WikiDer > WNK1
WNK (протеинкиназа 1 с дефицитом лизина), также известен как WNK1, представляет собой фермент, который кодируется WNK1 ген.[5][6][7][8][9] WNK1 - это серин-треонинкиназа и часть семейства WNK киназы "без лизина / К".[5][6][7][9] Преобладающая роль WNK1 - регуляция катион-Cl− котранспортеры (CCC), такие как котранспортер хлорида натрия (NCC), базолатеральный симпортер Na-K-Cl (NKCC1), и котранспортер хлорида калия (KCC1), расположенный в почках.[5][6][9] ССС опосредуют ионный гомеостаз и модулируют артериальное давление транспортируя ионы в и из ячейка.[5] WNK1 в результате мутации были вовлечены в нарушения / заболевания артериального давления; ярким примером является семейная гиперкалиемическая гипертензия (FHHt).[5][6][7][8][9]
Структура
WNK1 белок состоит из 2382 аминокислот (молекулярная масса 230 кДа).[8] В белок содержит киназный домен, расположенный в его коротком N-концевойдомен и долгий C-терминал хвостик.[8] В киназа домен имеет некоторое сходство с Протеинкиназа MEKK семья.[8] Как член семейства WNK, каталитический остаток лизина киназы уникально расположен в бета-цепи 2 глициновая петля.[8] Чтобы иметь киназную активность, WNK1 должен аутофосфорилат остаток серина 382 обнаружен в его петле активации.[8][5] Кроме того, фосфорилирование по другому сайту (Ser378) увеличивает активность WNK1.[5] Автоингибиторный домен находится внутри С-концевой домен вместе с доменом HQ, который необходим для взаимодействия WNK1 с другими WNK.[5][6][7][8] Взаимодействие между WNK играет важную роль в функционировании; WNK1 мутанты, у которых отсутствует домен HQ, также лишены киназной активности.
Функция
Ген WNK1 кодирует цитоплазматический серин-треонинкиназа выраженный в дистальный нефрон.[5][6][8] Исследования показали, что WNK1 может активировать несколько CCC.[5][6] WNK1, однако, не фосфорилирует непосредственно сами CCC, а фосфорилирует другие серин-треониновые киназы: Стерильная20-родственная пролин-аланин-богатая киназа (SPAK) и киназа 1 реакции на окислительный стресс (OXSR1).[6][5][7] Фосфорилирование Т-петли SPAK, расположенной в его каталитическом домене, активирует SPAK, который перейдет к фосфорилированию N-концевого домена CCC.[5][6] Следовательно, WNK1 активирует CCC косвенно как вышестоящий регулятор SPAK / OSR1.[5][6][7]
Реабсорбция натрия
в дистальный извитый каналец (DCT), WNK1 - мощный активатор NCC, который приводит к увеличению реабсорбция натрия что вызывает повышение артериального давления.[5][6][7] Мутант WNK1, обнаруженный в FHHt, несет большую делецию внутри интрон 1, что вызывает увеличение выражение полной длины WNK1.[5][6][7][8] Повышение уровня WNK1 приводит к увеличению активации NCC, что способствует повышению артериального давления /гипертония связанный с FHHt.[5][6][7][8] WNK1 активирует протеинкиназу, индуцируемую сывороткой и глюкокортикоидами. SGK1, что приводит к увеличению выраженности эпителиальный натриевый канал (ENaC), который также способствует реабсорбции натрия.[6]
Секреция калия
WNK1 регулирует калиевые каналы найдено в кортикальный собирательный проток (CCD) и соединительный каналец (CNT).[6] Калий наружного мозгового вещества почки 1 (ROMK1) и якальций-активированный калиевый канал с высокой проводимостьюl (BKCa) - два основных канала секреции калия.[6] WNK1 косвенно стимулирует клатрин-зависимый эндоцитоз ROMK1 потенциальным взаимодействием с интерсектин (ИТСН1); таким образом, активность киназы не требуется.[6] Другой возможный механизм регуляции ROMK1 - это аутосомно-рецессивная гиперхолезеринемия (ACH), которая представляет собой адаптерную молекулу клатрина.[6] Фосфорилирование ACH с помощью WNK1 способствует транслокации ROMK1 в клатриновые ямы запуск эндоцитоз.[6] WNK1 может косвенно активировать BKCa, ингибируя действия регулируемых внеклеточными сигналами киназ (ERK1 и ERK2), которые приводят к деградации лизомы.[6]
Регулировка объема клеток
Котранспортеры NKCC1 / 2 регулируются внутриклеточным Cl− концентрация.[9] Исследования указывают на WNK1 как на ключевой эффектор, связывающий Cl− концентрации до функции NKCC1 / 2.[5][9] В гипертонический (высокий внеклеточный Cl− ) условий, которые запускают сокращение клеток, неизвестный механизм активирует экспрессию WNK1, чтобы противодействовать потере объема.[5] Повышенный WNK1 приводит к активации SPAK / OSR1, которые активируют NKCC1 / 2 посредством последующего фосфорилирования.[5][9] NKCC1 / 2 будет способствовать притоку Na+, К+, а Cl− ионы попадают в ячейку, тем самым вызывая поток воды в ячейку.[5] В обратных обстоятельствах, когда гипотонический (низкий внеклеточный Cl− ) условия вызывают набухание клеток, WNK1 ингибируется.[5] Другой котранспортер, KCC, неактивен при фосфорилировании; без активированного WNK1 KCC не подвергается фосфорилированию и может активироваться.[5] Котранспортер будет способствовать оттоку K+ и Cl− ионы и вызывают поток воды из клетки для борьбы с набуханием.[5]
WNK1 в мозгу
В зрелом мозгу ГАМК нейротрансмиттер представляет собой главный тормозной сигнал, используемый в передаче сигналов нейронов.[5] ГАМК активирует ГАМКА рецептор который является Cl− ионный канал.[5] Cl− ионы попадут в нейрон, вызывая гиперполяризация и подавление передачи сигналов.[5] Однако во время развития мозга ГАМКА активация позволит Cl− ионы покидают нейрон, вызывая деполяризацию нейрона.[5] Таким образом, ГАМК является возбуждающий нейромедиатор во время разработки.[5] WNK1 участвует в переключении развития с возбуждающей на ингибирующую передачу сигналов ГАМК посредством взаимодействия с NKCC1 и KCCs.[5] WNK1 фосфорилирует SPAK / OSR1, который затем фосфорилирует KCC2, ингибируя поток Cl− ионы из клетки во время развития.[5]
Регулирование WNK1
Концентрации Cl− ионы и K+ ion играют главную роль в регуляции активности WNK1.[5][9] В DCT плазменная концентрация K+ считается, что ион влияет на концентрацию Cl− ионы внутри нефрона.[5][9] Высокий плазменный К+ концентрация вниз регулирует активность WNK1 и предотвращает Cl− ион от попадания в нефрон через НКЦ.[5][9] Обратное происходит, когда плазма K+ концентрация низкая; повышенная активность WNK1 повышает активность NCC, способствуя реабсорбции Cl− ионы.[5][9] Когда есть много Cl− ионы внутри нефрон, Активность WNK1 ингибируется за счет связывания Cl− ион к каталитическому домену WNK1.[5][9]
Кроме того, WNK1 и WNK4 могут взаимодействовать с образованием гетеродимеров, которые ингибируют функцию WNK1.[7][6] Высвобождение WNK4 из гетеродимера позволяет мономеру WNK1 связывать другой мономер WNK1, способствуя активации.[6][7] Функция WNK1 также может быть запрещена, если WNK1 ухудшается. Есть два фермента, ответственных за убиквитинирование WNK1, кельч-подобный 3 (KLHL3) и кулин 3 (CUL3).[7][6][10] KLHL3 служит адаптерным белком, который способствует взаимодействию между WNK1 и Cullin3, который находится в комплексе, содержащем лигазу убквитина E3, которая прикрепляет молекулы убиквитина к WNK1.[7] Убиквитинированный WNK1 впоследствии подвергнется протеасомной деградации.[7][6][10]
Клиническое значение
WNK1 имеет мутации ассоциированный с синдромом Гордона гиперкалиемия-гипертензия (псевдогипоальдостеронизм Тип II, отличающийся гипертония также называется семейной гиперкалиемической гипертензией (FHHt))[5][7][8] и врожденная сенсорная нейропатия (HSAN Тип II с потерей восприятие к боль, прикоснуться, и высокая температура из-за потери периферических сенсорные нервы).[5][11] Смотрите также: Ген HSN2.
Сравнительная геномика
Ген принадлежит к группе из четырех родственных протеинкиназ (WNK1, WNK2, WNK3, WNK4).[5][7][8]
Гомологи этого белка были обнаружены в Arabidopsis thaliana, C. elegans, Хламидомонада Reinhardtii и Vitis viniferaа также у позвоночных, в том числе Данио Рерио и Taeniopygia guttata.[7]
использованная литература
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000060237 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000045962 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ а б c d е ж г час я j k л м п о п q р s т ты v ш Икс y z аа ab ac объявление ае аф аг ах ай эй ак аль Шекараби М., Чжан Дж., Ханна А.Р., Эллисон Д.Х., Дельпир Е., Кале К.Т. (февраль 2017 г.). "Передача сигналов киназы WNK в ионном гомеостазе и заболеваниях человека". Клеточный метаболизм. 25 (2): 285–299. Дои:10.1016 / j.cmet.2017.01.007. PMID 28178566.
- ^ а б c d е ж г час я j k л м п о п q р s т ты v ш Икс Хадчуэль Дж, Эллисон Д.Х., Гамба Дж. (2016). «Регулирование почечного транспорта электролитов с помощью киназ WNK и SPAK-OSR1». Ежегодный обзор физиологии. 78: 367–89. Дои:10.1146 / аннурев-физиол-021115-105431. PMID 26863326.
- ^ а б c d е ж г час я j k л м п о п q Базуа-Валенти С., Гамба Г. (май 2015 г.). «Возвращаясь к регуляции котранспортера NaCl с помощью безлизинкиназ». Американский журнал физиологии. Клеточная физиология. 308 (10): C779-91. Дои:10.1152 / ajpcell.00065.2015. ЧВК 4436992. PMID 25788573.
- ^ а б c d е ж г час я j k л м Сюй Б.Э, Ли Б.Х., Мин Икс, Ленерц Л., Хейз С.Дж., Стиппек С., Голдсмит Э.Д., Кобб М.Х. (январь 2005 г.) «WNK1: анализ структуры протеинкиназы, последующих мишеней и потенциальной роли при гипертонии». Клеточные исследования. 15 (1): 6–10. Дои:10.1038 / sj.cr.7290256. PMID 15686619. S2CID 22087578.
- ^ а б c d е ж г час я j k л Хуанг К.Л., Ченг СиДжей (ноябрь 2015 г.). «Объединяющий механизм регуляции WNK-киназы котранспортера хлорида натрия». Pflügers Archiv. 467 (11): 2235–41. Дои:10.1007 / s00424-015-1708-2. ЧВК 4601926. PMID 25904388.
- ^ а б Алесси Д.Р., Чжан Дж., Кханна А., Хохдёрфер Т., Шан Й., Кале К.Т. (июль 2014 г.). «Путь WNK-SPAK / OSR1: мастер-регулятор котранспортеров хлорида катионов». Научная сигнализация. 7 (334): re3. Дои:10.1126 / scisignal.2005365. HDL:10871/33417. PMID 25028718. S2CID 206672635.
- ^ Тан БЛ (июль 2016 г.). «(WNK) в момент смерти: киназы без лизина (Wnk) в невропатиях и выживаемости нейронов». Бюллетень исследований мозга. 125: 92–8. Дои:10.1016 / j.brainresbull.2016.04.017. PMID 27131446. S2CID 3938880.