WikiDer > SARM1 - Википедия

SARM1 - Wikipedia

SARM1 (стерильный мотив альфа и TIR, содержащий 1) является фермент это самый эволюционно сохраненный член Толл-интерлейкиновый рецептор (TIR) ​​семья.[1] Фермент очень похож на нематоды черви, плодовые мошки, и люди, обычно встречающиеся в митохондрии.[1] Но у млекопитающих SARM очень высок. выразил в нейронах, расположенных преимущественно в аксоны а не митохондрии.[1]

Функция

Хотя известно, что SARM участвует в митофагия и, возможно, другие, еще неизвестные функции клеток, его основная известная функция у млекопитающих - посредничество в гибели нейрональных клеток.[1] Поскольку SARM1 сильно экспрессируется в нервной системе, большинство исследований SARM1 сосредоточено на дегенерации нейронов, но некоторые SARM1 можно найти во многих тканях. Циклически превращая NAD + в cADPR, SARM1 функционирует как Ca2+-сигнализация фермент похож на CD38, но SARM1 повышает cADPR намного эффективнее, чем CD38.[2]

Валлеровское вырождение

Основная статья: Валлеровское вырождение

SARM1 в ответ на нейронный травма запускает программу разрушения клеток (Валлеровское вырождение) который катализировать формирование никотинамид и аденозиндифосфат рибоза (ADPR) или циклическая АДФ-рибоза (cADPR) из НАД +.[3][2][4] Точно так же SARM1 вызывает гибель клеток в листьях растений под действием Толл-интерлейкиновый рецептор (МДП) домен NADase функция.[5] Потеря SMAR1 у плодовых мушек и мышей обеспечивает защиту от дегенерации аксонов.[6]

Белок SARM1 играет центральную роль в пути валлеровской дегенерации. Ген был впервые идентифицирован в Drosophila melanogaster скрининг мутагенеза и последующее нокаутирование его гомолога у мышей показали надежную защиту перерезанных аксонов, сравнимую с таковой у WldS мутация (мутация мыши, приводящая к замедлению валлеровской дегенерации).[7][8]

Активация SARM1 локально вызывает быстрый коллапс НАД+ уровни в дистальном отделе поврежденного аксона, который затем подвергается дегенерации.[9] Этот коллапс в НАД+ Позже было показано, что уровни SARM1 TIR домен имеющий собственный НАД+ активность расщепления.[10] Белок SARM1 имеет четыре домена, сигнал митохондриальной локализации, авто-ингибирующую N-концевую область, состоящую из мотивов броненосца / HEAT, два стерильных альфа-мотива, ответственных за мультимеризацию, и C-конец. Toll / рецептор интерлейкина-1 обладающий ферментативной активностью.[10] Активации SARM1 достаточно, чтобы разрушить NAD+ уровни и инициируют путь валлеровской дегенерации.[9]

Активность SARM1 помогает объяснить защитную природу факторов выживания. NMNAT1 и NMNAT2, так как Ферменты NMNAT было показано, что предотвращает опосредованное SARM1 истощение НАД+.[4][11] Эта взаимосвязь дополнительно подтверждается тем фактом, что мыши, лишенные NMNAT2, которые обычно нежизнеспособны, полностью спасаются путем делеции SARM1, в результате чего активность NMNAT2 находится выше SARM1.[12] Другие пути передачи сигналов, способствующие дегенерации, такие как путь киназы MAP, были связаны с активацией SARM1. Было показано, что передача сигналов MAPK способствует потере NMNAT2, тем самым способствуя активации SARM1, хотя активация SARM1 также запускает MAP киназа каскад, что указывает на существование некоторой формы обратной связи.[13][14]

Одно объяснение защитного действия WldS Мутация заключается в том, что область NMNAT1, которая обычно расположена в соме, заменяет лабильный фактор выживания NMNAT2, чтобы предотвратить активацию SARM1, когда N-концевой Область Ube4 белка WldS локализует его в аксоне. Аксон-защитный фенотип WldS мутация связана с усилением выражение из NMNAT1.[15] Тот факт, что улучшенная выживаемость WldS аксонов связано с более медленным оборотом WldS по сравнению с NMNAT2 также помогает объяснить, почему нокаут SARM1 обеспечивает более длительную защиту, поскольку SARM1 будет полностью неактивным независимо от активности ингибитора, тогда как WldS в конечном итоге будет деградировать. Возможные последствия пути SARM1 для здоровья человека могут быть обнаружены на животных моделях, которые демонстрируют травматическое повреждение мозга, как мыши, содержащие Сарм1 удаления в дополнение к WldS показывают снижение аксонов после травмы. [16] Специфические мутации в NMNAT2 связали механизм валлеровской дегенерации с двумя неврологическими заболеваниями.

Рекомендации

  1. ^ а б c d Карти М., Боуи АГ (2019). «SARM: от иммунного регулятора к палачу клеток». Биохимическая фармакология (журнал). 161: 52–62. Дои:10.1016 / j.bcp.2019.01.005. PMID 30633870.
  2. ^ а б Ли ХК, Чжао ЙДж (2019). «Решение топологической загадки передачи сигналов Ca 2+ с помощью циклической АДФ-рибозы и NAADP». Журнал биологической химии. 294 (52): 19831–19843. Дои:10.1074 / jbc.REV119.009635. ЧВК 6937575. PMID 31672920.
  3. ^ Раджман Л., Чвалек К., Синклер Д.А. (2018). "Терапевтический потенциал молекул, усиливающих НАД: доказательства in vivo". Клеточный метаболизм. 27 (3): 529–547. Дои:10.1016 / j.cmet.2018.02.011. ЧВК 6342515. PMID 29514064.
  4. ^ а б Камбронн XA, Краус WL (2020). «Расположение, расположение, расположение: компартментализация синтеза и функций NAD + в клетках млекопитающих». Тенденции в биохимических науках. 45 (10): 858–873. Дои:10.1016 / j.tibs.2020.05.010. ЧВК 7502477. PMID 32595066.
  5. ^ Бейлесс А.М., Нисимура М.Т. (2020). «Ферментативные функции белков Toll / интерлейкина-1 рецепторного домена в иммунной системе растений». Границы генетики. 11: 539. Дои:10.3389 / fgene.2020.00539. ЧВК 7282519. PMID 32582284.
  6. ^ Фигли, доктор медицины, ДиАнтонио А (2020). «Путь дегенерации аксона SARM1: контроль над метаболомом NAD + регулирует выживаемость аксонов при здоровье и болезни». Текущее мнение в неврологии. 63: 59–66. Дои:10.1016 / j.conb.2020.02.012. ЧВК 7483800. PMID 32311648.
  7. ^ Osterloh JM, Yang J, Rooney TM, Fox AN, Adalbert R, Powell EH, Sheehan AE, Avery MA, Hackett R, Logan MA, MacDonald JM, Ziegenfuss JS, Milde S, Hou YJ, Nathan C, Ding A, Brown RH , Conforti L, Coleman M, Tessier-Lavigne M, Züchner S, Freeman MR (июль 2012 г.). «dSarm / Sarm1 необходим для активации пути гибели аксонов, вызванного повреждением». Наука. 337 (6093): 481–4. Bibcode:2012Sci ... 337..481O. Дои:10.1126 / science.1223899. ЧВК 5225956. PMID 22678360.
  8. ^ Гердтс Дж., Саммерс Д.В., Сасаки Ю., ДиАнтонио А., Милбрандт Дж. (Август 2013 г.). «Опосредованная Sarm1 дегенерация аксона требует взаимодействия как SAM, так и TIR». Журнал неврологии. 33 (33): 13569–80. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.1197-13.2013. ЧВК 3742939. PMID 23946415.
  9. ^ а б Гердтс Дж., Брейс Э.Дж., Сасаки Й., ДиАнтонио А., Милбрандт Дж. (Апрель 2015 г.). «Активация SARM1 локально запускает дегенерацию аксонов через разрушение NAD⁺». Наука. 348 (6233): 453–7. Bibcode:2015Научный ... 348..453G. Дои:10.1126 / science.1258366. ЧВК 4513950. PMID 25908823.
  10. ^ а б Эссуман К., Саммерс Д.В., Сасаки Ю., Мао Х, ДиАнтонио А., Милбрандт Дж. (Март 2017 г.). «+ Активность расщепления, которая способствует патологической дегенерации аксонов». Нейрон. 93 (6): 1334–1343.e5. Дои:10.1016 / j.neuron.2017.02.022. ЧВК 6284238. PMID 28334607.
  11. ^ Сасаки Ю., Накагава Т., Мао X, ДиАнтонио А., Милбрандт Дж. (Октябрь 2016 г.). «+ истощение». eLife. 5. Дои:10.7554 / eLife.19749. ЧВК 5063586. PMID 27735788.
  12. ^ Гилли Дж., Рибчестер Р.Р., Колман депутат (октябрь 2017 г.). "S, обеспечивает спасение на всю жизнь в мышиной модели тяжелой аксонопатии". Отчеты по ячейкам. 21 (1): 10–16. Дои:10.1016 / j.celrep.2017.09.027. ЧВК 5640801. PMID 28978465.
  13. ^ Ян Дж., Ву З., Ренье Н., Саймон Д. Д., Урю К., Парк Д. С., Грир П. А., Турнье С., Дэвис Р. Дж., Тесье-Лавин М. (январь 2015 г.). «Патологическая гибель аксонов из-за каскада MAPK, который вызывает локальный дефицит энергии». Клетка. 160 (1–2): 161–76. Дои:10.1016 / j.cell.2014.11.053. ЧВК 4306654. PMID 25594179.
  14. ^ Уокер LJ, Саммерс DW, Сасаки Y, Брейс EJ, Милбрандт J, DiAntonio A (январь 2017 г.). «Передача сигналов MAPK способствует дегенерации аксонов за счет ускорения обмена фактора поддержания аксонов NMNAT2». eLife. 6. Дои:10.7554 / eLife.22540. ЧВК 5241118. PMID 28095293.
  15. ^ Jadeja RN, Thounaojam MC, Martin PM (2020). «Последствия метаболизма НАД + при старении сетчатки и дегенерации сетчатки». Окислительная медицина и клеточное долголетие. 2020: 2692794. Дои:10.1155/2020/2692794. ЧВК 7238357. PMID 32454935.
  16. ^ Хеннингер Н. и др. (2016). «Ослабление травматического повреждения аксонов и улучшение функционального результата после черепно-мозговой травмы у мышей без Sarm1». Мозг. 139 (4): 1094–1105. Дои:10.1093 / мозг / aww001. ЧВК 5006226. PMID 26912636.

внешняя ссылка

  • SARM1 (Совместная публикация Wikigenes)