WikiDer > PRKCQ
Протеинкиназа C тета (PKC-θ) является фермент что у людей кодируется PRKCQ ген.[5] PKC-θ, член серин / треониновых киназ, в основном экспрессируется в гемопоэтические клетки[5] с высоким уровнем в тромбоциты и Т-лимфоциты, где играет роль в передаче сигнала. Различные субпопуляции Т-клеток различаются по требованиям к PKC-θ, поэтому PKC-θ рассматривается как потенциальная мишень для ингибиторов в контексте иммунотерапии.[6]
Функция
Протеинкиназа C (PKC) представляет собой семейство серин- и треонин-специфичных протеинкиназы который может быть активирован второй посланник диацилглицерин. Члены семейства PKC фосфорилируют широкий спектр белковых мишеней и, как известно, участвуют в различных клеточных сигнальных путях. Члены семейства PKC также служат основными рецепторами для сложные эфиры форбола, класс промоторов опухолей. Каждый член семейства PKC имеет определенный профиль экспрессии и, как полагают, играет особую роль. Белок, кодируемый этим геном, является одним из членов семейства PKC. Это кальций-независимый и фосфолипид-зависимая протеинкиназа. Эта киназа важна для Т-клетка активация. Требуется для активации факторов транскрипции. NF-kappaB и АП-1, и может связывать Рецептор Т-клеток (TCR) сигнальный комплекс к активации факторы транскрипции.[7] PKC-θ также играет роль в апоптоз из лимфоидные клетки где это отрицательно влияет и задерживает агрегацию спектрин на ранней стадии апоптоз.[8]
Роль PKC-θ в Т-клетках
PKC-θ играет роль в передаче сигналов в Т-клеткикиназа влияет на их активацию, выживание и рост. PKC-θ важен в сигнальном пути, интегрирующем сигналы от TCR и CD28 рецепторы. Переход между APC (ан антигенпредставляющая клетка) и Т-клетка через их TCR и MHC рецепторы образуют иммунологический синапс. Активный PKC-θ локализуется в иммунологическом синапсе Т-клетки между cSMAC (центральный супрамолекулярный активационный кластер, содержащий TCR) и pSMAC (периферический супрамолекулярный активационный кластер, содержащий LFA-1 и ICAM-1). В регуляторных Т-клетках PKC-θ истощается из области иммунологического синапса, тогда как в эффекторных Т-клетках PKC-θ присутствует.[6] В результате костимуляции CD28 и TCR PKC-θ сумоилируется с помощью SUMO1 преимущественно на сайтах Lys325 и Lys506. Сумоилирование важно из-за формирования иммунологического синапса.[9] Впоследствии PKC-θ фосфорилирует SPAK (связанная с STE20 / SPS1, богатая пролином аланином киназа), который активирует фактор транскрипции. АП-1 (активирующий белок-1). PKC-θ также инициирует сборку белков. Карма-1, Bcl-10 и Солод-1 фосфорилированием Карма-1. Этот комплекс из трех белков активирует фактор транскрипции NF-κB (ядерный фактор-κB). Кроме того, PKC-θ играет роль в активации фактора транскрипции NF-AT (ядерного фактора активированных Т-клеток).[10] Таким образом, PKC-θ способствует воспалению в эффекторных Т-клетках.[6] PKC-θ играет роль в активации ILC2 и способствует пролиферации клеток Th2.[11] Киназа PKC-θ имеет решающее значение для функции Чт2 и Чт17.[6] Более того, PKC-θ может перемещаться в ядро и путем фосфорилирования гистонов увеличивает доступность генов, отвечающих за транскрипционную память, в Т-клетках памяти.[12] PKC-θ играет роль в противоопухолевой активности NK-клетки. Было замечено, что у мышей без PKC-θ, MHCI-дефицитные опухоли чаще.[13]
Возможное применение его ингибиторов
Свойства PKC-θ делают PKC-θ хорошей мишенью для терапии, чтобы уменьшить вредное воспаление, опосредованное Th17 (опосредованное аутоиммунными заболеваниями) или Th2 (вызывающее аллергию).[11] без уменьшения способности Т-лимфоцитов избавляться от инфицированных вирусом клеток. Ингибиторы можно использовать в адаптивных иммунных ответах, опосредованных Т-клетками. Ингибирование PKC-θ подавляет факторы транскрипции (NF-κB, NF-AT) и вызывают снижение производства Ил-2. Было замечено, что животные без PKC-θ устойчивы к некоторым аутоиммунным заболеваниям.[6] PKC-θ может быть мишенью ингибиторов при терапии аллергия.
Проблема заключается в том, что ингибиторы каталитических сайтов, нацеленных на PKC-θ, могут иметь токсические эффекты из-за низкой специфичности (каталитические сайты среди PKC очень похожи). Аллостерические ингибиторы должны быть более специфичными для конкретных изоформ PKC.[6] с.
Взаимодействия
PRKCQ был показан взаимодействовать с:
Было показано, что PRKCQ фосфорилирует CARD11 как часть NF-κB сигнальный путь.[18]
Ингибиторы
- (R) -2 - ((S) -4- (3-Хлор-5-фтор-6- (1H-пиразоло [3,4-b] пиридин-3-ил) пиридин-2-ил) пиперазин-2 -ил) -3-метилбутан-2-ол[19]
Смотрите также
Рекомендации
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000065675 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000026778 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ а б Байер Г., Телфорд Д., Джампа Л., Коггесхолл К.М., Байер-Биттерлих Г., Исаков Н., Альтман А. (апрель 1993 г.). «Молекулярное клонирование и характеристика PKC theta, нового члена семейства генов протеинкиназы C (PKC), экспрессируемого преимущественно в гематопоэтических клетках». J Biol Chem. 268 (7): 4997–5004. PMID 8444877.
- ^ а б c d е ж Занин-Жоров, Александра; Дастин, Майкл Л .; Блазар, Брюс Р. (2011). «Функция PKC-θ в иммунологическом синапсе: перспективы терапевтического воздействия». Тенденции в иммунологии. 32 (8): 358–363. Дои:10.1016 / j.it.2011.04.007. ЧВК 3573858. PMID 21733754.
- ^ «Ген Entrez: протеинкиназа C PRKCQ, тета».
- ^ Михальчик И., Топоркевич М., Дубелецкая П.М., Хоржальская А., Сикорский А.Ф. (2016). «PKC-θ является негативным регулятором TRAIL-индуцированной и опосредованной FADD апоптотической агрегации спектрина». Folia Histochemica et Cytobiologica. 54 (1): 1–13. Дои:10.5603 / FHC.a2016.0006. PMID 27094638.
- ^ Ван, Сюй-Донг; Гонг, Ю; Чен, Чжи-Лонг; Гонг, Бей-Ни; Се, Цзи-Цзи; Чжун, Чуань-Ци; Ван, Ци-Лун; Дяо, Лян-Хуэй; Сюй, Анлун (2015). «TCR-индуцированное сумоилирование киназы PKC-θ контролирует организацию синапсов Т-клеток и активацию Т-клеток». Иммунология природы. 16 (11): 1195–1203. Дои:10.1038 / ni.3259. ISSN 1529-2916. PMID 26390157. S2CID 21498259.
- ^ Цзэн, Цибин; Ло, Пэн; Гу, Цзюньин; Лян, Бинг; Лю, Цичжань; Чжан, Айхуа (2017). «PKC θ-опосредованный сигнальный путь Ca 2+ / NF-AT может участвовать в иммуносупрессии Т-клеток в популяции, отравленной мышьяком при сжигании угля». Экологическая токсикология и фармакология. 55: 44–50. Дои:10.1016 / j.etap.2017.08.005. PMID 28823652.
- ^ а б Мадури, Фахима; Шенуэ, Полин; Beuraud, Chloé; Фоконье, Луи; Марчиол, Тиффани; Руссель, Натали; Ледрю, Орели; Галлеран, Марго; Ломбарди, Винсент (2017). «Протеинкиназа Cθ контролирует врожденные лимфоидные клетки 2 типа и ответы T H 2 на аллерген клещей домашней пыли». Журнал аллергии и клинической иммунологии. 139 (5): 1650–1666. Дои:10.1016 / j.jaci.2016.08.044. PMID 27746240.
- ^ Ли, Жасмин; Харди, Кристина; Phetsouphanh, Чан; Ту, Вэнь Цзюань; Sutcliffe, Elissa L .; Маккуэйг, Роберт; Саттон, Кристофер Р .; Зафар, Анджум; Мунье, К. Ми Линг (15.06.2016). «Ядерная PKC-θ способствует быстрым транскрипционным ответам в CD4 + Т-клетках памяти человека посредством фосфорилирования p65 и H2B». J Cell Sci. 129 (12): 2448–2461. Дои:10.1242 / jcs.181248. ISSN 0021-9533. ЧВК 4920249. PMID 27149922.
- ^ Анель, Альберто; Агило, Хуан Игнасио; Каталон, Елена; Гарод, Йохан; Ратхор, Моиз Гани; Пардо, Хулиан; Вильяльба, Мартин (2012). «Протеинкиназа C-θ (PKC-θ) в функции естественных киллерных клеток и противоопухолевом иммунитете». Границы иммунологии. 3: 187. Дои:10.3389 / fimmu.2012.00187. ISSN 1664-3224. ЧВК 3389606. PMID 22783260.
- ^ Bauer B, Krumböck N, Fresser F, Hochholdinger F, Spitaler M, Simm A, Uberall F, Schraven B, Baier G (август 2001 г.). «Формирование комплекса и взаимодействие протеинкиназы C theta и Akt1 / протеинкиназы B alpha в каскаде трансактивации NF-kappa B в Т-клетках Jurkat». J. Biol. Chem. 276 (34): 31627–34. Дои:10.1074 / jbc.M103098200. PMID 11410591.
- ^ Рон Д., Наполитано Е. В., Воронова А., Васкес Н. Дж., Робертс Д. Н., Калио Б. Л., Каотиен Р. Х., Петтифорд С. М., Веллик С., Мандак Дж. Б., Каувар Л. М. (июль 1999 г.). «Прямое взаимодействие в Т-клетках между thetaPKC и тирозинкиназой p59fyn». J. Biol. Chem. 274 (27): 19003–10. Дои:10.1074 / jbc.274.27.19003. PMID 10383400.
- ^ Витте С., Вильяльба М., Би К., Лю Ю., Исаков Н., Альтман А. (январь 2000 г.). «Ингибирование путей N-концевой киназы c-Jun / AP-1 и NF-kappaB с помощью PICOT, нового белка, взаимодействующего с протеинкиназой С с доменом гомологии тиоредоксина». J. Biol. Chem. 275 (3): 1902–9. Дои:10.1074 / jbc.275.3.1902. PMID 10636891.
- ^ Hehner SP, Li-Weber M, Giaisi M, Dröge W, Krammer PH, Schmitz ML (апрель 2000 г.). «Vav действует синергетически с протеинкиназой C тета, опосредуя экспрессию гена IL-4 в ответ на костимуляцию CD28 в Т-клетках». J. Immunol. 164 (7): 3829–36. Дои:10.4049 / jimmunol.164.7.3829. PMID 10725744.
- ^ Такэда К., Харада Й, Ватанабе Р., Инутаке Ю., Огава С., Онуки К., Кагая С., Танабэ К., Кишимото Х., Абэ Р. (декабрь 2008 г.). «Стимуляция CD28 запускает активацию NF-kappaB через ось CARMA1-PKCtheta-Grb2 / Gads». Int. Иммунол. 20 (12): 1507–15. Дои:10.1093 / intimm / dxn108. PMID 18829987.
- ^ Хименес Дж. М., Бойолл Д., Бренчли Дж., Коллиер П. Н., Дэвис К. Дж., Фрейсс Д., Кейли С. Б., Хендерсон Дж., Миллер А., Pierard F, Сеттимо Л., Близнец ХК, Болтон С. М., Кернок А. П., Чиу П., Таннер А. Дж., Янг С. (2013). «Дизайн и оптимизация селективных ингибиторов протеинкиназы Cθ (PKCθ) для лечения аутоиммунных заболеваний». J. Med. Chem. 56 (5): 1799–810. Дои:10.1021 / jm301465a. PMID 23398373.
дальнейшее чтение
- Меллер Н., Альтман А., Исаков Н. (1998). «Новые взгляды на PKCtheta, член нового подсемейства протеинкиназы C.». Стволовые клетки. 16 (3): 178–92. Дои:10.1002 / шток.160178. PMID 9617893. S2CID 83896240.
- Гринуэй А.Л., Холлоуэй Г., Макфи Д.А., Эллис П., Корнолл А., Лидман М. (2004). «Контроль Nef ВИЧ-1 клеточных сигнальных молекул: несколько стратегий для стимулирования репликации вируса». Дж. Биоски. 28 (3): 323–35. Дои:10.1007 / BF02970151. PMID 12734410. S2CID 33749514.
- Ruegg CL, Strand M (1991). «Синтетический пептид с последовательностью, идентичной трансмембранному белку GP41 ВИЧ-1, ингибирует различные пути активации лимфоцитов, зависящие от протеинкиназы С и притока внутриклеточного кальция». Клетка. Иммунол. 137 (1): 1–13. Дои:10.1016 / 0008-8749 (91) 90051-C. PMID 1832084.
- Чоудхури И.Х., Коянаги Ю., Кобаяши С., Хамамото Ю., Йошияма Х., Йошида Т., Ямамото Н. (1990). «Форболовый сложный эфир TPA сильно ингибирует индуцированное ВИЧ-1 образование синцитий, но усиливает продукцию вируса: возможное участие пути протеинкиназы C». Вирусология. 176 (1): 126–32. Дои:10.1016 / 0042-6822 (90) 90237-Л. PMID 1970444.
- Ruegg CL, Strand M (1990). «Ингибирование протеинкиназы С и анти-CD3-индуцированного притока Са2 + в Т-клетки Jurkat синтетическим пептидом с последовательностью, идентичной gp41 ВИЧ-1». J. Immunol. 144 (10): 3928–35. PMID 2139676.
- Якобовиц А., Розенталь А., Capon DJ (1990). «Для трансактивации экспрессии генов, направленной на LTR ВИЧ-1, с помощью tat требуется протеинкиназа С.» EMBO J. 9 (4): 1165–70. Дои:10.1002 / j.1460-2075.1990.tb08223.x. ЧВК 551792. PMID 2182321.
- Поля А.П., Беднарик Д.П., Хесс А., Май WS (1988). «Вирус иммунодефицита человека индуцирует фосфорилирование рецептора его клеточной поверхности». Природа. 333 (6170): 278–80. Дои:10.1038 / 333278a0. PMID 3259291. S2CID 4254146.
- Chirmule N, Goonewardena H, Pahwa S, Pasieka R, Kalyanaraman VS, Pahwa S (1995). «Гликопротеины оболочки ВИЧ-1 вызывают активацию активированного белка-1 в CD4 + Т-клетках». J. Biol. Chem. 270 (33): 19364–9. Дои:10.1074 / jbc.270.33.19364. PMID 7642615.
- Чанг JD, Сюй Y, Raychowdhury MK, Ware JA (1993). «Молекулярное клонирование и экспрессия кДНК, кодирующей новый изофермент протеинкиназы C (nPKC). Новый член семейства nPKC, экспрессируемый в скелетных мышцах, мегакариобластных клетках и тромбоцитах». J. Biol. Chem. 268 (19): 14208–14. PMID 7686153.
- Эрдель М., Байер-Биттерлих Г., Дуба С., Исаков Н., Альтман А., Утерманн Г., Байер Г. (1995). «Картирование локуса гена протеинкиназы C-theta (PRKCQ) на короткое плечо хромосомы 10 (10p15) с помощью FISH». Геномика. 25 (2): 595–7. Дои:10.1016 / 0888-7543 (95) 80068-В. PMID 7790001.
- Уорд NE, Gravitt KR, O'Brian CA (1995). «Ингибирование протеинкиназы С синтетическим пептидом, соответствующим остаткам цитоплазматического домена 828-848 гликопротеина оболочки вируса иммунодефицита человека типа 1». Рак Lett. 88 (1): 37–40. Дои:10.1016 / 0304-3835 (94) 03610-У. PMID 7850771.
- Гупта С., Аггарвал С., Ким С., Голлапуди С. (1994). «Рекомбинантный gp120 вируса иммунодефицита человека-1 вызывает изменения изоферментов протеинкиназы C - предварительный отчет». Int. J. Иммунофармакол. 16 (3): 197–204. Дои:10.1016/0192-0561(94)90013-2. PMID 8206685.
- Парада Н.А., Крукшанк В.В., Данис Х.Л., Райан Т.К., Центр DM (1996). «Миграция, индуцированная IL-16 и другими CD4-лигандами, зависит от протеинкиназы C». Клетка. Иммунол. 168 (1): 100–6. Дои:10.1006 / cimm.1996.0054. PMID 8599832.
- Конант К., Ма М., Нат А., майор Е. О. (1996). «Белок Tat внеклеточного вируса иммунодефицита человека типа 1 связан с увеличением как связывания NF-каппа B, так и активности протеинкиназы C в первичных астроцитах человека». Дж. Вирол. 70 (3): 1384–9. Дои:10.1128 / JVI.70.3.1384-1389.1996. ЧВК 189957. PMID 8627654.
- Смит Б.Л., Крушельницкий Б.В., Мохли-Розен Д., Берг П. (1996). «Белок nef ВИЧ ассоциируется с протеинкиназой С тета». J. Biol. Chem. 271 (28): 16753–7. Дои:10.1074 / jbc.271.17.9906. PMID 8663223.
- Меллер Н., Лю Ю.С., Коллинз Т.Л., Боннефой-Берар Н., Байер Г., Исаков Н., Альтман А. (1996). «Прямое взаимодействие между протеинкиназой C theta (PKC theta) и 14-3-3 tau в Т-клетках: избыточная экспрессия 14-3-3 приводит к ингибированию транслокации и функции PKC theta». Мол. Клетка. Биол. 16 (10): 5782–91. Дои:10.1128 / MCB.16.10.5782. ЧВК 231579. PMID 8816492.
- Холмс AM (1996). «Фосфорилирование in vitro белка Tat вируса иммунодефицита человека 1 типа протеинкиназой C: данные о фосфорилировании аминокислотного остатка серин-46». Arch. Biochem. Биофизы. 335 (1): 8–12. Дои:10.1006 / abbi.1996.0476. PMID 8914829.
- Монахи CR, Купфер Х, Тамир I, Барлоу А, Купфер А (1997). «Селективная модуляция протеинкиназы С-тета во время активации Т-клеток». Природа. 385 (6611): 83–6. Дои:10.1038 / 385083a0. PMID 8985252. S2CID 4255930.
- Датта Р., Кодзима Х, Йошида К., Куфе Д. (1997). «Опосредованное каспазой-3 расщепление протеинкиназы C тета при индукции апоптоза». J. Biol. Chem. 272 (33): 20317–20. Дои:10.1074 / jbc.272.33.20317. PMID 9252332.
PDB галерея | |
|---|---|
|
