WikiDer > Валсартан - Википедия

Valsartan - Wikipedia

Валсартан
Валсартан skeletal.svg
Валсартан мяч и палка.png
Клинические данные
Торговые наименованияДиован и другие
AHFS/Drugs.comМонография
MedlinePlusa697015
Данные лицензии
Беременность
категория
  • AU: D[1]
  • нас: N (еще не классифицировано)[1]
Маршруты
администрация		Устно
Класс препаратаАнтагонист рецепторов ангиотензина II
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетический данные
Биодоступность25%
Связывание с белками95%
Устранение период полураспада6 часов
ЭкскрецияПочка 30%, желчный 70%
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.113.097 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC24ЧАС29N5О3
Молярная масса435.528 г · моль−1
3D модель (JSmol)
  (проверять)

Валсартан, продается под торговой маркой Диован среди прочего, это лекарство, используемое для лечения высокое кровяное давление, сердечная недостаточность, и диабетическая болезнь почек.[3] Это разумное начальное лечение высокого кровяного давления.[3] Принимается внутрь.[3] Версии доступны в виде комбинации валсартан / гидрохлоротиазид, валсартан / амлодипин, валсартан / амлодипин / гидрохлоротиазид, или же валсартан / сакубитрил.[3][4]

Общие побочные эффекты включают чувство усталости, головокружение, высокий уровень калия в крови, диарея и боль в суставах.[3] Другие серьезные побочные эффекты могут включать: проблемы с почками, низкое кровяное давление, и ангионевротический отек.[3] Использовать в беременность может нанести вред ребенку и использовать, когда кормление грудью не рекомендуется.[5] Это антагонист рецепторов ангиотензина II и работает, блокируя эффекты ангиотензин II.[3]

Валсартан был запатентован в 1990 году и стал применяться в медицине в 1996 году.[6] Он доступен как дженерик.[7] В 2017 году это было 85-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в Соединенных Штатах: было выписано более девяти миллионов рецептов.[8][9]

Медицинское использование

Валсартан используется для лечения высокое кровяное давление, сердечная недостаточность, и уменьшить смертность людей с дисфункция левого желудочка после того, как острое сердечно-сосудистое заболевание.[10][11]

Высокое кровяное давление

Это разумное начальное лечение высокого кровяного давления, как и Ингибиторы АПФ, блокаторы кальциевых каналов, и тиазидные диуретики.[3]

Сердечная недостаточность

Имеются противоречивые свидетельства относительно лечение людей с сердечной недостаточностью с комбинацией блокатор рецепторов ангиотензина как валсартан и ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, при этом два крупных клинических испытания показали снижение смертности, а два других показали отсутствие преимуществ и большее количество побочных эффектов, включая сердечные приступы, гипотонию и почечная дисфункция.[10]

Диабетическая болезнь почек

У людей с типом 2 сахарный диабет и высокое кровяное давление или альбумин в моче, валсартан используется для замедления ухудшения и развития терминальная стадия заболевания почек.[12]

Противопоказания

На упаковке валсартана есть предупреждение о том, что препарат не следует использовать с ингибитор ренина алискирен у людей с сахарным диабетом. Также указано, что препарат не следует применять людям с заболевание почек.[11]

Валсартан попадает в Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) беременность категории D и включает предупреждение о черном ящике при токсичности для плода.[11][5] Прекращение приема этих средств рекомендуется сразу после обнаружения беременность и следует начать альтернативное лечение.[11] В маркировке США нет рекомендаций относительно продолжения или отмены валсартана кормящим матерям.[11] Канадская маркировка не рекомендует использование кормящими женщинами.[13]

Побочные эффекты

Частота возникновения побочных эффектов зависит от причины использования лекарства.

Сердечная недостаточность

Показатели побочных эффектов основаны на сравнении с плацебо у людей с сердечной недостаточностью.[11] Наиболее частые побочные эффекты включают: головокружение (17% против 9%), низкое кровяное давление (7% против 2%), и понос (5% против 4%).[11] Менее распространенные побочные эффекты включают: боль в суставах, усталость и боль в спине (все 3% против 2%).[11]

Гипертония

Клинические испытания лечения артериальной гипертензии валсартаном по сравнению с плацебо демонстрируют такие побочные эффекты, как вирусная инфекция (3% против 2%), утомляемость (2% против 1%) и боль в животе (2% против 1%). Незначительные побочные эффекты, которые наблюдались у> 1%, но были аналогичны показателям в группе плацебо, включают:[11]

Почечная недостаточность

Смотрите также: Блокатор рецепторов ангиотензина II § Почечная недостаточность

Люди, получавшие БРА, включая валсартан или мочегонные средства и подвержены состояниям с низким почечным кровотоком, таким как аномальное сужение кровеносных сосудов в почках, гипертония, стеноз почечной артерии, сердечная недостаточность, хроническая болезнь почек, суровый хроническая сердечная недостаточность, или же истощение объема функция почек которых частично зависит от активности ренин-ангиотензиновой системы, например, сужение сосудов эфферентного артериол, вызванное ангиотензином II, имеют высокий риск ухудшения функции почек, включая острая почечная недостаточность, олигурия, ухудшение азотемия или повышенный креатинин сыворотки.[11] Когда приток крови к почкам снижается, почка активирует серию реакций, которые запускают высвобождение ангиотензина, сужая кровеносные сосуды и облегчая кровоток в почках.[14] До тех пор, пока ухудшение функции нефрона прогрессирует или достигает клинически значимого уровня, приостановление или прекращение приема валсартана является оправданным.[11][15][16][17]

Взаимодействия

В информации о назначениях в США перечислены следующие лекарственные взаимодействия валсартана:

  • Другие ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы могут повышать риск низкого кровяного давления, проблем с почками и гиперкалиемии.
  • Калийсберегающие диуретики, калий добавки, соль заменители, содержащие калий, могут увеличить риск гиперкалиемия.
  • НПВП может увеличивать риск проблем с почками и влиять на снижение артериального давления.
  • Валсартан может повышать концентрацию литий.[11]
  • Валсартан и другие препараты артериального давления, связанные с ангиотензином, могут взаимодействовать с антибиотики ко-тримоксазол или же ципрофлоксацин для увеличения риска внезапной смерти из-за остановка сердца.[18]

Пищевое взаимодействие

Принимая таблетки, еда снижает воздействие валсартана на принимающего таблетки валсартана примерно на 40% и пиковую концентрацию в плазме (Cmax) примерно на 50%, о чем свидетельствует изменение AUC.[11]

Фармакология

Механизм действия

Валсартан блокирует действие ангиотензин II, которые включают сужение кровеносных сосудов и активацию альдостерон, чтобы снизить артериальное давление.[19] Препарат связывается с рецепторами ангиотензина I типа (AT1), действуя как антагонист. Этот механизм действия отличается от механизма действия препаратов ингибиторов АПФ, которые блокируют превращение ангиотензина I в ангиотензин II. Поскольку валсартан действует на рецептор, он может обеспечить более полный антагонизм к ангиотензину II, поскольку ангиотензин II вырабатывается другими ферментами, а также АПФ. Кроме того, валсартан не влияет на метаболизм брадикинина, как ингибиторы АПФ.[19]

Фармакодинамика

Фармакокинетика

Наблюдается, что значения AUC и Cmax валсартана приблизительно линейно зависят от дозы в терапевтическом диапазоне дозирования. Из-за относительно короткого периода полувыведения валсартана концентрация в плазме не накапливается в ответ на повторное введение.[11]

Общество и культура

Экономика

В 2010 году валсартан (торговое название Диован) достиг годового объема продаж 2,052 доллара. миллиардов долларов США и 6,053 долларов США. миллиард по всему миру.[20] Срок действия патентов на валсартан и валсартан / гидрохлоротиазид истек в сентябре 2012 года.[21][22]

Комбинации

Дальнейшая информация: амлодипин / валсартан, валсартан / гидрохлоротиазид, валсартан / гидрохлоротиазид / амлодипин, и сакубитрил / валсартан
Ко-Диован (валсартан и гидрохлоротиазид)

Валсартан сочетается с амлодипин или же гидрохлоротиазид (HCTZ) (или оба) в составы с одной таблеткой для лечения гипертонии с помощью нескольких препаратов.[3][23][24][25] Валсартан также доступен в виде комбинации валсартан / сакубитрил.[4][26][27] Применяется для лечения сердечной недостаточности с пониженной фракцией выброса.[27][28]

Напоминает

Смотрите также: Ранитидин § примеси

6 июля 2018 г. Европейское агентство по лекарствам (EMA) отозвала определенные партии валсартана и таблеток валсартана / гидрохлоротиазида, покрытых пленочной оболочкой, которые распространялись в 22 странах Европы, а также в Канаде.[29] Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co. (ZHP) в Линьхай, Китай произвел сыпучий ингредиент, загрязненный N-нитрозодиметиламин (NDMA), а канцероген.[30] В активный фармацевтический ингредиент впоследствии был импортирован рядом производителей дженериков, в том числе Новартис, и продается в Европе и Азии под своей дочерней компанией Sandoz маркировка, а в Великобритании - Dexcel Pharma Ltd и Accord Healthcare.[29] В Канаде в отзыве участвуют пять компаний, а коллективный иск был подан частной юридической фирмой.[31][32] Власти считают, что степень заражения незначительна, и рекомендуют тем, кто принимает препарат, проконсультироваться с врачом и не прекращать прием лекарства резко. 12 июля 2018 года Национальное агентство по контролю за лекарствами и пищевыми продуктами (NA-DFC или Badan POM Indonesia) объявило о добровольном отзыве двух продуктов, содержащих валсартан, производимых Actavis Indonesia и Dipa Pharmalab Intersains.[33] 13 июля 2018 г. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) объявило о добровольном отзыве некоторых поставок валсартана и валсартан / гидрохлоротиазид в США распространяется ООО "Солко Здравоохранение", Основные фармацевтические препараты, и Teva Pharmaceutical Industries.[34][30] Департамент здравоохранения Гонконга инициировал аналогичный отзыв.[35] 2 августа 2018 года FDA опубликовало два длинных обновленных списка, в которых сотни конкретных американских продуктов, содержащих валсартан, классифицируются как включенные и исключенные из отзыва.[36][37] Неделю спустя FDA процитировало еще двух производителей лекарств, Zhejiang Tianyu Pharmaceuticals Китая и Hetero Labs Limited Индии, в качестве дополнительных источников зараженного валсартана ингредиент.[38][37]

В сентябре 2018 года FDA объявило, что повторное тестирование всех поставок валсартана обнаружило вторую канцерогенную примесь, N-нитрозодиэтиламин (NDEA), в отозванных продуктах, произведенных ZHP в Китае и продаваемых в США под Торрент Фармасьютикалс (Индия) бренд.[39]

По данным 2018 г. Рейтер Анализ данных национальных агентств по лекарственным средствам показал, что более 50 компаний по всему миру отозвали монопрепараты валсартана или комбинированные препараты, изготовленные из испорченного ингредиента валсартана. Загрязнение, вероятно, присутствует с 2012 года, когда производственный процесс был изменен и одобрен EDQM и органы FDA. По результатам инспекций, проведенных в конце 2018 года, оба агентства приостановили действие сертификатов соответствия китайских и индийских производителей на поставку валсартана в ЕС и США.[40]

В 2019 году многие другие препараты валсартана и его комбинаций были отозваны из-за присутствия контаминанта NDMA.[41][42]

В августе 2020 г. Европейское агентство по лекарствам (EMA) предоставила владельцам регистрационных удостоверений руководство о том, как избежать присутствия примесей нитрозаминов в лекарствах для человека, и попросила их проверить все химические и биологические лекарственные средства для человека на предмет возможного присутствия нитрозаминов и протестировать продукты, подверженные риску.[43]

Дефицит

С июля 2018 года многочисленные отзывы о лозартан, валсартан и ирбесартан лекарственные препараты вызвали заметную нехватку этих жизненно важных лекарств в Северной Америке и Европе, особенно валсартана. В марте 2019 года FDA одобрило дополнительную генерическую версию Diovan ™ для решения этой проблемы.[44] По информации агентства, нехватка валсартана была устранена 04.03.2020 г.[45] но доступность дженерика оставалась нестабильной в июле 2020 года. Аптеки в Европе были уведомлены о том, что поставки препарата, особенно более высоких дозировок, будут оставаться нестабильными до декабря 2020 года.[46]

Исследование

Смотрите также: Открытие и разработка блокаторов рецепторов ангиотензина

У людей с нарушенной толерантностью к глюкозе валсартан может снизить частоту развития сахарный диабет 2 типа. Однако абсолютное снижение риска невелико (менее 1 процента в год), и диета, упражнения или другие лекарства могут быть более защитными. В том же исследовании не было показано снижения частоты сердечно-сосудистых событий (включая смерть).[47]

В одном исследовании с участием людей без диабета валсартан снижал риск развития сахарного диабета более амлодипин, в основном для людей с гипертонией.[48]

Проспективное исследование продемонстрировало снижение заболеваемости и прогрессирования болезни Альцгеймера и деменции.[49]

Рекомендации

  1. ^ а б «Применение валсартана во время беременности». Drugs.com. 28 марта 2019 г.. Получено 12 февраля 2020.
  2. ^ «Валсартан в капсулах 160 мг - Краткое описание характеристик продукта (SmPC)». (emc). 19 февраля 2019 г.. Получено 12 февраля 2020.
  3. ^ а б c d е ж грамм час я «Монография Валсартана для профессионалов». Drugs.com. Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. Получено 3 марта 2019.
  4. ^ а б "Монография по сакубитрилу и валсартану для профессионалов". Drugs.com. 7 ноября 2019 г.. Получено 12 февраля 2020.
  5. ^ а б «Предупреждения при беременности и кормлении грудью Валсартаном». Drugs.com. Получено 3 марта 2019.
  6. ^ Фишер Дж, Ганеллин ЧР (2006). Открытие лекарств на основе аналогов. Джон Вили и сыновья. п. 470. ISBN 9783527607495.
  7. ^ Британский национальный формуляр: BNF 76 (76 изд.). Фармацевтическая пресса. 2018. с. 179. ISBN 9780857113382.
  8. ^ «ТОП-300 2020». ClinCalc. Получено 11 апреля 2020.
  9. ^ «Валсартан - Статистика употребления наркотиков». ClinCalc. Получено 11 апреля 2020.
  10. ^ а б Ранда Х (2011). «Глава 26. Ренин и ангиотензин». В Brunton LL, Chabner B, Knollmann BC (ред.). Гудман и Гилман: Фармакологические основы терапии (12-е изд.). Нью-Йорк: Макгроу-Хилл. ISBN 978-0-07-162442-8.
  11. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п «Диованвалсартан таблетка». DailyMed. 12 июн 2019. Получено 12 февраля 2020.
  12. ^ Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauck M и др. (Январь 2015 г.). «Ведение гипергликемии при диабете 2 типа, 2015: подход, ориентированный на пациента: обновление заявления о позиции Американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению диабета». Уход за диабетом. 38 (1): 140–9. Дои:10.2337 / dc14-2441. PMID 25538310.
  13. ^ "Монография по продукции компании Diovan". База данных по лекарственным препаратам Министерства здравоохранения Канады. Novartis Pharmaceuticals Canada Inc.. Получено 5 ноября 2015.
  14. ^ Кумар А., Фаусто А. (2010). «11». Патологическая основа болезни (8-е изд.). Saunders Elsevier. п. 493. ISBN 978-1-4160-3121-5.
  15. ^ Smith SC, Benjamin EJ, Bonow RO, Braun LT, Creager MA, Franklin BA и др. (Ноябрь 2011 г.). «Вторичная профилактика и терапия снижения риска AHA / ACCF для пациентов с коронарными и другими атеросклеротическими сосудистыми заболеваниями: обновление 2011 г .: рекомендации Американской кардиологической ассоциации и Фонда Американского колледжа кардиологов». Тираж. Ovid Technologies (Wolters Kluwer Health). 124 (22): 2458–73. Дои:10.1161 / cir.0b013e318235eb4d. PMID 22052934.
  16. ^ «Руководство KDIGO 2012 по клинической практике для оценки и лечения хронической болезни почек» (PDF). 3 (1). KDIGO. Январь 2013. Архивировано с оригинал (PDF) 6 февраля 2019 г. Цитировать журнал требует | журнал = (помощь)
  17. ^ Зар Т., Грэбер С., Перацелла М.А. (7 июня 2007 г.). «Распознавание, лечение и профилактика токсичности пропиленгликоля». Семинары по диализу. Вайли. 20 (3): 217–9. Дои:10.1111 / j.1525-139x.2007.00280.x. PMID 17555487.
  18. ^ Фралик М., Макдональд Э.М., Гомес Т., Антониу Т., Холландс С., Мамдани М.М. и др. (Октябрь 2014 г.). «Ко-тримоксазол и внезапная смерть пациентов, получающих ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы: популяционное исследование». BMJ. 349: g6196. Дои:10.1136 / bmj.g6196. ЧВК 4214638. PMID 25359996.
  19. ^ а б Кацунг Б.Г., Тревор А.Дж. (2015). «Глава 11». Базовая и клиническая фармакология (13-е изд.). McGraw-Hill Education. ISBN 978-0071825054.
  20. ^ «Годовой отчет Novartis 2010» (PDF).
  21. ^ Филип Мёллер (29 апреля 2011 г.). "Наркотики-блокбастеры, которые скоро станут универсальными". U.S. News & World Report.
  22. ^ Ева фон Шапер (5 августа 2011 г.). "Хименес из Novartis планирует блокбастер для Диована после истечения срока действия патента". Блумберг.
  23. ^ «Эксфорж - безилат амлодипина и валсартан в таблетках, покрытых пленочной оболочкой». DailyMed. 12 июн 2019. Получено 12 февраля 2020.
  24. ^ «Диован HCT- валсартан и гидрохлоротиазид таблетка, покрытая пленочной оболочкой». DailyMed. Получено 12 февраля 2020.
  25. ^ «Exforge HCT- амлодипин валсартан и гидрохлоротиазид таблетка, покрытая пленочной оболочкой». DailyMed. Получено 12 февраля 2020.
  26. ^ «Энтрестосакубитрил и валсартан в таблетках, покрытых пленочной оболочкой». DailyMed. 1 сентября 2019 г.. Получено 12 февраля 2020.
  27. ^ а б Fala L (сентябрь 2015 г.). «Entresto (сакубитрил / валсартан): первый в своем классе ингибитор рецептора ангиотензина, ингибитор неприлизина, одобренный FDA для пациентов с сердечной недостаточностью». Ah & Db. 8 (6): 330–334. ЧВК 4636283. PMID 26557227.
  28. ^ Халил П., Каббах Г., Саид С., Мукерджи Д. (2018). «Entresto, новая панацея от сердечной недостаточности?». Сердечно-сосудистые и гематологические агенты в медицинской химии. 16 (1): 5–11. Дои:10.2174/1871525716666180313121954. PMID 29532764.
  29. ^ а б Кристенсен Дж. «Обычное сердечное лекарство отозвано в 22 странах из-за возможной связи с раком». CNN. Получено 14 июля 2018.
  30. ^ а б Эдни А., Берфилд С., Ю. Е. (12 сентября 2019 г.). «Канцерогены проникли в поставки непатентованных лекарств в США» Новости Bloomberg. Получено 17 сентября 2019.
  31. ^ «Несколько препаратов, содержащих валсартан, отзываются из-за контаминации потенциальным канцерогеном». Министерство здравоохранения Канады. Получено 15 июля 2018.
  32. ^ "Valsartan Class Action". valsartanclassaction.com. Получено 15 июля 2018.
  33. ^ "Penjelasan BPOM RI Tentang Penarikan Obat Antihipertensi Yang Mengandung Zat Aktif Valsartan". Национальное агентство по контролю за лекарствами и пищевыми продуктами Республики Индонезия (Бадан ПОМ) (на индонезийском). Получено 18 июля 2018.
  34. ^ Кристенсен Дж. «FDA присоединилось к отзыву обычного сердечного препарата в 22 странах». CNN. Получено 15 июля 2018.
  35. ^ «Департамент здравоохранения Гонконга выдает отзыв на пять сердечных препаратов, содержащих валсартан, которые были произведены в Китае». Южно-Китайская утренняя почта. 20 июля 2018 г.. Получено 20 июля 2018.
  36. ^ «Обновления FDA по отзывам валсартана». Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 2 августа 2018 г.. Получено 8 августа 2018.
  37. ^ а б «Обновления FDA и сообщения в прессе об отзыве блокаторов рецепторов ангиотензина II (ARB) (валсартан, лозартан и ирбесартан)». Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 20 августа 2018 г.. Получено 17 сентября 2019.
  38. ^ Патрис Вендлинг (13 августа 2018 г.). «Все больше производителей лекарств, помеченных как Valsartan, отзываются о росте». WebMD. Получено 13 августа 2018.
  39. ^ «FDA предоставляет обновленную информацию о продолжающемся расследовании продуктов валсартана и сообщает об обнаружении дополнительных примесей, обнаруженных в уже отозванных продуктах одной фирмы». Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) (Пресс-релиз). 13 сентября 2018 г.. Получено 14 сентября 2018.
  40. ^ Харни А., Хиршлер Б. (22 августа 2018 г.). «Токсин, лежащий в основе отзыва лекарств, показывает дыры в системе медицинской безопасности». Рейтер. Получено 23 ноября 2018.
  41. ^ Рэдклифф С., Рэдклифф С. (19 июня 2019 г.). «Отзыв лекарств от кровяного давления». Линия здоровья. Получено 16 сентября 2019.
  42. ^ «АРБ напоминает: валсартан, лозартан и ирбесартан». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 3 февраля 2020 г.. Получено 12 февраля 2020.
  43. ^ «Примеси нитрозаминов». Европейское агентство по лекарствам. 23 октября 2019 г.. Получено 6 августа 2020. Текст был скопирован из этого источника © European Medicines Agency. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
  44. ^ Клэнтон, Н. (13 марта 2019 г.). FDA одобрило генерическое лекарство от артериального давления, чтобы уменьшить дефицит, вызванный многочисленными отзывами Атланта Журнал-Конституция. Дата обращения 13 июля 2020.
  45. ^ Текущие и устраненные проблемы нехватки лекарств и прекращения их приема сообщены в FDA accessdata.fda.gov. Дата обращения 13 июля 2020.
  46. ^ Лиференгпасс Валсартан-СТ 160 мг . Гелбе Листе (на немецком). Фарминдекс. Дата обращения 13 июля 2020.
  47. ^ МакМюррей Дж. Дж., Холман Р. Р., Хаффнер С. М., Бетел М. А., Хольцхауэр Б., Хуа Т. А. и др. (Апрель 2010 г.). «Влияние валсартана на частоту диабета и сердечно-сосудистых заболеваний». Медицинский журнал Новой Англии. 362 (16): 1477–90. Дои:10.1056 / NEJMoa1001121. HDL:2381/21817. PMID 20228403.
  48. ^ Kjeldsen SE, McInnes GT, Mancia G, Hua TA, Julius S, Weber MA и др. (2008). «Прогрессирующие эффекты валсартана по сравнению с амлодипином в профилактике диабета в соответствии с категориями диабетогенного риска у пациентов с артериальной гипертензией: исследование VALUE». Артериальное давление. 17 (3): 170–7. Дои:10.1080/08037050802169644. PMID 18608200. S2CID 3426921.
  49. ^ Ли NC, Ли А., Уитмер Р.А., Кивипелто М., Лоулер Э., Казис Л.Е. и др. (Январь 2010 г.). «Использование блокаторов рецепторов ангиотензина и риск деменции у преимущественно мужского населения: проспективный когортный анализ». BMJ. 340: b5465. Дои:10.1136 / bmj.b5465. ЧВК 2806632. PMID 20068258.

внешняя ссылка