Получено 24 ноября 2019.
  8. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q р Скотт LJ (май 2019 г.). «Брексанолон: первое глобальное одобрение». Наркотики. 79 (7): 779–783. Дои:10.1007 / s40265-019-01121-0. PMID 31006078. S2CID 123095177.
  9. ^ а б c d е ж грамм час Редди Д.С. (2010). Нейростероиды: эндогенная роль в мозге человека и терапевтические возможности. Прог. Brain Res. Прогресс в исследованиях мозга. 186. С. 113–37. Дои:10.1016 / B978-0-444-53630-3.00008-7. ISBN 9780444536303. ЧВК 3139029. PMID 21094889.
  10. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q «FDA одобрило первое лечение послеродовой депрессии». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) (Пресс-релиз). 19 марта 2019. В архиве с оригинала 11 октября 2019 г.. Получено 21 марта 2019. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  11. ^ «ChemIDplus - 516-54-1 - AURFZBICLPNKBZ-SYBPFIFISA-N - Brexanolone [USAN] - Поиск похожих структур, синонимов, формул, ссылок на ресурсы и другой химической информации». NIH Toxnet. Получено 26 декабря 2017.
  12. ^ Frieder A, Fersh M, Hainline R, Deligiannidis KM (март 2019 г.). «Фармакотерапия послеродовой депрессии: современные подходы и разработка новых лекарств». Препараты ЦНС. 33 (3): 265–282. Дои:10.1007 / s40263-019-00605-7. ЧВК 6424603. PMID 30790145.
  13. ^ Wilkinson ST, Sanacora G (февраль 2019 г.). «Новое поколение антидепрессантов: обновление фармацевтического конвейера для новых и быстродействующих терапевтических средств при расстройствах настроения на основе систем нейротрансмиттеров глутамата / ГАМК». Открытие наркотиков сегодня. 24 (2): 606–615. Дои:10.1016 / j.drudis.2018.11.007. ЧВК 6397075. PMID 30447328.
  14. ^ а б «Пакет одобрения лекарств: Zulresso». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 7 февраля 2019 г.. Получено 6 августа 2020.
  15. ^ «Новые разрешения на лекарственную терапию 2019». Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 31 декабря 2019 г.. Получено 15 сентября 2020.
  16. ^ Чаттерджи Р. (21 марта 2019 г.). «Новое лекарство от послеродовой депрессии может быть труднодоступным для наиболее нуждающихся мам». энергетический ядерный реактор. Получено 22 марта 2019.
  17. ^ Rougé-Pont F, Mayo W, Marinelli M, Gingras M, Le Moal M, Piazza PV (июль 2002 г.). «Нейростероид аллопрегнанолон увеличивает высвобождение дофамина и дофаминергический ответ на морфин в прилежащем ядре крысы». Европейский журнал нейробиологии. 16 (1): 169–73. Дои:10.1046 / j.1460-9568.2002.02084.x. PMID 12153544. S2CID 9953445.
  18. ^ а б Фрай CA (декабрь 2009 г.). «Эффекты нейростероидов и механизмы для социальных, когнитивных, эмоциональных и физических функций». Психонейроэндокринология. 34 Приложение 1: С143-61. Дои:10.1016 / j.psyneuen.2009.07.005. ЧВК 2898141. PMID 19656632.
  19. ^ Пинна Дж., Коста Е., Гуидотти А. (февраль 2005 г.). «Изменения в биосинтезе тестостерона и аллопрегнанолона в мозге вызывают агрессивное поведение». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 102 (6): 2135–40. Bibcode:2005ПНАС..102.2135П. Дои:10.1073 / pnas.0409643102. ЧВК 548579. PMID 15677716.
  20. ^ Теран-Перес Г., Арана-Лечуга Ю., Эскеда-Леон Е., Сантана-Миранда Р., Рохас-Заморано Х., Веласкес Моктесума Дж. (Октябрь 2012 г.). «Стероидные гормоны и регуляция сна». Мини-обзоры по медицинской химии. 12 (11): 1040–8. Дои:10.2174/138955712802762167. PMID 23092405.
  21. ^ Патте-Менса С., Мейер Л., Талеб О., Менсах-Няган АГ (февраль 2014 г.). «Возможная роль аллопрегнанолона для безопасной и эффективной терапии невропатической боли». Прогресс в нейробиологии. 113: 70–8. Дои:10.1016 / j.pneurobio.2013.07.004. PMID 23948490. S2CID 207407077.
  22. ^ а б Бэкстрём Т., Андерссон А., Андреэ Л., Бирзниеце В., Биксо М., Бьёрн И. и др. (Декабрь 2003 г.). «Патогенез нарушений ЦНС, связанных с менструальным циклом». Летопись Нью-Йоркской академии наук. 1007 (1): 42–53. Bibcode:2003НЯСА1007 ... 42Б. Дои:10.1196 / Анналы.1286.005. PMID 14993039. S2CID 20995334.
  23. ^ Guille C, Spencer S, Cavus I, Epperson CN (июль 2008 г.). «Роль половых стероидов при менструальной эпилепсии и предменструальном дисфорическом расстройстве: значение для диагностики и лечения». Эпилепсия и поведение. 13 (1): 12–24. Дои:10.1016 / j.yebeh.2008.02.004. ЧВК 4112568. PMID 18346939.
  24. ^ Finocchi C, Ferrari M (май 2011 г.). «Женские репродуктивные стероиды и возбудимость нейронов». Неврологические науки. 32 Дополнение 1: S31-5. Дои:10.1007 / s10072-011-0532-5. PMID 21533709. S2CID 8885335.
  25. ^ Меллор DJ, Диш Т.Дж., Ганн А.Дж., Беннет Л. (ноябрь 2005 г.). «Важность« осознания »для понимания боли плода». Исследование мозга. Обзоры исследований мозга. 49 (3): 455–71. Дои:10.1016 / j.brainresrev.2005.01.006. PMID 16269314. S2CID 9833426.
  26. ^ Lagercrantz H, Changeux JP (март 2009 г.). «Возникновение человеческого сознания: от зародыша к неонатальной жизни». Педиатрические исследования. 65 (3): 255–60. Дои:10.1203 / PDR.0b013e3181973b0d. PMID 19092726. S2CID 39391626. [...] плод успокаивается низким давлением кислорода в крови плода и нейростероидными анестетиками прегнанолоном и вызывающим сон простагландином D2, обеспечиваемым плацентой (36).
  27. ^ Редди Д.С., Рогавски М.А. (2012). «Нейростероиды - эндогенные регуляторы предрасположенности к приступам и их роль в лечении эпилепсии». Основные механизмы эпилепсии Джаспера, 4-е издание: 984–1002. Дои:10.1093 / med / 9780199746545.003.0077. ISBN 9780199746545. PMID 22787590.
  28. ^ Кокате Т.Г., Свенссон Б.Е., Рогавски М.А. (сентябрь 1994 г.). «Противосудорожная активность нейростероидов: корреляция с потенцированием тока хлорида, вызванного гамма-аминомасляной кислотой». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 270 (3): 1223–9. PMID 7932175.
  29. ^ Пинна Дж., Узунова В., Мацумото К., Пуйя Дж., Минвилл Дж. М., Коста Е. и др. (Январь 2000 г.). «Аллопрегнанолон мозга регулирует активность мусцимола, агониста рецепторов ГАМК (А)». Нейрофармакология. 39 (3): 440–8. Дои:10.1016 / S0028-3908 (99) 00149-5. PMID 10698010. S2CID 42753647.
  30. ^ Ник А.М., Прессли Б., Сингх В., Антробус С., Хульсайзер С., Рогавски М.А. и др. (Июль 2017 г.). «Быстрый анализ пропускной способности модуляторов и блокаторов подтипа рецепторов ГАМКА с использованием красного красителя мембранного потенциала DiSBAC1 (3)». Молекулярная фармакология. 92 (1): 88–99. Дои:10.1124 / моль.117.108563. ЧВК 5452057. PMID 28428226.
  31. ^ Моррис К.Д., Мурфилд С.Н., Амин Дж. (Октябрь 1999 г.). «Дифференциальная модуляция рецептора гамма-аминомасляной кислоты типа C нейроактивными стероидами». Молекулярная фармакология. 56 (4): 752–9. PMID 10496958.
  32. ^ Ли В., Джин Х, Кови Д. Ф., Штейнбах Дж. Х. (октябрь 2007 г.). «Нейроактивные стероиды и человеческие рекомбинантные рецепторы rho1 GABAC». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 323 (1): 236–47. Дои:10.1124 / jpet.107.127365. PMID 17636008. S2CID 12294587.
  33. ^ Баллок А.Е., Кларк А.Л., Грэди С.Р., Робинсон С.Ф., Слоб Б.С., Маркс М.Дж. и др. (Июнь 1997 г.). «Нейростероиды модулируют функцию никотиновых рецепторов в синаптосомах полосатого тела и таламуса мышей». Журнал нейрохимии. 68 (6): 2412–23. Дои:10.1046 / j.1471-4159.1997.68062412.x. PMID 9166735.
  34. ^ Ветцель Ч., Херманн Б., Бель С., Пестель Э., Раммес Г., Зиглгансбергер В. и др. (Сентябрь 1998 г.). «Функциональный антагонизм гонадных стероидов в отношении рецептора 5-гидрокситриптамина типа 3». Молекулярная эндокринология. 12 (9): 1441–51. Дои:10.1210 / исправление.12.9.0163. PMID 9731711.
  35. ^ а б c Меллон С.Х. (октябрь 2007 г.). «Нейростероидная регуляция развития центральной нервной системы». Фармакология и терапия. 116 (1): 107–24. Дои:10.1016 / j.pharmthera.2007.04.011. ЧВК 2386997. PMID 17651807.
  36. ^ Rupprecht R, Reul JM, Trapp T., van Steensel B, Wetzel C, Damm K и др. (Сентябрь 1993 г.). «Эффекты нейроактивных стероидов, опосредованные рецепторами прогестерона». Нейрон. 11 (3): 523–30. Дои:10.1016 / 0896-6273 (93) 90156-л. PMID 8398145. S2CID 11205767.
  37. ^ Редди Д.С., Эстес В.А. (июль 2016 г.). «Клинический потенциал нейростероидов при заболеваниях ЦНС». Тенденции в фармакологических науках. 37 (7): 543–561. Дои:10.1016 / j.tips.2016.04.003. ЧВК 5310676. PMID 27156439.
  38. ^ а б Томас П., Панг И (2012). «Мембранные рецепторы прогестерона: доказательства нейропротекторной, нейростероидной передачи сигналов и нейроэндокринных функций в нейрональных клетках». Нейроэндокринология. 96 (2): 162–71. Дои:10.1159/000339822. ЧВК 3489003. PMID 22687885.
  39. ^ Панг Й, Донг Дж, Томас П. (январь 2013 г.). «Характеристика, нейростероидное связывание и распределение в мозге человеческих мембранных рецепторов прогестерона δ и {эпсилон} (mPRδ и mPR {эпсилон}) и участие mPRδ в нейростероидном ингибировании апоптоза». Эндокринология. 154 (1): 283–95. Дои:10.1210 / en.2012-1772. ЧВК 3529379. PMID 23161870.
  40. ^ Sleiter N, Pang Y, Park C, Horton TH, Dong J, Thomas P и др. (Август 2009 г.). «Рецептор прогестерона А (PRA) и PRB-независимые эффекты прогестерона на высвобождение гонадотропин-рилизинг-гормона». Эндокринология. 150 (8): 3833–44. Дои:10.1210 / en.2008-0774. ЧВК 2717864. PMID 19423765.
  41. ^ Ламба В., Ясуда К., Ламба Дж. К., Ассем М., Давила Дж., Стром С. и др. (Сентябрь 2004 г.). «PXR (NR1I2): варианты сплайсинга в тканях человека, включая мозг, и идентификация нейростероидов и никотина в качестве активаторов PXR». Токсикология и прикладная фармакология. 199 (3): 251–65. Дои:10.1016 / j.taap.2003.12.027. PMID 15364541.
  42. ^ Ху А.К., Ван З.М., Лан Д.М., Фу Ю.М., Чжу Ю.Х., Дун Й. и др. (Июль 2007 г.). «Ингибирование вызванного высвобождения глутамата нейростероидом аллопрегнанолоном посредством ингибирования кальциевых каналов L-типа в медиальной префронтальной коре головного мозга крыс». Нейропсихофармакология. 32 (7): 1477–89. Дои:10.1038 / sj.npp.1301261. PMID 17151597.
  43. ^ а б c Эрл Д.Е., Тиц Е.И. (апрель 2011 г.). «Ингибирование рекомбинантных потенциал-управляемых кальциевых каналов L-типа положительными аллостерическими модуляторами рецепторов ГАМК». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 337 (1): 301–11. Дои:10.1124 / jpet.110.178244. ЧВК 3063747. PMID 21262851.
  44. ^ а б Кейтель В., Гёрг Б., Бидмон Х. Дж., Земцова И., Спомер Л., Зиллес К. и др. (Ноябрь 2010 г.). «Рецептор желчных кислот TGR5 (Gpbar-1) действует как рецептор нейростероидов в головном мозге». Глия. 58 (15): 1794–805. Дои:10.1002 / glia.21049. PMID 20665558. S2CID 37368754.
  45. ^ а б Бэкстрём Т., Хааге Д., Лёфгрен М., Йоханссон И.М., Стрёмберг Дж., Нюберг С. и др. (Сентябрь 2011 г.). «Парадоксальные эффекты модуляторов ГАМК-А могут объяснить симптомы негативного настроения, вызванные половыми стероидами, у некоторых людей». Неврология. 191: 46–54. Дои:10.1016 / j.neuroscience.2011.03.061. PMID 21600269. S2CID 38928854.
  46. ^ а б Андреен Л., Нюберг С., Туркмен С., ван Винген Г., Фернандес Г., Бэкстрем Т. (сентябрь 2009 г.). «Негативное настроение, вызванное половыми стероидами, можно объяснить парадоксальным эффектом, опосредованным модуляторами ГАМК». Психонейроэндокринология. 34 (8): 1121–32. Дои:10.1016 / j.psyneuen.2009.02.003. PMID 19272715. S2CID 22259026.
  47. ^ а б Бэкстрём Т., Биксо М., Йоханссон М., Нюберг С., Оссеваарде Л., Рагагнин Г. и др. (Февраль 2014). «Аллопрегнанолон и расстройства настроения». Прогресс в нейробиологии. 113: 88–94. Дои:10.1016 / j.pneurobio.2013.07.005. PMID 23978486. S2CID 207407084.
  48. ^ Андреен Л., Сундстрем-Поромаа I, Биксо М., Нюберг С., Бэкстрем Т. (август 2006 г.). «Концентрация аллопрегнанолона и настроение - бимодальная ассоциация у женщин в постменопаузе, получавших пероральный прогестерон». Психофармакология. 187 (2): 209–21. Дои:10.1007 / s00213-006-0417-0. PMID 16724185. S2CID 1933116.
  49. ^ а б c d е Зорумски С.Ф., Пол С.М., Кови Д.Ф., Меннерик С. (ноябрь 2019 г.). «Нейростероиды как новые антидепрессанты и анксиолитики: рецепторы ГАМК-А и не только». Нейробиология стресса. 11: 100196. Дои:10.1016 / j.ynstr.2019.100196. ЧВК 6804800. PMID 31649968.
  50. ^ Агис-Бальбоа Р.С., Пинна Дж., Жуби А., Малоку Е., Велдик М., Коста Е. и др. (Сентябрь 2006 г.). «Характеристика нейронов мозга, экспрессирующих ферменты, опосредующие биосинтез нейростероидов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 103 (39): 14602–7. Bibcode:2006ПНАС..10314602А. Дои:10.1073 / pnas.0606544103. ЧВК 1600006. PMID 16984997.
  51. ^ "Снимки испытаний лекарств: Zulresso". НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 2 апреля 2019. В архиве с оригинала 28 сентября 2019 г.. Получено 24 ноября 2019.
  52. ^ «МНН Брексанолон». Получено 3 сентября 2019.
  53. ^ «КЕГГ-НАРКОТИК: Брексанолон».
  54. ^ «Брексанолон - Sage Therapeutics». AdisInsight.
  55. ^ а б Андреен Л., Спигсет О., Андерссон А., Нюберг С., Бэкстрём Т. (июнь 2006 г.). «Фармакокинетика прогестерона и его метаболитов аллопрегнанолона и прегнанолона после перорального приема низких доз прогестерона». Maturitas. 54 (3): 238–44. Дои:10.1016 / j.maturitas.2005.11.005. PMID 16406399.
  56. ^ Оррин Девинский; Стивен Шахтер; Стивен Пачиа (1 января 2005 г.). Дополнительные и альтернативные методы лечения эпилепсии. Demos Medical Publishing. С. 378–. ISBN 978-1-934559-08-6.
  57. ^ Саудан К., Десмаршелье А., Соттас П.Е., Мангин П., Соги М. (март 2005 г.). «Мочевой маркер перорального приема прегненолона». Стероиды. 70 (3): 179–83. Дои:10.1016 / j.steroids.2004.12.007. PMID 15763596. S2CID 25490229.
  58. ^ Пайпер Т., Шлуг С., Марек Ю., Шенцер В. (май 2011 г.). «Исследования изменения соотношения 13C / 12C эндогенных стероидов в моче после введения прегненолона». Тестирование и анализ на наркотики. 3 (5): 283–90. Дои:10.1002 / dta.281. PMID 21538944.
  59. ^ Шрипада Р.К., Маркс К.Э., Кинг А.П., Рэмптон Дж. К., Хо С. С., Либерзон I (июнь 2013 г.). «Повышение уровня аллопрегнанолона после введения прегненолона связано с усиленной активацией нейросетей регуляции эмоций». Биологическая психиатрия. 73 (11): 1045–53. Дои:10.1016 / j.biopsych.2012.12.008. ЧВК 3648625. PMID 23348009.
  60. ^ Дюшарм Н., Бэнкс В.А., Морли Дж. Э., Робинсон С. М., Нихофф М. Л., Маттерн С. и др. (Сентябрь 2010 г.). «Распределение мозга и поведенческие эффекты прогестерона и прегненолона после интраназального или внутривенного введения». Европейский журнал фармакологии. 641 (2–3): 128–34. Дои:10.1016 / j.ejphar.2010.05.033. ЧВК 3008321. PMID 20570588.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка

  • «Брексанолон». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.
  • Номер клинического исследования NCT02942004 для «Исследования по оценке эффективности и безопасности SAGE-547 у пациентов с тяжелой послеродовой депрессией (547-PPD-202B)» в ClinicalTrials.gov
  • Номер клинического исследования NCT02614547 для «Исследования по оценке SAGE-547 у пациентов с тяжелой послеродовой депрессией» в ClinicalTrials.gov
  • Номер клинического исследования NCT02942017 для «Исследования по оценке безопасности и эффективности SAGE-547 у пациентов с умеренной послеродовой депрессией (547-PPD-202C)» в ClinicalTrials.gov