WikiDer > Силмитасертиб

Silmitasertib
Силмитасертиб
Silmitasertib.svg
Клинические данные
Другие именаCX-4945
Код УВД
  • Никто
Фармакокинетический данные
БиодоступностьБиодоступен перорально
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
ЧЭМБЛ
Лиганд PDB
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC19ЧАС12ClN3О2
Молярная масса349.77 г · моль−1
3D модель (JSmol)

Силмитасертиб (ГОСТИНИЦА), под кодовым названием CX-4945, это малая молекула ингибитор протеинкиназы CK2 (казеинкиназа II), конститутивно активный серин / треонин-специфическая протеинкиназа то есть чрезмерно выраженный в нескольких типах опухоли.

Силмитасертиб проходит клинические испытания для использования в качестве добавка к химиотерапия в лечении холангиокарцинома (рак желчного протока), а в доклиническая разработка для других видов рака, включая гематологические и лимфоидные злокачественные новообразования.[1]

В январе 2017 г. было предоставлено орфанный препарат статус США Управление по контролю за продуктами и лекарствами для запущенной холангиокарциномы. Его разрабатывает компания Senhwa Biosciences of Taiwan.[2]

Механизм действия

Силмитасертиб взаимодействует соревновательно с АТФ-вяжущий сайт CK2 субъединица альфа. Это приводит к подавлению нескольких последующих сигнальные пути, включая PI3K / Akt.[3][4]

COVID-19 инфекции

У инфицированных SARS-CoV-2 (COVID-19) Како-2 клеток, фосфорилазная активность казеинкиназа 2 (CK2) увеличивается, что приводит к фосфорилированию нескольких белков цитоскелета. Эти инфицированные клетки также демонстрируют CK2-содержащие филоподии выступы, связанные с почкованием вирусных частиц. Следовательно, выступы могут помочь вирусу инфицировать соседние клетки. В этих же клетках ингибитор СК2 силмитасертиб проявлял сильную противовирусную активность.[5] Senhwa Biosciences и США Национальные институты здоровья объявили, что будут оценивать эффективность силмитасертиба при лечении инфекций COVID-19.[6]

История

CX-4945 был создан ныне несуществующей компанией Cylene Pharmaceuticals из Сан-Диего, штат Калифорния, как кульминация длительного процесса рациональный, структурный молекулярная модификация из соединение свинца известно иметь Ингибитор PARP Мероприятия.[7] Среди большого ряда соединений, построенных на основе бензо [c]-[2,6]нафтиридинКаркас -8-карбоновой кислоты, CX-4945 был выбран из-за его высокой эффективности и селективности в качестве ингибитора CK2.[7]

Доклинические фармакокинетика исследования, проведенные на мышах, крысах и собаках, подтвердили, что CX-4945 имеет удовлетворительное биодоступность при введении внутрь и не блокировал цитохром P450, в то время как эксперименты на мышах подтвердили его ингибирование роста солидных опухолей в дозозависимый манера.[4][7]

Клинические испытания на людях начались в 2010 году, что сделало CK-4945 первым ингибитором CK2, достигшим этой стадии разработки лекарств.[4][7] В Международное непатентованное название Silmitasertib был предложен в 2010 году и рекомендован Всемирная организация здоровья в 2011.[8][9]

Рекомендации

  1. ^ Говда С., Сачдев М., Мутусами С., Кападиа М., Петрович-Доват Л., Хартман М. и др. (2017). «Казеинкиназа II (CK2) как терапевтическая мишень для гематологических злокачественных новообразований». Текущий фармацевтический дизайн. 23 (1): 95–107. Дои:10.2174/1381612822666161006154311. PMID 27719640.
  2. ^ [Авторы не указаны] (2017). «CX-4945 получил статус орфанного препарата». Онкология Times. 39 (5): 23. Дои:10.1097 / 01.COT.0000514203.35081.69.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
  3. ^ Чон Х.Дж., Пэ КДЖ, Ли Й., Ким Дж. (2015). «Ингибитор казеинкиназы 2, CX-4945, в качестве противоракового препарата при лечении гематологических злокачественных новообразований». Границы фармакологии. 6: 70. Дои:10.3389 / fphar.2015.00070. ЧВК 4379896. PMID 25873900.
  4. ^ а б c Сиддики-Джайн А., Дрыгин Д., Стрейнер Н., Чуа П., Пьер Ф., О'Брайен С. Е. и др. (Декабрь 2010 г.). «CX-4945, пероральный биодоступный селективный ингибитор протеинкиназы CK2, ингибирует прохождение выживания и ангиогенную передачу сигналов и проявляет противоопухолевую эффективность». Исследования рака. 70 (24): 10288–98. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-10-1893. PMID 21159648.
  5. ^ Bouhaddou M, Memon D, Meyer B, White KM, Rezelj VV, Marrero MC и др. (2020). "Глобальный ландшафт фосфорилирования клетки инфекции SARS-CoV-2". Клетка. Дои:10.1016 / j.cell.2020.06.034.
  6. ^ "Senhwa Biosciences, NIH будет совместно разрабатывать лекарство от COVID-19". БиоСпектр. 27 апреля 2020.
  7. ^ а б c d Пьер Ф., Чуа П.С., О'Брайен С.Е., Сиддики-Джайн А., Бурбон П., Хаддах М. и др. (Январь 2011 г.). «Открытие и SAR 5- (3-хлорфениламино) бензо [c] [2,6] нафтиридин-8-карбоновой кислоты (CX-4945), первого ингибитора клинической стадии протеинкиназы СК2 для лечения рака». Журнал медицинской химии. 54 (2): 635–54. Дои:10.1021 / jm101251q. PMID 21174434.
  8. ^ Всемирная организация здравоохранения (2010 г.). «Международные непатентованные наименования фармацевтических субстанций (МНН). Предлагаемые международные непатентованные наименования: Список 103» (PDF). Информация ВОЗ о лекарствах. 24 (2): 166–7.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
  9. ^ Всемирная организация здравоохранения (2011 г.). «Международные непатентованные наименования фармацевтических субстанций (МНН). Рекомендуемые международные непатентованные наименования: Список 66» (PDF). Информация ВОЗ о лекарствах. 25 (3): 329.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)