WikiDer > Микроокружение опухоли

Tumor microenvironment
Множество факторов определяют, будут ли опухолевые клетки устранены иммунной системой или не будут обнаружены.

В микросреда опухоли (TME) - это среда вокруг опухоль, включая окружающие кровеносный сосуд, иммунные клетки, фибробласты, сигнальные молекулы и внеклеточный матрикс (ECM).[1][2][3][4] Опухоль и окружающая микросреда тесно связаны и постоянно взаимодействуют. Опухоли могут влиять на микросреду, испуская внеклеточные сигналы, способствуя опухолевый ангиогенез и побуждая периферическая иммунная толерантность, в то время как иммунные клетки в микросреде могут влиять на рост и эволюцию раковый клетки.[5][6]

История

Важность стромальный микроокружение, особенно «раневая» или регенерирующая ткань, было признано с конца 1800-х годов. Взаимодействие между опухолью и ее микросредой было частью Стивен Пэджеттеория «семя и почва» 1889 года, в которой он постулировал, что метастазы определенного типа рака («семя») часто метастазируют в определенные места («почву») на основе сходства исходных и вторичных участков опухоли. .[7]

Его[требуется разъяснение] Роль в сдерживании иммунной атаки ожидала открытия адаптивного клеточного иммунитета. В 1960 году Кляйн и его коллеги обнаружили, что у мышей первичная метилхолантрен-индуцированный саркомы проявил противоопухолевый иммунный ответ, опосредованный лимфатический узел клетки к раковым клеткам, происходящим из первичной опухоли. Однако этот иммунный ответ не повлиял на первичную опухоль. Вместо этого первичная опухоль создала микросреду, которая функционально аналогична микроокружению некоторых нормальных тканей, таких как глаз.[3]

Позже эксперименты на мышах, проведенные Халахми и Витцем, показали, что для той же линии раковых клеток была очевидна большая канцерогенность. in vivo чем тот же штамм, инокулированный in vitro.[8][9]

Однозначное свидетельство невозможности у человека системного иммунная реакция для уничтожения иммуногенных раковых клеток был предоставлен Бун в исследованиях 1991 г. антигены которые вызывают конкретные CD8+ Т-клетка ответы в меланома пациенты. Один такой антиген был МАГЭ-А1. Сосуществование прогрессирующей меланомы с меланомо-специфическими Т-клетками неявно не связано с иммуноредактирование, но не исключает возможности подавления иммунитета ТМЕ.[3]

Открытие у пациентов специфичных для меланомы Т-клеток привело к стратегии адоптивного переноса большого количества in vitro-расширенный лимфоциты, инфильтрирующие опухоль (TILs), который доказал, что иммунная система имеет потенциал для борьбы с раком. Тем не мение, адоптивная Т-клеточная терапия (ACT) с TIL не привела к драматическому успеху ACT с вирус-специфическим CD8+ Т-клетки. TME солидного рака, по-видимому, принципиально отличается от TME лейкемии, в которых клинические испытания ACT с рецептор химерного антигена Т-клетки продемонстрировали эффективность.[3]

Сосудистая сеть

80–90% случаев рака карциномыили раковые образования, образующиеся из эпителиальной ткани.[10] Эта ткань не васкуляризована, что предотвращает рост опухолей более чем на 2 мм в диаметре без образования новых кровеносных сосудов.[11] Ангиогенез активируется для питания раковых клеток, и в результате сформированная сосудистая сеть отличается от нормальной ткани.

Повышенная проницаемость и удерживающий эффект

В повышенная проницаемость и удерживающий эффект (EPR) - это наблюдение, что сосудистая сеть опухолей часто протекает и накапливает молекулы в кровотоке в большей степени, чем в нормальной ткани. Этот воспалительный эффект наблюдается не только в опухолях, но и в гипоксических областях сердечные мышцы после инфаркт миокарда.[12][13] Считается, что у этой проницаемой сосудистой сети есть несколько причин, в том числе недостаточная перициты и уродливый базальная мембрана.[13]

Гипоксия

Основная статья: Гипоксия опухоли
Строма и внеклеточный матрикс опухоли при гипоксии

Микроокружение опухоли часто гипоксический. По мере увеличения массы опухоли внутренняя часть опухоли удаляется от существующего кровоснабжения. Хотя ангиогенез может уменьшить этот эффект, частичное давление кислорода ниже 5 мм Hg (парциальное давление кислорода в венозной крови составляет 40 мм рт. ст.) в более чем 50% местнораспространенных солидных опухолей.[14][15] Гипоксическая среда приводит к генетическая нестабильность, который связан с прогрессированием рака за счет подавления Ремонт ДНК такие механизмы, как эксцизионная репарация нуклеотидов (NER) и ремонт несоответствия (MMR) пути.[16] Гипоксия также вызывает активацию индуцируемый гипоксией фактор 1 альфа (HIF1-α), который индуцирует ангиогенез и связан с худшим прогнозом и активацией генов, связанных с метастазированием,[15] приводя, например, к усилению миграции клеток, а также к ремоделированию ECM.[4]

Хотя недостаток кислорода может вызывать гликолитическое поведение в клетках, некоторые опухолевые клетки также подвергаются аэробный гликолиз, в которых они преимущественно производят лактат из глюкозы даже при обильном кислороде, называемом Эффект варбурга.[17] Независимо от причины, внеклеточная микросреда остается кислой (pH 6,5–6,9), в то время как сами раковые клетки могут оставаться нейтральными (pH 7,2–7,4). [18]. Было показано, что это вызывает большую миграцию клеток. in vivo и in vitro, возможно, способствуя деградации ECM.[19][20]

Стромальные клетки

В биологии рака строма определяется как незлокачественные клетки, которые присутствуют в микроокружении опухоли. Строма включает вариабельную часть всей опухоли; до 90% опухоли может быть стромой, а оставшиеся 10% - раковыми клетками. В строме присутствуют многие типы клеток, но распространены четыре типа. фибробласты, Т-клетки, макрофаги, и эндотелиальные клетки.[21] Строма, окружающая опухоль, часто реагирует на вторжение через воспаление, подобно тому, как она может реагировать на ранить.[22] Воспаление может стимулировать ангиогенез, ускорять клеточный цикл и предотвращать гибель клеток, что усиливает рост опухоли.[23]

Фибробласты, ассоциированные с карциномой

Фибробласты, ассоциированные с карциномой (CAF) представляют собой гетерогенную группу фибробластов, функция которых нарушается раковыми клетками и перенаправляется в сторону канцерогенеза.[24] Эти клетки обычно происходят из нормальных фибробластов в окружающей строме, но также могут происходить из перициты, гладкомышечные клетки, фиброциты, мезенхимальные стволовые клетки (МСК, часто получаемые из костного мозга) или через эпителиально-мезенхимальный переход (EMT) или эндотелиально-мезенхимальный переход (EndMT).[25][26][27] В отличие от своих обычных аналогов, CAF не замедляют рост рака. in vitro.[28] CAF выполняют несколько функций, которые поддерживают рост опухоли, например секретируют фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), факторы роста фибробластов (FGFs), фактор роста тромбоцитов (PDGF) и другие проангиогенные сигналы для индукции ангиогенеза.[14] CAF также могут секретировать трансформирующий фактор роста бета (TGF-β), который связан с EMT, процессом, посредством которого раковые клетки могут метастазировать,[29] и связан с подавлением цитотоксические Т-клетки и естественные Т-клетки-киллеры.[30] Как фибробласты, CAF способны переработать ECM, чтобы включить больше паракринных сигналов выживания, таких как IGF-1 и IGF-2, тем самым способствуя выживанию окружающих раковых клеток. CAF также связаны с Обратный эффект Варбурга где CAF выполняют аэробный гликолиз и подают лактат в раковые клетки.[24]

Несколько маркеров идентифицируют CAF, включая экспрессию α актин гладких мышц (αSMA), виментин, рецептор фактора роста тромбоцитов α (PDGFR-α), рецептор фактора роста тромбоцитов β (PDGFR-β), специфический для фибробластов белок 1 (FSP-1) и белок активации фибробластов (ФАП).[26] Ни один из этих факторов не может быть использован для дифференциации CAF от всех других клеток сам по себе.

Ремоделирование внеклеточного матрикса

HIF регулирует взаимодействие раковых клеток с биосинтезом ECM и ECM

Фибробласты отвечают за откладывание большей части коллагены, эластин, гликозаминогликаны, протеогликаны (например. перлекан), и гликопротеины в ECM. Поскольку многие фибробласты трансформируются в CAF во время канцерогенеза, это снижает количество продуцируемого ЕСМ, и продуцируемый ЕСМ может быть деформирован, например, коллаген может быть неплотно сплетенным и непланарным, возможно, даже изогнутым.[31] Кроме того, CAF производят матричные металлопротеиназы (MMP), которые расщепляют белки внутри ECM.[14] CAF также способны разрушать ECM с помощью силы, создавая путь, по которому может следовать клетка карциномы.[32] В любом случае разрушение ECM позволяет раковым клеткам ускользать из своего местоположения in situ и интравазировать в кровоток, где они могут систематически метастазировать. Он также может обеспечить пассаж эндотелиальным клеткам для завершения ангиогенеза к месту опухоли.

Разрушение ЕСМ также модулирует сигнальные каскады, контролируемые взаимодействием рецепторов клеточной поверхности и ЕСМ, а также обнаруживает ранее скрытые сайты связывания, такие как интегрин. альфа-v бета-3 (αVβ3) на поверхности клеток меланомы можно лигировать, чтобы спасти клетки от апоптоза после деградации коллагена.[33][34] Кроме того, продукты разложения также могут иметь побочные эффекты, которые могут повышать онкогенность раковых клеток и могут служить потенциальными биомаркерами.[33] Разрушение ЕСМ также высвобождает цитокины и факторы роста, хранящиеся в нем (например, VEGF, основной фактор роста фибробластов (bFGF), инсулиноподобные факторы роста (IGF1 и IGF2), TGF-β, EGF, гепарин-связывающий EGF-подобный фактор роста (HB-EGF) и фактор некроза опухоли (TNF), который может увеличить рост опухоли.[31][35] Расщепление компонентов ЕСМ может также высвобождать цитокины, которые ингибируют онкогенез, например, может образовываться деградация определенных типов коллагена. эндостатин, рестин, канстатин и тумстатин, которые обладают антиангиогенными функциями.[31]

Повышение жесткости ВКМ связано с прогрессированием опухоли.[4][36] Это усиление может быть частично связано с секрецией CAF лизилоксидаза (LOX), фермент, который перекрестно связывает коллаген IV, обнаруженный в ECM.[26][37]

Иммунные клетки

Основная статья: Иммунология рака
Опухолевые иммунные клетки в опухолевом микроокружении (TME) моделей рака молочной железы
Иммунные контрольные точки иммуносупрессивного действия, связанного с раком груди

Клетки-супрессоры миелоидного происхождения и макрофаги, ассоциированные с опухолью

Клетки-супрессоры миелоидного происхождения (MDSC) представляют собой гетерогенную популяцию клеток миелогенный происхождение с потенциалом подавления Т-клетка ответы. Они регулируют заживление ран и воспаление и быстро распространяются при раке, коррелируя с тем, что признаки воспаления наблюдаются в большинстве, если не во всех местах опухоли.[38][39] Опухоли могут продуцировать экзосомы, которые стимулируют воспаление через MDSC.[40][41] В эту группу ячеек входят некоторые опухолевые макрофаги (ТАМ).[38] ТАМ являются центральным компонентом прочной связи между хроническое воспаление и рак. ТАМ набираются в опухоль в ответ на воспаление, связанное с раком.[42] В отличие от нормальных макрофагов, ТАМ не обладают цитотоксической активностью.[43] ТАМ были индуцированы in vitro путем воздействия на предшественников макрофагов различных иммунорегуляторных цитокинов, таких как интерлейкин 4 (Ил-4) и интерлейкин 13 (Ил-13).[24] ТАМ собираются в некротических областях опухолей, где они связаны с сокрытием раковых клеток от нормальных иммунных клеток путем их секретирования. интерлейкин 10 (IL-10), способствуя ангиогенезу путем секреции фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и синтаза оксида азота(NOS),[14] поддерживая рост опухоли, секретируя фактор роста эпидермиса (EGF)[44] и реконструкция ECM.[14] ТАМы показывают вялые NF-κB активация, которая способствует тлеющему воспалению, наблюдаемому при раке.[45] Повышенное количество ТАМ связано с худшим прогнозом.[46][47] ТАМ представляют собой потенциальную мишень для новых методов лечения рака.

ТАМ связаны с использованием экзосомы (везикулы, используемые клетками млекопитающих для секретирования внутриклеточного содержимого) для доставки, усиливающей инвазию микроРНК (miRNA) в раковые клетки, особенно в клетки рака груди.[40][48]

Нейтрофилов

Нейтрофилов полиморфно-ядерные иммунные клетки, которые являются критическими компонентами врожденная иммунная система. Нейтрофилы могут накапливаться в опухолях, а при некоторых формах рака, таких как аденокарцинома легких, их изобилие в очаге опухоли связано с ухудшением прогноза заболевания.[49][50][51] При сравнении 22 различных лейкоциты, инфильтрирующие опухоль (TIL), нейтрофилы особенно важны при различных формах рака, как показано в метаанализе тысяч опухолей человека из различных гистологий (называемых PRECOG) во главе с Аш Ализаде и коллеги в Стэнфорд.[50] Количество нейтрофилов (и предшественников миелоидных клеток) в крови может увеличиваться у некоторых пациентов с солидными опухолями.[52][53][54] Эксперименты на мышах в основном показали, что нейтрофилы, связанные с опухолью, обладают опухолевыми функциями,[55][56][57][58][59][60] но меньшее количество исследований показывает, что нейтрофилы также могут ингибировать рост опухоли.[61][62] Фенотипы нейтрофилов разнообразны, и были идентифицированы различные фенотипы нейтрофилов в опухолях.[63][64] У мышей нейтрофилы и «клетки-супрессоры гранулоцитарного миелоида» часто идентифицируются одними и теми же антителами на клеточной поверхности с использованием проточной цитометрии, и неясно, являются ли они перекрывающимися или разными популяциями.[65][66]

Лимфоциты, инфильтрирующие опухоль

Основная статья: Лимфоциты, инфильтрирующие опухоль

Лимфоциты, инфильтрирующие опухоль (TIL) - это лимфоциты, которые проникают в опухоль. TIL имеют общее происхождение с миелогенными клетками в гемопоэтические стволовые клетки, но расходятся в развитии. Концентрация обычно положительно коррелирует.[44] Однако только при меланоме аутологичная трансплантация TIL оказалась успешной в качестве лечения.[67] Раковые клетки индуцируют апоптоз активированных Т-клеток (класс лимфоцитов), секретируя экзосомы содержащих лиганды смерти, такие как FasL и TRAIL, и с помощью того же метода выключить нормальный цитотоксический ответ естественные клетки-киллеры (NK-клетки).[41][68] Это говорит о том, что раковые клетки активно работают, чтобы сдерживать TIL.

Т-клетки

Доклинические исследования на мышах выявили CAF, TAM и миеломоноцитарный клетки (включая несколько клеток-супрессоров миелоидного происхождения (MDSC)) в ограничении накопления Т-клеток вблизи раковых клеток. Преодоление этого ограничения в сочетании с Антагонист контрольных точек Т-клеток, выявлено усиление противоопухолевого действия. Сосудистая сеть опухоли также играет активную роль в ограничении проникновения Т-клеток в TME.[3]

Т-клетки достигают участков опухоли через систему кровообращения. TME, по-видимому, предпочтительно рекрутирует другие иммунные клетки, а не Т-клетки из этой системы. Одним из таких механизмов является высвобождение специфичных для клеточного типа хемокины. Другой - способность TME посттрансляционно изменять хемокины. Например, продукция активных форм азота MDSC в TME вызывает нитрование CCL2 (N-CCL2), который улавливает Т-клетки в строме рака толстой кишки и простаты. N-CCL2 действительно привлекает моноциты. Ингибиторы нитрования CCL2 увеличивали накопление TIL в соответствующих моделях на животных и приводили к повышению эффективности ACT.[3]

Другим ингибитором Т-лимфоцитов является апоптоз индуктор Fas лиганд (FasL), который обнаруживается в сосудистой сети опухолей различных типов опухолей, включая рак яичников, толстой кишки, простаты, груди, мочевого пузыря и почек. Высокий уровень эндотелиального FasL сопровождается небольшим количеством CD8.+ Т-клетки, но в изобилии регуляторные Т-клетки (Тregs). В доклинических моделях ингибирование FasL увеличивало отношение Т-клеток, отторгающих опухоль, к Т-лимфоцитам.рег клетки и Т-клеточно-зависимое подавление опухолей. Ингибирование FasL также улучшает эффективность ACT.[3] Для многих видов рака повышенная частота встречаемости в микросреде опухоли связана с худшими исходами для человека. Это не относится к колоректальному раку; повышенная частота Трег клетки могут подавлять воспаление, опосредованное Кишечная флора, что способствует росту опухоли.[69]

При раке яичников повышенные уровни VEGF и экспрессия иммунорегуляторного лиганда B7H3 (CD276), или эндотелин Рецептор B (ETBR) на сосудах опухоли коррелируют со снижением инфильтрации Т-лимфоцитов и ухудшением клинического исхода. Фармакологическое ингибирование ЭТBR увеличивает адгезию Т-клеток к эндотелиальным клеткам в молекула межклеточной адгезии-1 (ICAM-1) - зависимый способ, увеличение числа TIL у мышей и соответствующий ответ опухоли. Антиангиогенные ингибиторы, нацеленные на VEGF и его рецептор VEGFR2 (одобренные для лечения множественных видов рака), вызывают нормализацию сосудов. Это, в свою очередь, увеличивает TIL и улучшает эффективность ACT и вакцины на доклинических моделях. VEGF ухудшает созревание DC, предлагая еще один способ усиления внутриопухолевого иммунного ответа. Удаление регулятора передачи сигналов G-белка, Rgs5 снижение проницаемости сосудов и гипоксии, усиление инфильтрации Т-лимфоцитов в нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы мышей и продление выживаемости животных. Таким образом, нормализация сосудов, вероятно, более эффективна, чем разрушение сосудов. Адресная доставка фактор некроза опухоли-α (TNF-α) нормализует кровеносные сосуды опухоли, увеличивает CD8+ Инфильтрация Т-клеток и усиление вакцин и АКТ-терапии, в отличие от воспалительных цитокинов интерферон-γ (IFN-γ).[3]

Размножение

Т-клетки должны воспроизводиться после прибытия в место опухоли, чтобы еще больше увеличить их количество, выжить во враждебных элементах TME и мигрировать через строму к раковым клеткам. TME препятствует всем трем видам деятельности. Дренирующие лимфатические узлы являются вероятным местом клонального размножения Т-клеток, хотя это также происходит внутри опухоли. Доклинические модели предполагают, что TME является основным местом клонирования раковых Т-клеток и что CD8+ Репликативный ответ Т-лимфоцитов управляется CD103+, Baft3-зависимые ДК, которые могут эффективно перекрестно представлять антигены раковых клеток, что позволяет предположить, что терапевтические вмешательства, усиливающие CD103+ способствовать контролю над опухолью. Среди таких стратегий - антитела к рецептор интерлейкина-10 (IL10R). В мышиной модели рака молочной железы он нейтрализовал эффекты продуцируемого ТАМ IL10, снял подавление IL12 продукция внутриопухолевыми ДК и улучшила CD8+ Зависимые от Т-клеток противоопухолевые эффекты химиотерапии. Аналогичный результат был достигнут путем нейтрализации колониестимулирующий фактор макрофагов 1, что нарушало внутриопухолевое накопление ТАМ. Другой стратегией является введение комплексов антитело-интерферон-β (IFN-β), которые активируют внутриопухолевые ДК для перекрестного представления антигена CD8.+ Т-клетки. Они нацелены против онкогенных рецепторов, таких как рецептор эпидермального фактора роста (EGFR).[3]

Эрадикация опухоли происходила в результате нейтрализации PD-L1 (также индуцированного IFN-β, действующим на DC). На функцию DC также могут отрицательно влиять условия гипоксии TME, которые индуцируют экспрессию PD-L1 на DC и других миеломоноцитарных клетках в результате факторы, вызываемые гипоксией-1α (HIF-1α) связывается непосредственно с элементом, чувствительным к гипоксии, в промоторе PD-L1. Даже аэробный гликолиз раковых клеток может противодействовать местным иммунным реакциям за счет увеличения выработки лактата, что вызывает поляризацию M2 TAM. Фенотипический переход с M1 на M2 внутриопухолевого макрофаги было сообщено после индукции апоптоза раковых клеток в стромальных опухолях желудочно-кишечного тракта человека и мышей KIT онкопротеин ингибитор иматиниб. Обозначение состояний поляризации M1 и M2 чрезмерно упрощает биологию макрофагов, поскольку известно по крайней мере шесть различных субпопуляций ТАМ. Следовательно, дескрипторы фенотипа TME TAM, вероятно, важны.[3]

TME может также напрямую нарушать внутриопухолевую пролиферацию Т-клеток. Индол-2,3-диоксигеназа (IDO), который может быть экспрессирован DC, MDSC и раковыми клетками.катаболизирует триптофан и генерирует кинуренин. Как лишение триптофана, так и образование продуктов его метаболизма подавляют экспансию клональных Т-клеток. IDO также способствует превращению Т-клеток в Трег клетки и увеличивает Ил-6 выражение, которое дополняет функции MDSC. Соответственно, генетический дефицит IDO1 связан с уменьшением опухолевой нагрузки и метастазирования, а также с увеличением выживаемости в моделях рака легких и груди на мышах. Терапевтический потенциал ингибирования IDO в сочетании с анти-CTLA-4 был продемонстрирован на модели меланомы B16 и был связан с увеличением внутриопухолевых Т-клеток. Способность IDO блокировать Tрег перепрограммирование клетки в хелпероподобную клетку за счет поддержания фактора транскрипции Эос и программа транскрипции, которую он регулирует, также подавляет иммунный ответ.[3]

Апоптоз

TME может ограничивать жизнеспособность Т-клеток. И IDO, и PD-L1 могут вызывать апоптоз Т-клеток. Продукты миеломоноцитарных клеток, вызывающие апоптоз, включают FasL, TNF-α и Связанный с TNF лиганд, индуцирующий апоптоз (ТАЩИТЬ). Ppp2r2d является ключевым регулятором, способствующим апоптозу Т-клеток и подавляющим пролиферацию Т-клеток.[3]

ТАМ и МДСК

Нацеливание на внутриопухолевые ТАМ и MDSC может также снизить опухолевую нагрузку на доклинических моделях как Т-клеточно-зависимым, так и независимым от Т-клеток способами. Например, подавление хемокиновый рецептор типа 2 (CCR2), рецептор колониестимулирующего фактора-1 (CSF-1R) и колониестимулирующий фактор гранулоцитов-макрофагов (GM-CSF) в доклинических моделях меланомы, карциномы поджелудочной железы, молочной железы и простаты увеличивал количество Т-клеток и ограничивал рост опухоли. Эффект усиливался анти-CTLA-4 или анти-PD-1 / PD-L1. Эти исследования не определили, было ли увеличение Т-клеток следствием жизнеспособности или репликации.[3]

Ингибирование CSF-1R на доклинической модели мультиформной пронейральной глиобластомы и на пациентах глиома ксенотрансплантаты увеличили выживаемость и уменьшили образовавшиеся опухоли явно независимым от Т-клеток образом, что коррелировало с перепрограммированием макрофаги от фенотипа M2. Аналогичным образом активатор ТАМ, агонистическое антитело к CD40, при введении в сочетании с химиотерапевтическим препаратом гемцитабин, подавлял рост мышиного PDA независимым от Т-клеток образом, предполагая, что стимулированные макрофаги могут иметь противораковые функции.[3]

В-клетки регулируют фенотипы ТАМ в плоскоклеточной карциноме TME. Соответственно, истощение В-клеток перепрограммировало ТАМ, тем самым уменьшая их подавление клеток CD8 и усиливая химиотерапию. Модель мыши с автохтонной меланомой истощила Tрег клетки и нейтрализованный IL-10, обнаруживая свойства уничтожения опухолей. ТАМ опосредуют эффекты противоопухолевых антител и генно-инженерных лигандов, которые взаимодействуют с CD47 чтобы предотвратить CD47 /сигнальный регуляторный белок-α (SIRPα) сигнальная система от подавления раковых клеток, покрытых антителами фагоцитоз.[3]

Пространственное распределение

CAF ограничивают распространение Т-клеток двумя способами. Они могут физически исключить их, благодаря их внеклеточному матриксу. Подвижность Т-клеток была выше в регионах с рыхлой фибронектин и коллаген, чем в областях плотного матрикса, окружающих гнезда опухоли. Коллагеназа добавлен для уменьшения жесткости матрицы или хемокин CCL5 Экспериментально продуцируемые опухолевыми клетками увеличивают движение при контакте с раковыми клетками.

Они также могут исключить их посредством биосинтеза CXCL12. Условное истощение этих клеток из стромы внематочной пересаженной опухоли и аутохтонного протока поджелудочной железы аденокарцинома (PDA) позволял Т-клеткам быстро контролировать рост опухоли. Однако истощение должно ограничиваться TME, потому что эти клетки выполняют важные функции в нескольких нормальных тканях. «Перепрограммирование» ФАП+ ячеек в TME с Витамин Д аналог может их нейтрализовать. Другой подход может блокировать их иммуносупрессивный механизм. В доклинической модели мыши КПК, FAP+ CAF продуцировали хемокин CXCL12, который связывается с раковыми клетками PDA. Потому что ФАП+ стромальные клетки также накапливаются в нетрансформированных воспалительных поражениях, это «покрытие» раковых клеток может отражать средство, с помощью которого «поврежденные» эпителиальные клетки защищают себя от иммунной атаки. Введение ингибитора рецептора CXCL12 CXCR4 вызвали быстрое распространение Т-клеток среди раковых клеток, остановили рост опухоли и стимулировали чувствительность опухоли к анти-PD-L1.

Клинические последствия

Разработка лекарств

Проводятся высокопроизводительные скрининговые экраны для лечения рака in vitro без сопутствующей микросреды. Однако исследования также исследуют эффекты поддерживающих стромальных клеток и их устойчивость к терапии.[70] Последние исследования выявили интересные терапевтические мишени в микросреде, включая интегрины и хемокины. Они были пропущены при первоначальных проверках противораковых препаратов и могут также помочь объяснить, почему так мало лекарств обладают высокой эффективностью. in vivo.

Носители-наноносители (диаметром ~ 20–200 нм) могут транспортировать лекарства и другие терапевтические молекулы. Эти методы лечения могут быть нацелены на избирательное экстравазирование сосудов опухоли с помощью эффекта EPR. Наноносители теперь считаются золотым стандартом таргетной терапии рака, поскольку они могут воздействовать на гиповаскуляризованные опухоли, такие как опухоли простаты и поджелудочной железы.[13][71] Эти усилия включают белок капсиды[72] и липосомы.[73] Однако, поскольку некоторые важные нормальные ткани, такие как печень и почки, также имеют фенестрированный эндотелий, размер наноносителя (10–100 нм, с большим удерживанием в опухолях, наблюдаемый при использовании более крупных наноносителей) и заряд (анионный или нейтральный) должны быть считается.[13] Лимфатические сосуды обычно не развиваются вместе с опухолью, что приводит к увеличению тканевая жидкость давление, которое может заблокировать доступ к опухоли.[13][74]

Терапии

Антитела

Моноклональные антитела Бевацизумаб клинически одобрен в США для лечения различных видов рака путем нацеливания VEGF-A, который производится как CAF, так и TAM, замедляя тем самым ангиогенез.

Нацеливание на иммунорегуляторные мембранные рецепторы удалось у некоторых пациентов с меланомой, немелкоклеточный рак легкого, уротелиальный рак мочевого пузыря и почечно-клеточный рак. У мышей анти-CTLA-4 терапия приводит к очищению от опухоли Foxp3+ регуляторные Т-клетки (Трег клетки), присутствие которых может нарушить функцию эффекторных Т-клеток. Подобным образом терапия анти-PD-1 / анти-PD-L1 блокирует ингибирующий рецептор PD-1. Другие, потенциально более фундаментальные реакции ингибирования ТМЕ (например, в микросателлитной стабильной колоректальный рак, рак яичников, рак простаты и КПК еще предстоит преодолеть. TME, по-видимому, помогает исключить Т-клетки-киллеры из непосредственной близости от раковых клеток.[3]

Ингибиторы киназ

Многие другие небольшие молекулы ингибиторы киназ блокируют рецепторы высвобождаемых факторов роста, тем самым делая раковые клетки глухими к большей части паракринный передача сигналов, производимая CAF и TAM. Эти ингибиторы включают: Сунитиниб, Пазопаниб, Сорафениб и Акситиниб, все из которых препятствуют рецепторы фактора роста тромбоцитов (PDGF-Rs) и Рецепторы VEGF (VEGFR). Каннабидиол (а каннабис производное без психоактивных эффектов), также было показано, что ингибирует экспрессию VEGF в Саркома Капоши.[75] Натализумаб это моноклональное антитело который нацелен на молекулу, отвечающую за клетку адгезия (интегрин VLA-4) и имеет многообещающие in vitro активность в B-клетках лимфомы и лейкемии.

Trabectedin обладает иммуномодулирующим действием, подавляя ТАМ.[44]

Липосомы

Липосомные препараты, которые инкапсулируют противораковые лекарственные средства для избирательного поглощения опухолями за счет эффекта EPR, включают: Доксил и Миоцет, оба из которых инкапсулируют доксорубицин (интеркалятор ДНК и общий химиотерапевтический препарат); DaunoXome, инкапсулирующий даунорубицин (аналогичный интеркалятор ДНК); и Онко-ТКС, инкапсулирующий винкристин (молекула, которая вызывает образование микротрубочек, нарушая регуляцию деления клеток). Еще одно новое использование эффекта EPR происходит от Паклитаксел, связанный с белками (продается под торговой маркой Abraxane), где паклитаксел (молекула, которая нарушает регуляцию деления клеток за счет стабилизации микротрубочек) связана с альбумин чтобы добавить оптовую доставку и доставку помощи.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Альфарук К.О., Муддатир А.К., Шайуб М.Э. (январь 2011 г.). «Кислотность опухоли как эволюционная злоба». Рак. 3 (1): 408–14. Дои:10.3390 / Cancers3010408. ЧВК 3756368. PMID 24310355.
  2. ^ "Словарь терминов по раку NCI". Национальный институт рака. 2011-02-02.
  3. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п Джойс Дж. А., Fearon DT (апрель 2015 г.). «Исключение Т-клеток, иммунная привилегия и микросреда опухоли». Наука. 348 (6230): 74–80. Bibcode:2015Научный ... 348 ... 74J. Дои:10.1126 / science.aaa6204. PMID 25838376.
  4. ^ а б c Разлив F, Рейнольдс Д.С., Камм Р.Д., Заман М.Х. (август 2016 г.). «Влияние физической микросреды на прогрессирование опухоли и метастазирование». Текущее мнение в области биотехнологии. 40: 41–48. Дои:10.1016 / j.copbio.2016.02.007. ЧВК 4975620. PMID 26938687.
  5. ^ Альфарук К.О., Муддатир А.К., Шайуб М.Э. (январь 2011 г.). «Кислотность опухоли как эволюционная злоба». Рак. 3 (1): 408–14. Дои:10.3390 / Cancers3010408. ЧВК 3756368. PMID 24310355.
  6. ^ Корнеев К.В., Атретханы К.Н., Друцкая М.С., Гривенников С.И., Купраш Д.В., Недоспасов С.А. (январь 2017). «TLR-сигнализация и провоспалительные цитокины как драйверы онкогенеза». Цитокин. 89: 127–135. Дои:10.1016 / j.cyto.2016.01.021. PMID 26854213.
  7. ^ Ланцет, том 133, выпуск 3421, 23 марта 1889 г., страницы 571-573
  8. ^ Халахми Э., Витц И.П. (май 1989 г.). «Дифференциальная канцерогенность клеток 3T3, трансформированных in vitro вирусом полиомы, и селекция in vivo на высокую онкогенность» (PDF). Исследования рака. 49 (9): 2383–9. PMID 2539901.
  9. ^ Витц И.П., Леви-Ниссенбаум О. (октябрь 2006 г.). «Микросреда опухоли в эпоху пост-PAGET». Письма о раке. 242 (1): 1–10. Дои:10.1016 / j.canlet.2005.12.005. PMID 16413116.
  10. ^ Стэндфордский медицинский институт рака, Обзор рака
  11. ^ Даффи, Майкл Дж. (1996). «Биохимия метастазов». Успехи клинической химии Том 32. Достижения в клинической химии. 32. С. 135–66. Дои:10.1016 / S0065-2423 (08) 60427-8. ISBN 9780120103324. PMID 8899072.
  12. ^ Палмер Т.Н., Карид В.Дж., Калдекорт М.А., Твиклер Дж., Абдулла В. (март 1984 г.). «Механизм накопления липосом при инфаркте». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Общие предметы. 797 (3): 363–8. Дои:10.1016/0304-4165(84)90258-7. PMID 6365177.
  13. ^ а б c d е Данье Ф., Ферон О, Преат В. (декабрь 2010 г.). «Чтобы использовать микросреду опухоли: пассивное и активное нацеливание на опухоль наноносителей для доставки противораковых лекарств». Журнал контролируемого выпуска. 148 (2): 135–46. Дои:10.1016 / j.jconrel.2010.08.027. PMID 20797419.
  14. ^ а б c d е Вебер CE, Kuo PC (сентябрь 2012 г.). «Микроокружение опухоли». Хирургическая онкология. 21 (3): 172–7. Дои:10.1016 / j.suronc.2011.09.001. PMID 21963199.
  15. ^ а б Благосклонный М.В. (январь 2004 г.). «Антиангиогенная терапия и прогрессирование опухоли». Раковая клетка. 5 (1): 13–7. Дои:10.1016 / S1535-6108 (03) 00336-2. PMID 14749122.
  16. ^ Биндра Р.С., Глейзер П.М. (январь 2005 г.). «Генетическая нестабильность и микросреда опухоли: к концепции мутагенеза, индуцированного микросредой». Мутационные исследования. 569 (1–2): 75–85. Дои:10.1016 / j.mrfmmm.2004.03.013. PMID 15603753.
  17. ^ Гейтенби Р.А., Гиллис Р.Дж. (ноябрь 2004 г.). «Почему у рака высокий аэробный гликолиз?». Обзоры природы. Рак. 4 (11): 891–9. Дои:10.1038 / nrc1478. PMID 15516961. S2CID 10866959.
  18. ^ Ли Ш., Гриффитс-младший (июнь 2020 г.). «Как и почему злокачественные опухоли являются кислыми? Карбоангидраза IX и гомеостатический контроль внеклеточного pH опухоли». Рак. 12 (6): 1616. Дои:10.3390 / раки12061616. ЧВК 7352839. PMID 32570870.
  19. ^ van Sluis R, Bhujwalla ZM, Raghunand N, Ballesteros P, Alvarez J, Cerdán S, et al. (Апрель 1999 г.). «In vivo визуализация внеклеточного pH с использованием 1H MRSI». Магнитный резонанс в медицине. 41 (4): 743–50. Дои:10.1002 / (SICI) 1522-2594 (199904) 41: 4 <743 :: AID-MRM13> 3.0.CO; 2-Z. PMID 10332850.
  20. ^ Estrella V, Chen T., Lloyd M, Wojtkowiak J, Cornnell HH, Ibrahim-Hashim A, et al. (Март 2013 г.). «Кислотность, создаваемая микросредой опухоли, вызывает локальную инвазию». Исследования рака. 73 (5): 1524–35. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-12-2796. ЧВК 3594450. PMID 23288510.
  21. ^ Gleave M, Hsieh JT, Gao CA, von Eschenbach AC, Chung LW (июль 1991 г.). «Ускорение роста рака предстательной железы человека in vivo за счет факторов, продуцируемых фибробластами простаты и костей». Исследования рака. 51 (14): 3753–61. Дои:10.1146 / annurev-Cancebio-030419-033333. PMID 1712249.
  22. ^ Дворжак Х.Ф. (декабрь 1986 г.). «Опухоли: незаживающие раны. Сходства между образованием стромы опухоли и заживлением ран». Медицинский журнал Новой Англии. 315 (26): 1650–9. Дои:10.1056 / NEJM198612253152606. PMID 3537791.
  23. ^ Кунду Дж. К., Сурх Ю. Дж. (Июль – август 2008 г.). «Воспаление: на пути к раку». Мутационные исследования. 659 (1–2): 15–30. Дои:10.1016 / j.mrrev.2008.03.002. PMID 18485806.
  24. ^ а б c Ханахан Д., Кусенс Л. М. (март 2012 г.). «Соучастники преступления: функции клеток, задействованных в микросреде опухоли». Раковая клетка. 21 (3): 309–22. Дои:10.1016 / j.ccr.2012.02.022. PMID 22439926.
  25. ^ Рясянен К., Вахери А. (октябрь 2010 г.). «Активация фибробластов в раковой строме». Экспериментальные исследования клеток. 316 (17): 2713–22. Дои:10.1016 / j.yexcr.2010.04.032. PMID 20451516.
  26. ^ а б c Марш Т., Пьетрас К., Макаллистер СС (июль 2013 г.). «Фибробласты как архитекторы патогенеза рака». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная основа болезни. 1832 (7): 1070–8. Дои:10.1016 / j.bbadis.2012.10.013. ЧВК 3775582. PMID 23123598.
  27. ^ Quante M, Tu SP, Tomita H, Gonda T, Wang SS, Takashi S и др. (Февраль 2011 г.). «Миофибробласты костного мозга вносят вклад в нишу мезенхимальных стволовых клеток и способствуют росту опухоли». Раковая клетка. 19 (2): 257–72. Дои:10.1016 / j.ccr.2011.01.020. ЧВК 3060401. PMID 21316604.
  28. ^ Flaberg E, Markasz L, Petranyi G, Stuber G, Dicso F, Alchihabi N, et al. (Июнь 2011 г.). «Высокопроизводительная визуализация живых клеток показывает дифференциальное ингибирование пролиферации опухолевых клеток фибробластами человека». International Journal of Cancer. 128 (12): 2793–802. Дои:10.1002/ijc.25612. HDL:10616/40777. PMID 20715102. S2CID 27493689.
  29. ^ Chaffer CL, Weinberg RA (March 2011). "A perspective on cancer cell metastasis". Наука. 331 (6024): 1559–64. Bibcode:2011Sci...331.1559C. Дои:10.1126/science.1203543. PMID 21436443. S2CID 10550070.
  30. ^ Stover DG, Bierie B, Moses HL (July 2007). "A delicate balance: TGF-beta and the tumor microenvironment". Journal of Cellular Biochemistry. 101 (4): 851–61. Дои:10.1002/jcb.21149. PMID 17486574. S2CID 206014864.
  31. ^ а б c Tlsty TD, Coussens LM (February 2006). "Tumor stroma and regulation of cancer development". Annual Review of Pathology. 1: 119–50. Дои:10.1146/annurev.pathol.1.110304.100224. PMID 18039110.
  32. ^ Gaggioli C, Hooper S, Hidalgo-Carcedo C, Grosse R, Marshall JF, Harrington K, Sahai E (December 2007). "Fibroblast-led collective invasion of carcinoma cells with differing roles for RhoGTPases in leading and following cells". Nature Cell Biology. 9 (12): 1392–400. Дои:10.1038/ncb1658. PMID 18037882. S2CID 35445729.
  33. ^ а б Pupa SM, Ménard S, Forti S, Tagliabue E (September 2002). "New insights into the role of extracellular matrix during tumor onset and progression". Journal of Cellular Physiology. 192 (3): 259–67. Дои:10.1002/jcp.10142. PMID 12124771. S2CID 31791792.
  34. ^ Montgomery AM, Reisfeld RA, Cheresh DA (September 1994). "Integrin alpha v beta 3 rescues melanoma cells from apoptosis in three-dimensional dermal collagen". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 91 (19): 8856–60. Bibcode:1994PNAS...91.8856M. Дои:10.1073/pnas.91.19.8856. ЧВК 44705. PMID 7522323.
  35. ^ Bergers G, Coussens LM (February 2000). "Extrinsic regulators of epithelial tumor progression: metalloproteinases". Current Opinion in Genetics & Development. 10 (1): 120–7. Дои:10.1016/S0959-437X(99)00043-X. PMID 10679388.
  36. ^ Sinkus R, Lorenzen J, Schrader D, Lorenzen M, Dargatz M, Holz D (June 2000). "High-resolution tensor MR elastography for breast tumour detection". Physics in Medicine and Biology. 45 (6): 1649–64. Bibcode:2000PMB....45.1649S. Дои:10.1088/0031-9155/45/6/317. PMID 10870716.
  37. ^ Levental KR, Yu H, Kass L, Lakins JN, Egeblad M, Erler JT, et al. (November 2009). "Matrix crosslinking forces tumor progression by enhancing integrin signaling". Клетка. 139 (5): 891–906. Дои:10.1016/j.cell.2009.10.027. ЧВК 2788004. PMID 19931152.
  38. ^ а б Bronte V, Grabrilovich D (2010). "Myeloid-derived suppressor cells (Poster)" (PDF). Природа.
  39. ^ Mantovani A, Allavena P, Sica A, Balkwill F (July 2008). "Cancer-related inflammation" (PDF). Природа. 454 (7203): 436–44. Bibcode:2008Natur.454..436M. Дои:10.1038/nature07205. HDL:2434/145688. PMID 18650914. S2CID 4429118.
  40. ^ а б Mathias RA, Gopal SK, Simpson RJ (January 2013). "Contribution of cells undergoing epithelial-mesenchymal transition to the tumour microenvironment". Journal of Proteomics. 78: 545–57. Дои:10.1016/j.jprot.2012.10.016. PMID 23099347.
  41. ^ а б Valenti R, Huber V, Iero M, Filipazzi P, Parmiani G, Rivoltini L (April 2007). "Tumor-released microvesicles as vehicles of immunosuppression". Cancer Research. 67 (7): 2912–5. Дои:10.1158/0008-5472.CAN-07-0520. PMID 17409393.
  42. ^ Balkwill F, Charles KA, Mantovani A (March 2005). "Smoldering and polarized inflammation in the initiation and promotion of malignant disease". Раковая клетка. 7 (3): 211–7. Дои:10.1016/j.ccr.2005.02.013. PMID 15766659.
  43. ^ Qian BZ, Pollard JW (April 2010). "Macrophage diversity enhances tumor progression and metastasis". Клетка. 141 (1): 39–51. Дои:10.1016/j.cell.2010.03.014. ЧВК 4994190. PMID 20371344.
  44. ^ а б c Solinas G, Germano G, Mantovani A, Allavena P (November 2009). "Tumor-associated macrophages (TAM) as major players of the cancer-related inflammation". Journal of Leukocyte Biology. 86 (5): 1065–73. Дои:10.1189/jlb.0609385. HDL:2318/1740263. PMID 19741157. S2CID 6573469.
  45. ^ Biswas SK, Gangi L, Paul S, Schioppa T, Saccani A, Sironi M, et al. (Март 2006 г.). "A distinct and unique transcriptional program expressed by tumor-associated macrophages (defective NF-kappaB and enhanced IRF-3/STAT1 activation)". Кровь. 107 (5): 2112–22. Дои:10.1182/blood-2005-01-0428. PMID 16269622. S2CID 5884781.
  46. ^ Zhang W, Wang L, Zhou D, Cui Q, Zhao D, Wu Y (January 2011). "Expression of tumor-associated macrophages and vascular endothelial growth factor correlates with poor prognosis of peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified". Leukemia & Lymphoma. 52 (1): 46–52. Дои:10.3109/10428194.2010.529204. PMID 21077742. S2CID 26116121.
  47. ^ Zhang BC, Gao J, Wang J, Rao ZG, Wang BC, Gao JF (December 2011). "Tumor-associated macrophages infiltration is associated with peritumoral lymphangiogenesis and poor prognosis in lung adenocarcinoma". Medical Oncology. 28 (4): 1447–52. Дои:10.1007/s12032-010-9638-5. PMID 20676804. S2CID 24840259.
  48. ^ Yang M, Chen J, Su F, Yu B, Su F, Lin L, et al. (September 2011). "Microvesicles secreted by macrophages shuttle invasion-potentiating microRNAs into breast cancer cells". Молекулярный рак. 10 (117): 117. Дои:10.1186/1476-4598-10-117. ЧВК 3190352. PMID 21939504.
  49. ^ Coffelt SB, Wellenstein MD, de Visser KE (July 2016). "Neutrophils in cancer: neutral no more" (PDF). Обзоры природы. Рак. 16 (7): 431–46. Дои:10.1038/nrc.2016.52. PMID 27282249. S2CID 4393159.
  50. ^ а б Gentles AJ, Newman AM, Liu CL, Bratman SV, Feng W, Kim D, et al. (August 2015). "The prognostic landscape of genes and infiltrating immune cells across human cancers". Природа Медицина. 21 (8): 938–945. Дои:10.1038/nm.3909. ЧВК 4852857. PMID 26193342.
  51. ^ Engblom C, Pfirschke C, Pittet MJ (July 2016). "The role of myeloid cells in cancer therapies". Обзоры природы. Рак. 16 (7): 447–62. Дои:10.1038/nrc.2016.54. PMID 27339708. S2CID 21924175.
  52. ^ Huang SH, Waldron JN, Milosevic M, Shen X, Ringash J, Su J, et al. (February 2015). "Prognostic value of pretreatment circulating neutrophils, monocytes, and lymphocytes in oropharyngeal cancer stratified by human papillomavirus status". Рак. 121 (4): 545–55. Дои:10.1002/cncr.29100. PMID 25336438. S2CID 926930.
  53. ^ Jiang L, Jiang S, Situ D, Lin Y, Yang H, Li Y, et al. (April 2015). "Prognostic value of monocyte and neutrophils to lymphocytes ratio in patients with metastatic soft tissue sarcoma". Oncotarget. 6 (11): 9542–50. Дои:10.18632/oncotarget.3283. ЧВК 4496237. PMID 25865224.
  54. ^ Wu WC, Sun HW, Chen HT, Liang J, Yu XJ, Wu C, et al. (March 2014). "Circulating hematopoietic stem and progenitor cells are myeloid-biased in cancer patients". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 111 (11): 4221–6. Bibcode:2014PNAS..111.4221W. Дои:10.1073/pnas.1320753111. ЧВК 3964061. PMID 24591638.
  55. ^ Faget J, Groeneveld S, Boivin G, Sankar M, Zangger N, Garcia M, et al. (December 2017). "Neutrophils and Snail Orchestrate the Establishment of a Pro-tumor Microenvironment in Lung Cancer". Cell Reports. 21 (11): 3190–3204. Дои:10.1016/j.celrep.2017.11.052. PMID 29241546.
  56. ^ Coffelt SB, Kersten K, Doornebal CW, Weiden J, Vrijland K, Hau CS, et al. (June 2015). "IL-17-producing γδ T cells and neutrophils conspire to promote breast cancer metastasis". Природа. 522 (7556): 345–348. Bibcode:2015Natur.522..345C. Дои:10.1038/nature14282. ЧВК 4475637. PMID 25822788.
  57. ^ Engblom C, Pfirschke C, Zilionis R, Da Silva Martins J, Bos SA, Courties G, et al. (December 2017). "high neutrophils". Наука. 358 (6367): eaal5081. Дои:10.1126/science.aal5081. ЧВК 6343476. PMID 29191879.
  58. ^ Casbon AJ, Reynaud D, Park C, Khuc E, Gan DD, Schepers K, et al. (February 2015). "Invasive breast cancer reprograms early myeloid differentiation in the bone marrow to generate immunosuppressive neutrophils". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 112 (6): E566-75. Bibcode:2015PNAS..112E.566C. Дои:10.1073/pnas.1424927112. ЧВК 4330753. PMID 25624500.
  59. ^ Wculek SK, Malanchi I (December 2015). "Neutrophils support lung colonization of metastasis-initiating breast cancer cells". Природа. 528 (7582): 413–7. Bibcode:2015Natur.528..413W. Дои:10.1038/nature16140. ЧВК 4700594. PMID 26649828.
  60. ^ Kowanetz M, Wu X, Lee J, Tan M, Hagenbeek T, Qu X, et al. (Декабрь 2010 г.). "Granulocyte-colony stimulating factor promotes lung metastasis through mobilization of Ly6G+Ly6C+ granulocytes". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 107 (50): 21248–55. Дои:10.1073/pnas.1015855107. ЧВК 3003076. PMID 21081700.
  61. ^ Finisguerra V, Di Conza G, Di Matteo M, Serneels J, Costa S, Thompson AA, et al. (June 2015). "MET is required for the recruitment of anti-tumoural neutrophils". Природа. 522 (7556): 349–53. Bibcode:2015Natur.522..349F. Дои:10.1038/nature14407. ЧВК 4594765. PMID 25985180.
  62. ^ Granot Z, Henke E, Comen EA, King TA, Norton L, Benezra R (September 2011). "Tumor entrained neutrophils inhibit seeding in the premetastatic lung". Раковая клетка. 20 (3): 300–14. Дои:10.1016/j.ccr.2011.08.012. ЧВК 3172582. PMID 21907922.
  63. ^ Fridlender ZG, Sun J, Kim S, Kapoor V, Cheng G, Ling L, et al. (September 2009). "Polarization of tumor-associated neutrophil phenotype by TGF-beta: "N1" versus "N2" TAN". Раковая клетка. 16 (3): 183–94. Дои:10.1016/j.ccr.2009.06.017. ЧВК 2754404. PMID 19732719.
  64. ^ Engblom C, Pfirschke C, Zilionis R, Da Silva Martins J, Bos SA, Courties G, et al. (December 2017). "high neutrophils". Наука. 358 (6367): eaal5081. Дои:10.1126/science.aal5081. ЧВК 6343476. PMID 29191879.
  65. ^ Coffelt SB, Wellenstein MD, de Visser KE (July 2016). "Neutrophils in cancer: neutral no more" (PDF). Обзоры природы. Рак. 16 (7): 431–46. Дои:10.1038/nrc.2016.52. PMID 27282249. S2CID 4393159.
  66. ^ Gabrilovich DI (January 2017). "Myeloid-Derived Suppressor Cells". Cancer Immunology Research. 5 (1): 3–8. Дои:10.1158/2326-6066.CIR-16-0297. ЧВК 5426480. PMID 28052991.
  67. ^ Turcotte S, Rosenberg SA (2011). "Immunotherapy for metastatic solid cancers". Advances in Surgery. 45: 341–60. Дои:10.1016/j.yasu.2011.04.003. ЧВК 3578602. PMID 21954698.
  68. ^ Clayton A, Tabi Z (May–June 2005). "Exosomes and the MICA-NKG2D system in cancer". Blood Cells, Molecules & Diseases. 34 (3): 206–13. Дои:10.1016/j.bcmd.2005.03.003. PMID 15885603.
  69. ^ Plitas G, Rudensky AY (March 2020). "Regulatory T Cells in Cancer". Annual Review of Cancer Biology. 4: 459–77. Дои:10.1146/annurev-cancerbio-030419-033428.
  70. ^ Alfarouk KO, Muddathir AK, Shayoub ME (January 2011). "Tumor acidity as evolutionary spite". Cancers. 3 (1): 408–14. Дои:10.3390/cancers3010408. ЧВК 3756368. PMID 24310355.
  71. ^ Unezaki S, Maruyama K, Hosoda JI, Nagae I, Koyanagi Y, Nakata M, Ishida O, Iwatsuru M, Tsuchiya S (22 November 1996). "Direct measurement of the extravasation of polyethyleneglycol-coated liposomes into solid tumor tissue by in vivo fluorescence microscopy". International Journal of Pharmaceutics. 144 (1): 11–17. Дои:10.1016/S0378-5173(96)04674-1.
  72. ^ Lilavivat S, Sardar D, Jana S, Thomas GC, Woycechowsky KJ (August 2012). "In vivo encapsulation of nucleic acids using an engineered nonviral protein capsid". Журнал Американского химического общества. 134 (32): 13152–5. Дои:10.1021/ja302743g. PMID 22827162.
  73. ^ Ramishetti S, Huang L (December 2012). "Intelligent design of multifunctional lipid-coated nanoparticle platforms for cancer therapy". Therapeutic Delivery. 3 (12): 1429–45. Дои:10.4155/tde.12.127. ЧВК 3584330. PMID 23323560.
  74. ^ Jain RK (June 1987). "Transport of molecules in the tumor interstitium: a review". Cancer Research. 47 (12): 3039–51. PMID 3555767.
  75. ^ Maor Y, Yu J, Kuzontkoski PM, Dezube BJ, Zhang X, Groopman JE (July 2012). "Cannabidiol inhibits growth and induces programmed cell death in kaposi sarcoma-associated herpesvirus-infected endothelium". Genes & Cancer. 3 (7–8): 512–20. Дои:10.1177/1947601912466556. ЧВК 3527984. PMID 23264851.