WikiDer > WNK4

WNK4
WNK4
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыWNK4, PHA2B, PRKWNK протеинкиназа с дефицитом лизина 4
Внешние идентификаторыOMIM: 601844 MGI: 1917097 ГомолоГен: 13020 Генные карты: WNK4
Расположение гена (человек)
Хромосома 17 (человек)
Chr.Хромосома 17 (человек)[1]
Хромосома 17 (человек)
Genomic location for WNK4
Genomic location for WNK4
Группа17q21.2Начинать42,780,610 бп[1]
Конец42,797,066 бп[1]
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

65266

69847

Ансамбль

ENSG00000126562

ENSMUSG00000035112

UniProt

Q96J92

Q80UE6

RefSeq (мРНК)

NM_032387
NM_001321299

NM_175638

RefSeq (белок)

NP_001308228
NP_115763

NP_783569

Расположение (UCSC)Chr 17: 42,78 - 42,8 МбChr 11: 101.26 - 101.28 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Серин / треониновая протеинкиназа WNK4 также известный как WNK лизин-дефицитная протеинкиназа 4 или же WNK4, является фермент что у людей кодируется WNK4 ген.[5] Миссенс-мутации вызывают генетическую форму псевдогипоальдостеронизма 2 типа, также называемую Синдром Гордона.

WNK4 является членом серин / треонинкиназа семья, состоящая из четырех человек. Семейство названо так потому, что в отличие от других серин / треониновых киназ, WNK характеризуются отсутствием лизина в субдомене II каталитического домена.[6] Вместо этого лизин в β2 цепи субдомена I каталитического домена отвечает за киназную активность.[6]

В WNK4 Ген находится на хромосоме 17q21-q22. Он производит белок из 1243 аминокислот, кодируемый 3732 нуклеотидом. открытая рамка чтения в транскрипте кДНК размером 4 т.п.н.[7] Белок WNK4 высоко экспрессируется в дистальный извитый каналец (DCT) и кортикальный собирательный проток (CDD) почка.[7] WNK4 также присутствует в головном мозге, легких, печени, сердце и толстой кишке различных видов млекопитающих.[8][9]

Генные мутации в WNK4 были обнаружены у пациентов с псевдогипоальдостеронизм II типа (PHAII),[7] также известная как семейная гиперкалиемическая гипертензия (FHHt)[10] или синдром Гордона.[11] PHAII - это аутосомно-доминантный наследственное заболевание, характеризующееся гиперкалиемия, гипертония, и Метаболический ацидоз. WNK4 играет важную роль в регуляции различных транспортеров и каналов в почках. Мутации, вызывающие PHAII в WNK4, приводят к нарушению регуляции почечных транспортеров и каналов натрия и калия, что приводит к дефектам удержания натрия и калия почками и, в свою очередь, повышает артериальное давление и уровень калия (гиперкалиемия).

Структура

В третичная структура WNK4 до сих пор не выяснено. Тем не менее, несколько отдельных домен структуры белка идентифицированы. К ним относятся киназный домен недалеко от амино-конец за которым следует аутоингибиторный домен, кислотный мотив, два спиральная катушка домены, а кальмодулин-связывающий домен в C-терминал сегмент (рисунок 1). Структуры киназных и аутоингибиторных доменов WNK1 были обнаружены. Высокий уровень структурного сходства между WNK4 и WNK1 позволяет нам вывести ключевые структурные детали WNK4 на основе информации, полученной в соответствующих регионах в пределах WNK1. Киназный домен WNK4 имеет 83% идентичность последовательности с этим из WNK1. Общая складка киназного домена WNK1 напоминает таковые из других протеинкиназ, которые имеют типичную двухдоменную архитектуру.[12] С-концевой домен WNK4 имеет высокую степень сходства с другими киназами этого семейства. С другой стороны, N-концевой домен уникален тем, что имеет шестицепочечный вместо пятицепочечного. β лист сформировать полный β баррель.[12]

рисунок 1. Доменная структура WNK4 и положения первоначально идентифицированных мутаций, вызывающих PHAII. Позиции аминокислот (аа) в доменах указаны в скобках. Некоторые важные мутации PHAII локализованы в кислотном мотиве и кальмодулин-связывающем домене, соответственно.

В этом районе был идентифицирован сайт связывания хлорид-иона. 320DLG323 киназного домена в WNK4.[13] Связывание хлорида Cl− в этой области подавляет активацию WNK4. Аутоингибиторный домен является гомологом RFXV-связывающего домена PASK / FRAY homology 2 (PF2).[14] Структурные исследования показали, что аутоингибиторный домен состоит из трех β-цепей и двух α-спирали.[15] Примечательно, что RFXV-связывающая бороздка образована β3-αA интерфейсом белков WNK, где пептидный лиганд RFXV взаимодействует непосредственно с остатками Phe524, Asp531 и Glu539 WNK1.[15] Взаимодействие между мотивом RFXV и аутоингибиторным доменом позволяет С-концевой области WNK4 находиться в непосредственной близости от домена киназ и впоследствии регулировать его активность.

Функция

Рис 2. Каскад фосфорилирования WNK4-SPAK / OSR1-NCC. WNK4 фосфорилирует и активирует SPAK / OSR1, который, в свою очередь, фосфорилирует и активирует NCC. Таким образом, WNK4 регулирует реабсорбцию натрия в дистальных извитых канальцах и секрецию калия ниже по потоку за счет своего положительного воздействия на NCC.

Как типичный киназа, WNK4 выполняет фосфорилирование его белков-субстратов путем добавления фосфатной части в АТФ-зависимая манера. Этот структурная модификация обычно приводит к функциональным изменениям последующих субстратов. Некоторые известные в настоящее время субстраты WNK4 включают киназы STE20-серин-пролин-аланин-богатая киназа (SPAK) и 1-киназа реакции на окислительный стресс (OSR1), которые, в свою очередь, могут фосфорилировать и активировать тиазид-чувствительные котранспортер хлорида натрия (NCC)[16][17] (Рис. 2). Точно так же WNK4 активирует NKCC1 и деактивировать KCC2 через механизм, зависящий от SPAK.[18] Киназная активность WNK4 была продемонстрирована. in vitro с использованием домена киназы WNK4, очищенного от Кишечная палочка.[19] Этот каскад фосфорилирования имеет решающее значение для регулирования натрия и калия. гомеостаз нарушение регуляции, которое связано с патогенезом PHAII.

Помимо NCC, WNK4 также регулирует множество ионных каналов и котранспортеров в почках посредством различных механизмов. К ним относятся эпителиальный Na+ канал (ENaC), почечный наружный мозговой калиевый канал (ROMK), переходный рецепторный потенциал ваниллоидный член 4 и 5 (TRPV4 / 5, кальциевые каналы), котранспортер Na-K-2Cl 1 и 2 (NKCC1/2), K+-Cl− котранспортер тип 2 (KCC2) и другие каналы / транспортеры. WNK4 подавляет функции ENaC, ROMK и TRPV4, снижая общую экспрессию этих каналов и экспрессию на клеточной поверхности.[20][21][22] WNK4 улучшает TRPV5 за счет увеличения его прямого трафика в плазматическая мембрана киназозависимым образом.[23] Ингибирующее действие WNK4 на ROMK отменяется сыворотка и глюкокортикоидкиназа 1 (SGK1) или соответствующей фосфомиметической мутацией S1169D в WNK4.[21] N-концевой сегмент WNK4, содержащий киназный домен и кислотный мотив, необходим для WNK4-опосредованного ингибирования ROMK.[24] Второй домен спиральной спирали WNK4 опосредует подавление TRPV4. WNK4 и кальций-связывающий белок 39 (Cab39) действуют вместе, чтобы активировать транспортеры NKCC1 и NKCC2.[25]

Роль при псевдогипоальдостеронизме 2 типа

Нарушение регуляции активности киназы WNK4

В 2001 году четыре миссенс-мутации в гене WNK4 были выявлены у пациентов с псевдогипоальдостеронизмом 2 типа (PHAII) (Рисунок 1).[7] Три из этих мутаций (E562K, D564A и Q565E) представляют собой заменяющие заряд замены в кислотном мотиве WNK4, которые консервативны среди всех членов семейства WNK у людей и грызунов. Четвертая замена (R1185C) находится в кальмодулин-связывающий домен рядом со вторым спиральная катушка домен. Сообщалось также о нескольких других мутациях PHAII в WNK4. Примеры этих мутаций включают E560G,[26] P561L,[27] и D564H,[28] все они расположены рядом с кислотным мотивом или внутри него; и K1169E [29] который расположен между спиральная катушка 2 и кальмодулин-связывающий домен.

Рис. 3. Предлагаемые механизмы, с помощью которых мутации, вызывающие PHAII в WNK4, KLHL3 и Cullin 3, приводят к повышению киназной активности WNK4. Левая панель, в физиологических условиях ангиотензин II вызывает повышение внутриклеточного Ca2+. Ca2+ ионы взаимодействуют с кислотным мотивом WNK4 и увеличивают киназную активность. Ca2+/ кальмодулин (CaM) также связывается с C-концевым CaM-связывающим доменом и снимает ингибирование киназной активности WNK4. Белок WNK4 расщепляется лигазой убиквитина E3 KLHL3-Cullin 3. Правая панель, в условиях PHAII мутации PHAII в кислотном мотиве имитируют Ca2+ состояние связывания и приводят к увеличению активности киназы. Мутация R1185C снимает ингибирующее действие С-концевого домена на киназную активность WNK4. Мутации в KLHL3 или Cullin 3 нарушают деградацию белка WNK4, что приводит к увеличению общей киназной активности.

Мутации PHAII, по-видимому, нарушают механизмы, лежащие в основе Ca2+-чувствительность киназы WNK4. В этом отношении важны два механизма. Во-первых, мутации, вызывающие PHAII в кислотном мотиве, делают киназный домен нечувствительным к Ca2+ концентрация. Кислотный мотив WNK4 потенциально действует как Ca2+ сенсор, а активность киназы WNK4 повышается, когда Ca2+ концентрация повышена. Это было продемонстрировано с использованием изолированного домена киназы WNK4, усеченного для содержания кислотного мотива.[19] Активность киназы повышается, когда мутация, вызывающая PHAII, присутствует в кислотном мотиве, подобно тому, что наблюдается в Ca2+-состояние привязки (Рис. 3). Во-вторых, C-концевой участок WNK4, содержащий кальмодулин-связывающий домен и несколько сайтов фосфорилирования SGK1, ингибирует активность WNK4 в состоянии покоя.[30] Однако когда Ca2+ уровни повышены, Ca2+Комплекс / кальмодулин связывается с С-концевой областью, подавляя активность киназы WNK4. Кроме того, считается, что мотив RFXV взаимодействует с аутоингибиторным доменом и впоследствии запускает конформационное изменение, которое сближает С-концевой и киназный домен, чтобы иметь место ингибирующий эффект.Ангиотензин II увеличивает фосфорилирование SPAK и активирует NCC через WNK-зависимый механизм.[31] Активация SPAK и NCC ангиотензином II отменяется нокдауном WNK4.[32] Активация рецептор ангиотензина II AT1 пары к Gq / 11 активировать фосфолипаза C и для увеличения внутриклеточного Ca2+ концентрация. Повышение Ca2+ концентрация затем повышает активность WNK4 с помощью механизмов, описанных выше (Рис. 3, левая панель). Мутации, вызывающие PHAII в кислотном мотиве, и мутация R1185C в кальмодулин-связывающий домен конститутивно активирует киназный домен WNK4, позволяя ему функционировать, несмотря на отсутствие ангиотензина II (Рис. 3, правая панель).

Ангиотензин II стимулирует секрецию альдостерон, что вызывает SGK1. SGK1 влияет как на WNK-SPAK-NCC [33] и сигнальные каскады SGK1-ENaC.[34] Есть несколько сайтов фосфорилирования SGK1 в С-концевой области WNK4, расположенных внутри или рядом с кальмодулин-связывающий домен. Считается, что SGK1-опосредованное фосфорилирование этих сайтов нарушает эффект C-концевого ингибиторного домена и одновременно увеличивает активность киназы WNK4.[30] Изменение фосфорилирования SGK1 мутацией R1185C является еще одним признаком того, что мутация нарушает C-концевой механизм ингибирования в WNK4 (Рис. 3, правая панель).

Нарушение регуляции численности WNK4

Помимо WNK1 и WNK4, мутации в двух других генах, CUL3 (кодировка Каллин 3) и KLHL3 (кодировка Келч, как член семьи 3) были обнаружены у пациентов с PHAII.[35][36] Эти два белка являются частью убиквитин E3 лигаза комплекс, участвующий в опосредованной убиквитином деградации WNK1 и WNK4. Мутации, вызывающие PHAII в KLHL3 и Каллин 3 предотвращают взаимодействия этих белков друг с другом и с WNK1 / 4. Мутации в этих белках ухудшают деградацию WNK1 / 4. Это, в свою очередь, увеличивает содержание белка WNK1 / 4 и одновременно увеличивает общую киназную активность.[37] Повышенная активность киназы WNK4 приводит к гиперактивация NCC через каскады WNK4-SPAK и / или OSR1-NCC, что в конечном итоге приводит к задержке натрия и калия почками.

Повышенная активность WNK4

Рис. 4. Физиологические последствия повышенной активности NCC из-за повышенной активности киназы WNK4 в PHAII. Показаны сегменты почечных канальцев, содержащие дистальные извитые канальцы и альдостерон-чувствительные соединительные канальцы и собирательный канал в нормальных условиях и в условиях PHAII из-за мутаций в WNK4, KLHL3 или кулине 3. Конечными эффектами этих мутаций является повышение активности киназы WNK4 в дистальном извитом канальце. Это приводит к повышенной реабсорбции Na+ в дистальном извитом канальце и, следовательно, меньше Na+ реабсорбция и K+ секреция. Следствием этого является удержание Na+ и K+, что со временем приводит к повышению артериального давления и гиперкалиемии.

Основным эффектом повышенной активности киназы WNK4 является усиление NCC-опосредованной реабсорбции натрия в дистальный извитый каналец почки. Увеличение реабсорбции натрия в этом сегменте нефрон снижает нагрузку натрия в сборный канал, где реабсорбция натрия ENaC обеспечивает движущую силу секреции калия через ROMK (Инжир. 4). Реабсорбция натрия гиперактивным NCC отменяет потерю реабсорбции на ENaC, а чистый эффект - умеренная задержка натрия. Со временем это потенциально способствует повышению артериального давления, наблюдаемому у пациентов с PHAII. Снижение секреции калия за счет ROMK способствует развитию гиперкалиемия. Прямые эффекты повышенной активности WNK4 на другие каналы и переносчики, такие как ENaC, ROMK и Ca2+-активированный maxi K+ каналы, также могут вносить вклад в патогенез PHAII; тем не менее, основные характеристики PHAII можно объяснить усилением функции NCC.

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000126562 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000035112 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ «Ген Entrez: WNK4 WNK протеинкиназа 4 с дефицитом лизина».
  6. ^ а б Сюй Б., Инглиш Дж. М., Вильсбахер Дж. Л., Stippec S, Голдсмит Е. Дж., Кобб М. Х. (июнь 2000 г.). «WNK1, новая серин / треониновая протеинкиназа млекопитающих, лишенная каталитического лизина в субдомене II». Журнал биологической химии. 275 (22): 16795–801. Дои:10.1074 / jbc.275.22.16795. PMID 10828064.
  7. ^ а б c d Wilson FH, Disse-Nicodème S, Choate KA, Ishikawa K, Nelson-Williams C, Desitter I, et al. (Август 2001 г.). «Гипертония человека, вызванная мутациями киназ WNK». Наука. 293 (5532): 1107–12. Дои:10.1126 / science.1062844. PMID 11498583. S2CID 22700809.
  8. ^ Кале К.Т., Хименес И., Хассан Х., Уилсон Ф.Х., Вонг Р.Д., Форбуш Б. и др. (Февраль 2004 г.). «WNK4 регулирует апикальный и базолатеральный поток Cl- во внепочечном эпителии». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 101 (7): 2064–9. Дои:10.1073 / pnas.0308434100. PMID 14769928.
  9. ^ Veríssimo F, Jordan P (сентябрь 2001 г.). «Киназы WNK, новое подсемейство протеинкиназ в многоклеточных организмах». Онкоген. 20 (39): 5562–9. Дои:10.1038 / sj.onc.1204726. PMID 11571656.
  10. ^ Арнольд Дж. Э., Хили Дж. К. (сентябрь 1969 г.). «Гиперкалиемия, гипертония и системный ацидоз без почечной недостаточности, связанные с канальцевым дефектом экскреции калия». Американский журнал медицины. 47 (3): 461–72. Дои:10.1016/0002-9343(69)90230-7. PMID 5808659.
  11. ^ Гордон Р. Д., Геддес Р. А., Поуси К. Г., О'Халлоран М. В. (ноябрь 1970 г.). «Гипертония и тяжелая гиперкалиемия, связанные с подавлением ренина и альдостерона и полностью купированные ограничением натрия в пище». Австралазийская летопись медицины. 19 (4): 287–94. Дои:10.1111 / imj.1970.19.4.287. PMID 5490655.
  12. ^ а б Мин Х, Ли Б. Х., Кобб М. Х., Голдсмит Э. Дж. (Июль 2004 г.). «Кристаллическая структура киназного домена WNK1, киназы, вызывающей наследственную форму гипертонии». Структура. 12 (7): 1303–11. Дои:10.1016 / j.str.2004.04.014. PMID 15242606.
  13. ^ Пиала А. Т., Мун TM, Акелла Р., Хе Х, Кобб М. Х., Голдсмит Э. Дж. (Май 2014 г.). «Чувствительность к хлоридам с помощью WNK1 включает ингибирование аутофосфорилирования». Научная сигнализация. 7 (324): ra41. Дои:10.1126 / scisignal.2005050. ЧВК 4123527. PMID 24803536.
  14. ^ Сюй Б.Э, Мин Х, Стиппек С., Ли Б.Х., Голдсмит Э.Дж., Кобб М.Х. (декабрь 2002 г.). "Регулирование WNK1 аутоингибиторным доменом и аутофосфорилирование". Журнал биологической химии. 277 (50): 48456–62. Дои:10.1074 / jbc.M207917200. PMID 12374799.
  15. ^ а б Moon TM, Correa F, Kinch LN, Piala AT, Gardner KH, Goldsmith EJ (апрель 2013 г.). «Структура решения автоингибирующего домена WNK1, специфичного для WNK домена PF2». Журнал молекулярной биологии. 425 (8): 1245–52. Дои:10.1016 / j.jmb.2013.01.031. PMID 23376100.
  16. ^ Витари А.С., Деак М., Моррис Н.А., Алесси Д.Р. (октябрь 2005 г.). «Протеинкиназы WNK1 и WNK4, которые мутировали в фосфорилировании синдрома гипертонии Гордона, и активируют протеинкиназы SPAK и OSR1». Биохимический журнал. 391 (Пт 1): 17–24. Дои:10.1042 / BJ20051180. ЧВК 1237134. PMID 16083423.
  17. ^ Моригути Т., Урушияма С., Хисамото Н., Иемура С., Учида С., Нацумэ Т. и др. (Декабрь 2005 г.). «WNK1 регулирует фосфорилирование котранспортеров, связанных с хлоридом катионов, посредством связанных с STE20 киназ, SPAK и OSR1». Журнал биологической химии. 280 (52): 42685–93. Дои:10.1074 / jbc.M510042200. PMID 16263722.
  18. ^ Gagnon KB, England R, Delpire E (январь 2006 г.). «Объемная чувствительность котранспортеров катион-Cl- модулируется взаимодействием двух киназ: Ste20-родственной киназы, богатой пролином-аланином, и WNK4». Американский журнал физиологии. Клеточная физиология. 290 (1): C134-42. Дои:10.1152 / ajpcell.00037.2005. PMID 15930150.
  19. ^ а б На Т, Ву Г, Пэн Дж. Б. (март 2012 г.). «Болезненные мутации в кислотном мотиве WNK4 снижают чувствительность киназы WNK4 к ионам кальция». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 419 (2): 293–8. Дои:10.1016 / j.bbrc.2012.02.013. ЧВК 3358818. PMID 22342722.
  20. ^ Yu L, Cai H, Yue Q, Alli AA, Wang D, Al-Khalili O и др. (Июль 2013). «Ингибирование ENaC WNK4 не зависит от Nedd4-2-опосредованного убиквитинирования ENaC». Американский журнал физиологии. Почечная физиология. 305 (1): F31-41. Дои:10.1152 / ajprenal.00652.2012. ЧВК 3725674. PMID 23594824.
  21. ^ а б Ring AM, Ленг К., Райнхарт Дж., Уилсон Ф.Х., Кале К.Т., Хеберт С.К., Лифтон Р.П. (март 2007 г.). «Сайт SGK1 в WNK4 регулирует активность Na + канала и K + канала и имеет значение для передачи сигналов альдостерона и гомеостаза K +». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 104 (10): 4025–9. Дои:10.1073 / pnas.0611728104. PMID 17360471.
  22. ^ Fu Y, Subramanya A, Rozansky D, Cohen DM (июнь 2006 г.). «Киназы WNK влияют на функцию и локализацию канала TRPV4». Американский журнал физиологии. Почечная физиология. 290 (6): F1305-14. Дои:10.1152 / айпренал.00391.2005. PMID 16403833.
  23. ^ Цзян Ю., Фергюсон В. Б., Пэн Дж. Б. (февраль 2007 г.). «WNK4 усиливает TRPV5-опосредованный транспорт кальция: потенциальная роль в гиперкальциурии семейной гиперкалиемической гипертензии, вызванной мутацией гена WNK4». Американский журнал физиологии. Почечная физиология. 292 (2): F545-54. Дои:10.1152 / айпренал.00187.2006. PMID 17018846.
  24. ^ Мурти М., Коп Дж., О'Шонесси К.М. (октябрь 2008 г.). «Кислотный мотив WNK4 имеет решающее значение для его взаимодействия с K-каналом ROMK». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 375 (4): 651–4. Дои:10.1016 / j.bbrc.2008.08.076. PMID 18755144.
  25. ^ Понсе-Кориа Дж., Маркадиу Н., Остин TM, Фламманг Л., Риос К., Веллинг, Пенсильвания, Дельпир Е. (июнь 2014 г.). «Новый Ste20-связанный с пролином / аланин-богатой киназой (SPAK) -независимый путь с участием кальций-связывающего белка 39 (Cab39) и серин-треонинкиназы без члена 4 лизина (WNK4) в активации котранспортеров Na-K-Cl». Журнал биологической химии. 289 (25): 17680–8. Дои:10.1074 / jbc.M113.540518. PMID 24811174.
  26. ^ Брукс А.М., Оуэнс М., Сайер Дж. А., Зальцманн М., Эллард С., Вайдья Б. (август 2012 г.). «Псевдогипоальдостеронизм 2 типа, проявляющийся гипертонией и гиперкалиемией из-за новой мутации в гене WNK4». QJM. 105 (8): 791–4. Дои:10.1093 / qjmed / hcr119. PMID 21764813.
  27. ^ Gong H, Tang Z, Yang Y, Sun L, Zhang W, Wang W и др. (Июнь 2008 г.). «Пациент с псевдогипоальдостеронизмом II типа, вызванным новой мутацией в гене WNK4». Эндокринный. 33 (3): 230–4. Дои:10.1007 / s12020-008-9084-8. PMID 19016006. S2CID 45040268.
  28. ^ Голбанг А.П., Мурти М., Хамад А., Лю С.Х., Коуп Г., Вант Хофф В. и др. (Август 2005 г.). «Новое родство с псевдогипоальдостеронизмом типа II и новой мутацией (564D> H) в кислотном мотиве гена WNK4». Гипертония. 46 (2): 295–300. Дои:10.1161 / 01.HYP.0000174326.96918.d6. PMID 15998707.
  29. ^ Чжан Ч., Ван З., Се Дж., Ян Ф., Ван В., Фэн Х и др. (2011). «Выявление новой мутации WNK4 у китайских пациентов с псевдогипоальдостеронизмом II типа». Физиология нефрона. 118 (3): 53–61. Дои:10.1159/000321879. PMID 21196779. S2CID 11164311.
  30. ^ а б На Т, Ву Дж, Чжан В., Донг В. Дж., Пэн Дж. Б. (январь 2013 г.). «Вызывающая заболевание мутация R1185C WNK4 нарушает регуляторный механизм, включающий сайты связывания кальмодулина и фосфорилирования SGK1». Американский журнал физиологии. Почечная физиология. 304 (1): F8 – F18. Дои:10.1152 / ajprenal.00284.2012. ЧВК 3543615. PMID 23054253.
  31. ^ Сан-Кристобаль П., Пачеко-Альварес Д., Ричардсон С., Ринг А.М., Васкес Н., Рафика Ф. Х. и др. (Март 2009 г.). «Передача сигналов ангиотензина II увеличивает активность почечного котранспортера Na-Cl через WNK4-SPAK-зависимый путь». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 106 (11): 4384–9. Дои:10.1073 / pnas.0813238106. PMID 19240212.
  32. ^ Кастаньеда-Буэно М., Сервантес-Перес Л.Г., Васкес Н., Урибе Н., Кантесария С., Морла Л. и др. (Май 2012 г.). «Активация почечного Na +: Cl- котранспортера ангиотензином II является WNK4-зависимым процессом». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 109 (20): 7929–34. Дои:10.1073 / pnas.1200947109. PMID 22550170.
  33. ^ Чига М., Рай Т., Ян СС, Охта А., Такидзава Т., Сасаки С., Учида С. (декабрь 2008 г.). «Пищевая соль регулирует фосфорилирование киназ OSR1 / SPAK и котранспортера хлорида натрия через альдостерон». Kidney International. 74 (11): 1403–9. Дои:10.1038 / ки.2008.451. PMID 18800028.
  34. ^ Розанский Д. Д., Корнуолл Т., Субраманья А. Р., Роджерс С., Ян Ю. Ф., Дэвид Л. Л. и др. (Сентябрь 2009 г.). «Альдостерон опосредует активацию тиазид-чувствительного котранспортера Na-Cl через сигнальный путь SGK1 и WNK4». Журнал клинических исследований. 119 (9): 2601–12. Дои:10.1172 / JCI38323. PMID 19690383.
  35. ^ Бойден Л.М., Чой М., Чоат К.А., Нельсон-Уильямс С.Дж., Фархи А., Тока Х.Р. и др. (Январь 2012 г.). «Мутации в кельч-подобном 3 и кулине 3 вызывают гипертонию и электролитные нарушения». Природа. 482 (7383): 98–102. Дои:10.1038 / природа10814. ЧВК 3278668. PMID 22266938.
  36. ^ Луи-Дит-Пикар Х., Барк Дж., Трухильано Д., Мисерей-Ленкей С., Буатия-Наджи Н., Пилипенко О. и др. (Март 2012 г.). «Мутации KLHL3 вызывают семейную гиперкалиемическую гипертензию, нарушая перенос ионов в дистальном отделе нефрона». Природа Генетика. 44 (4): 456–60, S1-3. Дои:10,1038 / нг. 2218. PMID 22406640. S2CID 112724.
  37. ^ Вакабаяси М., Мори Т., Исобе К., Сохара Е., Суза К., Араки Ю. и др. (Март 2013 г.). «Нарушение KLHL3-опосредованного убиквитинирования WNK4 вызывает гипертензию человека». Отчеты по ячейкам. 3 (3): 858–68. Дои:10.1016 / j.celrep.2013.02.024. PMID 23453970.

внешняя ссылка