WikiDer > TRIP13
TRIP13 является геном млекопитающих, который кодирует белок 13, взаимодействующий с рецепторами щитовидной железы. У почкующихся дрожжей аналогом TRIP13 является PCH2. TRIP13 является членом AAA+ Семейство АТФаз, семейство известных механических сил, производных от АТФ гидролаза реакции. Было показано, что ген TRIP13 взаимодействует с множеством белков и участвует в нескольких заболеваниях, в частности, взаимодействуя с лиганд-связывающим доменом рецепторы гормонов щитовидной железы, и может играть роль в немелкоклеточном раке легкого на ранней стадии.[4] Однако недавние данные указывают на то, что TRIP13 участвует в различных фазах клеточного цикла, включая мейоз G2 / профазу и во время Контрольная точка сборки шпинделя (САК). Данные показывают, что регулирование происходит через домены HORMA, включая Hop1, Rev7 и Mad2.[5] Следует отметить, что на участие Mad2 в SAC влияет TRIP13. [6] Из-за роли TRIP13 в остановке и прогрессировании клеточного цикла он может предоставить возможность в качестве терапевтического кандидата для лечения рака.[7]
Структура
Как AAA + ATPase, TRIP13 (и его аналог PCH2) образует гомогексамеры и взаимодействует с АТФ как источник энергии. Что касается Hop1, PCH2 связывается и структурно изменяет Hop1, вытесняя Hop1 из ДНК.[8] TRIP13 / PCH2 взаимодействует с АТФ как гидролаза, гидролизуя фосфаты, чтобы получить энергию для конформационных изменений, которые могут вызвать механическое воздействие на его субстрат, Hop1 в предыдущем случае.[9] Считается, что TRIP14 / PCH2 имеет один домен AAA + ATPase.[5] TRIP13 / PCH2 также функционирует как кинетохора белок, который взаимодействует с белком сайленсинга p31-Comet.[10]
Роль в мейозе G2 / профаза
Мейоз в клетках млекопитающих есть ряд контрольных точек и шагов, которые необходимо должным образом регулировать. TRIP13 / PCH2 участвует в этих процессах при почковании. дрожжи также, особенно на стадии мейоза G2 / профаза.[11] Двухцепочечные разрывы во время мейоза являются ключевой частью этой фазы и зависят от TRIP13. В гомологичная рекомбинация который происходит после этих разрывов, требует, чтобы белковый комплекс влиял и структурировал подходящие пары хромосом.
В статье San-Segundo et al. Было показано, что тесты локализации и индуцированные мутации в PCH2 у почкующихся дрожжей необходимы для контрольной точки мейоза, чтобы предотвратить сегрегацию хромосом, когда рекомбинация или синапсис хромосом являются дефектными.[11] Также было показано, что TRIP13, аналог PCH2, необходим для образования синаптонемный комплекс - комплекс, который структурирует пары хромосом. Без TRIP13 мейоциты имели перицентрические синаптические вилки, меньшее количество кроссоверов и измененное распределение хиазма (точка контакта между гомологичными хромосомами.[12] Для образования этого синаптонемного комплекса (SC) необходимо удалить мейотические HORMADS. Напр., Было обнаружено, что PCH2 необходим для удаления Hop1 из хромосом во время образования SC.[13] Другие HORMAD, такие как HORMAD1 и HORMAD2, также истощаются из хромосомных пар с помощью TRIP13 в клетках мышей.[14] Исследования показывают надежную и разнообразную роль TRIP13 / PCH2 в удалении различных белков для образования SC, что позволяет продолжать мейоз. Дальнейшие механистические доказательства необходимы для выяснения других белков, на которые влияет TRIP13 в мейозе G2 / Prophase, и для выяснения широкой способности влиять на множество белков.
Роль в контрольной точке сборки шпинделя
Как и его роль в мейозе, TRIP13 / PCH2 также участвует в митоз, особенно в переходе от метафазы к анафазе и контрольной точке сборки шпинделя (SAC). Его функция также влияет на Комплекс продвижения анафазы (БТР).[5] Чтобы перейти от метафазы к анафазе, клетка должна гарантировать, что хромосомы биориентированы и правильно структурированы, чтобы обеспечить правильное и безошибочное разделение сестринские хроматиды. Для этого процесса требуется много белков, чтобы гарантировать динамическое время и последовательный ответ. Для продолжения работы APC должен быть активирован, что при активации снижает безопасность. APC активируется CDC20, белок, который подавляется комплексом митотических контрольных точек (MCC). В отношении TRIP13 представляет интерес Mad2, имеющий две формы (открытый O-Mad2 и закрытый C-Mad2).[5] (2). Когда кинетохоры не прикреплены, O-Mad2 преобразуется в C-Mad2, который затем может прикрепляться к CDC20 и по существу изолировать его, предотвращая митотическую прогрессию.[15]
Для прогрессирования требуется разборка MCC, которая, как установлено, опосредуется p31-Comet.[7] Частично это происходит из-за структурной мимикрии, где p31-Comet структурно похож на C-Mad2.[16] Однако для этого процесса требуется ATP, и именно здесь TRIP13 / PCH2 вступает в игру. Данные показывают, что TRIP13 / PCH2 использует p31-Comet как адаптерный белок для преобразования C-Mad2 в O-Mad2.[17] Однако связь между TRIP13 / PCH2 и SAC более тонкая. Эксперименты на человеке HeLa и HCT116 клетки показывают, что ни p31-Comet, ни TRIP13 не особенно необходимы для невозмущенного митоза, и что истощение P31-Comet лишь незначительно нарушает инактивацию Mad2. Кроме того, исследования показывают, что без TRIP13 Mad2 существует исключительно в закрытом виде. Интересно, что в TRIP13-дефицитных клетках SAC не может быть инактивирован и имеет относительно короткий митоз. Это намекает на возможность того, что активация SAC и образование MCC требует не только C-Mad2, но также превращение C-Mad2 в O-Mad2.[6]
Последствия рака
Учитывая роль TRIP13 / PCH2 в правильной биориентации хромосом во время митоза, неудивительно, что он связан с несколькими видами рака. В одном случае было показано, что сверхэкспрессия TRIP13 влияет на устойчивость к лечению плоскоклеточного рака головы и шеи.[18] Кроме того, сверхэкспрессия TRIP13 и Mad2 совместно коррелирует при раке. Что касается задержек митоза, связанных с избыточной экспрессией Mad2, избыточная экспрессия TRIP13 снижается, а уменьшение TRIP13 увеличивает задержку митоза, которую вызывает избыточная экспрессия Mad2. Кроме того, сверхэкспрессия Mad2 и снижение TRIP13 ингибировали пролиферацию в клетках и ксенотрансплантатах опухоли, что представляет терапевтическую ценность для снижения TRIP13.[7]
использованная литература
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000071539 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ Макар А.Б., Макмартин К.Е., Палезе М., Тефли Т.Р. (июнь 1975 г.). «Формиат проба в жидкостях организма: применение при отравлении метанолом». Биохимическая медицина. 13 (2): 117–26. Дои:10.1016/0006-2944(75)90147-7. PMID 1.
- ^ а б c d Вейдер Джи (сентябрь 2015 г.). «Pch2 (TRIP13): контроль деления клеток посредством регуляции доменов HORMA». Хромосома. 124 (3): 333–9. Дои:10.1007 / s00412-015-0516-y. PMID 25895724. S2CID 18301840.
- ^ а б Ма ХТ, Пун Р.Й. (февраль 2016 г.). «TRIP13 регулирует как активацию, так и деактивацию контрольной точки узла шпинделя». Отчеты по ячейкам. 14 (5): 1086–1099. Дои:10.1016 / j.celrep.2016.01.001. PMID 26832417.
- ^ а б c Marks DH, Thomas R, Chin Y, Shah R, Khoo C, Benezra R (май 2017 г.). «Сверхэкспрессия Mad2 раскрывает критическую роль TRIP13 в митотическом выходе». Отчеты по ячейкам. 19 (9): 1832–1845. Дои:10.1016 / j.celrep.2017.05.021. ЧВК 5526606. PMID 28564602.
- ^ Чен С., Джомаа А., Ортега Дж., Алани Э.Е. (январь 2014 г.). «Pch2 - гексамерная кольцевая АТФаза, которая ремоделирует белок оси хромосомы Hop1». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 111 (1): E44–53. Дои:10.1073 / pnas.1310755111. ЧВК 3890899. PMID 24367111.
- ^ Едиди Р.С., Вендлер П., Эненкель С. (2017). «ААА-АТФазы в деградации белков». Границы молекулярных биологических наук. 4: 42. Дои:10.3389 / fmolb.2017.00042. ЧВК 5476697. PMID 28676851.
- ^ Типтон А. Р., Ван К., Оладимеджи П., Суфи С., Гу З., Лю С. Т. (июнь 2012 г.). «Идентификация новых регуляторов митоза посредством интеллектуального анализа данных с использованием белков центромеры / кинетохоры человека в качестве групповых запросов». BMC Cell Biology. 13 (1): 15. Дои:10.1186/1471-2121-13-15. ЧВК 3419070. PMID 22712476.
- ^ а б Сан-Сегундо, Пенсильвания, Родер Г.С. (апрель 1999 г.). «Pch2 связывает молчание хроматина с контролем контрольных точек мейоза». Ячейка. 97 (3): 313–24. Дои:10.1016 / s0092-8674 (00) 80741-2. PMID 10319812. S2CID 16002216.
- ^ Ройг I, Даудл Дж. А., Тот А., де Рой Д. Г., Джасин М., Кини С. (август 2010 г.). «Мышиный TRIP13 / PCH2 необходим для рекомбинации и нормальной структуры хромосом более высокого порядка во время мейоза». PLOS Genetics. 6 (8): e1001062. Дои:10.1371 / journal.pgen.1001062. ЧВК 2920839. PMID 20711356.
- ^ Розенберг СК, Корбетт К.Д. (ноябрь 2015 г.). «Многогранная роль домена HORMA в сотовой передаче сигналов». Журнал клеточной биологии. 211 (4): 745–55. Дои:10.1083 / jcb.201509076. ЧВК 4657174. PMID 26598612.
- ^ Войташ Л., Даниэль К., Ройг И., Болкун-Филас Э, Сюй Х., Бунсанай В., Экманн С.Р., Кук Х.Дж., Джасин М., Кини С., Маккей М.Дж., Тот А. (октябрь 2009 г.). «Мышиные HORMAD1 и HORMAD2, два консервативных мейотических хромосомных белка, истощаются по осям синапсов хромосом с помощью TRIP13 AAA-ATPase». PLOS Genetics. 5 (10): e1000702. Дои:10.1371 / journal.pgen.1000702. ЧВК 2758600. PMID 19851446.
- ^ Mapelli M, Massimiliano L, Santaguida S, Musacchio A (ноябрь 2007 г.). «Конформационный димер Mad2: структура и значение для контрольной точки сборки шпинделя» (PDF). Ячейка. 131 (4): 730–43. Дои:10.1016 / j.cell.2007.08.049. HDL:2434/65744. PMID 18022367. S2CID 17345925.
- ^ Ян М., Ли Б., Томчик Д. Р., Мачиус М., Ризо Дж., Ю Х, Ло Х (ноябрь 2007 г.). «p31comet блокирует активацию Mad2 за счет структурной имитации». Ячейка. 131 (4): 744–55. Дои:10.1016 / j.cell.2007.08.048. ЧВК 2144745. PMID 18022368.
- ^ Йе Кью, Розенберг С.К., Мёллер А., Спейр Дж.А., Су Т.Й., Корбетт К.Д. (апрель 2015 г.). «TRIP13 - это белок-ремоделирующая ААА + АТФаза, которая катализирует переключение конформации MAD2». eLife. 4. Дои:10.7554 / eLife.07367. ЧВК 4439613. PMID 25918846.
- ^ Банерджи Р., Руссо Н., Лю М., Басрур В., Беллил Е., Паланисами Н., Сканлон С.С., ван Туберген Е., Инглхарт Р.С., Метвалли Т., Мани Р.С., Йокум А., Ньяти М.К., Кастильо Р.М., Варамбалли С., Чиннайян А.М., Д. Сильва, штат Нью-Джерси (июль 2014 г.). «TRIP13 способствует склонному к ошибкам негомологичному соединению концов и вызывает химиорезистентность при раке головы и шеи». Nature Communications. 5: 4527. Дои:10.1038 / ncomms5527. ЧВК 4130352. PMID 25078033.
дальнейшее чтение
- Schepens J, Cuppen E, Wieringa B, Hendriks W (июнь 1997 г.). «Мотив PDZ нейрональной синтазы оксида азота связывается с карбоксиконцевыми последовательностями -G (D, E) XV *». Письма FEBS. 409 (1): 53–6. Дои:10.1016 / S0014-5793 (97) 00481-X. HDL:2066/25057. PMID 9199503. S2CID 10689450.
- Ясуги Т., Видал М., Сакаи Х., Хоули П.М., Бенсон Д.Д. (август 1997 г.). «Два класса мутантов E1 вируса папилломы человека типа 16 предполагают плейотропные конформационные ограничения, влияющие на мультимеризацию E1, взаимодействие E2 и взаимодействие с клеточными белками». Журнал вирусологии. 71 (8): 5942–51. Дои:10.1128 / JVI.71.8.5942-5951.1997. ЧВК 191850. PMID 9223484.
- Сузуки Х, Фукуниси Й, Кагава И., Сайто Р., Ода Х, Эндо Т, Кондо С., Боно Х, Окадзаки Й, Хаяшизаки Й (октябрь 2001 г.). «Панель белок-белкового взаимодействия с использованием полноразмерных кДНК мыши». Геномные исследования. 11 (10): 1758–65. Дои:10.1101 / гр.180101. ЧВК 311163. PMID 11591653.
- Ким Х.Дж., Чонг К.Х., Кан С.В., Ли-младший, Ким Дж.Й., Хан MJ, Ким Т.Дж. (сентябрь 2004 г.). «Идентификация циклофилина А как CD99-связывающего белка путем двухгибридного дрожжевого скрининга». Письма иммунологии. 95 (2): 155–9. Дои:10.1016 / j.imlet.2004.07.001. PMID 15388255.
- Раш Дж., Мориц А., Ли К.А., Го А., Госс В.Л., Спек Э.Д., Чжан Х., Чжа Х.М., Полакевич Р.Д., Гребень М.Дж. (январь 2005 г.). «Иммуноаффинное профилирование фосфорилирования тирозина в раковых клетках». Природа Биотехнологии. 23 (1): 94–101. Дои:10.1038 / nbt1046. PMID 15592455. S2CID 7200157.