WikiDer > Киназа Aurora A
Аврора киназа А также известный как серин / треонин-протеинкиназа 6 является фермент что у людей кодируется АУРКА ген.[5][6]
Аврора А является членом семейства митотических серин / треонин киназы. Он участвует в важных процессах митоза и мейоза, правильное функционирование которых является неотъемлемой частью здорового распространение клеток. Аврора А активируется одним или несколькими фосфорилирование[7] и его активность достигает пика во время Фаза G2 к Фаза M переход в клеточном цикле.[8]
Открытие
Киназы полярного сияния были впервые идентифицированы в 1990 г. во время кДНК экран Xenopus яйца.[7] Обнаруженная киназа Eg2 теперь обозначается как Aurora A.[9] Однако мейотическое и митотическое значение Aurora A было осознано только в 1998 году.[7]
Семейство киназ Аврора
Человек геном состоит из трех членов Аврора киназа семья: Aurora A kinase, Киназа Aurora B и Киназа Aurora C. В Xenopus, Дрозофила, и Caenorhabditis elegans геномы, с другой стороны, содержат ортологи только Авроре А и Авроре Б.[7]
У всех изученных видов три митотических киназы Aurora локализуются в центросома[9] во время разных фаз митоза.[7] Члены семьи очень сохранили C-терминал каталитические домены. Их N-концевой домены, однако, демонстрируют большую степень вариации по размеру и последовательности.[9]
Киназы Aurora A и Aurora B играют важную роль в митоз. Киназа Aurora A связана с созреванием и разделением центросом и тем самым регулирует сборку и стабильность веретена. В Киназа Aurora B это хромосома белок-пассажир и регулирует сегрегацию хромосом и цитокинез.
Хотя есть данные, позволяющие предположить, что Aurora C может быть хромосомным белком-пассажиром, его клеточная функция менее ясна.
Локализация
Аврора А локализуется рядом с центросомой в конце Фаза G1 и в начале Фаза S. По мере развития клеточного цикла концентрации Aurora A увеличиваются, и киназа связывается с митотическими полюсами и соседними микротрубочками веретена. Аврора А остается связанной со шпинделями через телофаза.[7] Прямо перед выходом из митоза Aurora A перемещается в среднюю зону веретена.[10]
Митоз
Во время митоза митотическое веретено собирается с помощью микротрубочек для связывания материнской центросомы с дочерней. Полученное митотическое веретено затем используется для разделения сестринских хромосом в две новые дочерние клетки. Аврора А имеет решающее значение для правильного формирования митотического веретена. Это необходимо для рекрутирования нескольких различных белков, важных для формирования веретена. Среди этих белков-мишеней TACC, a микротрубочка-ассоциированный белок, который стабилизирует центросомные микротрубочки и Кинезин 5, моторный белок, участвующий в формировании биполярного митотического веретена.[7] гамма-тубулины, базовая структура, из которой центросомные микротрубочки полимеризовать, также рекрутируются Авророй А. Без Авроры А центросома не накапливает количество γ-тубулина, которое нормальные центросомы рекрутируют до проникновения. анафаза. Хотя клеточный цикл продолжается даже в отсутствие дефицита γ-тубулина, центросома никогда полностью не созревает; он организует меньше астра микротрубочек, чем обычно.[8]
Более того, Aurora A необходима для правильного разделения центросом после формирования митотического веретена. Без Aurora A митотическое веретено, в зависимости от организма, либо никогда не разделится, либо начнет разделяться только для того, чтобы схлопнуться обратно на себя.[8] В первом случае было высказано предположение, что Aurora A сотрудничает с киназой Nek2 в Ксенопуs для растворения структуры, связывающей центросомы клетки вместе. Следовательно, без надлежащей экспрессии Aurora A центросомы клетки никогда не смогут разделиться.[10]
Aurora A также обеспечивает правильную организацию и выравнивание хромосом во время прометафаза. Он непосредственно участвует во взаимодействии кинетохоры, части хромосомы, к которой прикрепляется и тянет митотическое веретено, и протяженных микротрубочек митотического веретена. Предполагается, что Аврора Б сотрудничает с Авророй А, чтобы выполнить эту задачу. В отсутствие Aurora A mad2 белок, который обычно диссипирует после того, как образуется собственное соединение кинетохора-микротрубочка, остается даже в метафазе.[10]
Наконец, Аврора А помогает организовать выход из митоза, способствуя завершению цитокинез- процесс, при котором цитоплазма родительской клетки разделяется на две дочерние клетки. Во время цитокинеза мать центриоль возвращается в середину тела митотической клетки в конце митоза и заставляет центральные микротрубочки высвобождаться из среднего тела. Выпуск позволяет митозу завершиться. Хотя точный механизм, с помощью которого Aurora A способствует цитокинезу, неизвестен, хорошо задокументировано, что оно перемещается в среднюю часть тела непосредственно перед завершением митоза.[10]
Интересно, что отмена Авроры А через РНКи Интерференция приводит к разным мутантным фенотипам у разных организмов и типов клеток.[10] Например, удаление Aurora A в C. elegans приводит к начальному разделению центросом клетки с последующим немедленным коллапсом звездочек. В Xenopus, делеция запрещает даже формирование митотического веретена.[8] И в Дрозофила, мухи без полярного сияния A будут эффективно формировать веретено и разделяться, но микротрубочки звездочки будут карликовыми. Эти наблюдения предполагают, что хотя у Авроры-А есть ортологи у многих разных организмов, она может играть схожую, но немного отличающуюся роль в каждом из них.[10]
Мейоз
Аврора Фосфорилирование направляет цитоплазматический полиаденилирование трансляция мРНК, например MAP киназа киназа киназа белки MOS, которые жизненно важны для завершения мейоза у Xenopus Ооциты.[9] До первого мейотика метафаза, Aurora A индуцирует синтез MOS. Белок MOS накапливается до тех пор, пока не превысит пороговое значение, а затем трансдуцирует каскад фосфорилирования в пути киназы карты. Этот сигнал впоследствии активирует киназу RSK, которая, в свою очередь, связывается с белком Myt1. Myt1 в комплексе с RSK теперь не может ингибировать cdc2. Как следствие, cdc2 разрешает вход в мейоз.[7] Похожий процесс, зависимый от Aurora A, регулирует переход от мейоза I к мейозу II.
Более того, Aurora A имеет двухфазный паттерн активации во время прохождения через мейоз. Было высказано предположение, что колебания или фазы активации Aurora A зависят от механизма положительной обратной связи с протеинкиназой, ассоциированной с p13SUC1.[10]
Трансляция белков
Aurora A участвует не только в трансляции MOS во время мейоза, но также в полиаденилировании и последующей трансляции нейральных мРНК, белковые продукты которых связаны с синаптической пластичностью.[10]
Клиническое значение
Нарушение регуляции полярных сияний ассоциируется с высокой частотой рака. Например, одно исследование показало сверхэкспрессию Aurora A в 94 процентах инвазивных тканей при раке груди, в то время как окружающие здоровые ткани имели нормальные уровни экспрессии Aurora A.[7] Было также показано, что Аврора А причастна к Эпителиально-мезенхимальный переход и нейроэндокринной трансдифференцировки Рак простаты клетки при агрессивном заболевании.[11]
Нарушение регуляции Aurora A может привести к раку, потому что Aurora A требуется для завершения цитокинез. Если клетка начинает митоз, дублирует свою ДНК, но затем не может делиться на две отдельные клетки, она становится анеуплоидный- содержащие больше хромосом, чем обычно. Анеуплоидия - признак многих раковых опухолей.[10] Обычно уровни экспрессии Aurora A контролируются белком-супрессором опухоли. p53.[7]
Обычно считается, что мутации в области хромосомы, содержащей Aurora A, 20q13, имеют плохой прогноз.[7]
Осимертиниб и рокилетиниб, два противораковых препарата для рак легких, работать, отключив мутанта EGFR, который первоначально убивает раковые опухоли, но опухоли переплетаются и активируют киназу A Aurora, снова становясь злокачественными новообразованиями. Согласно исследованию 2018 года, нацеливание на EGFR и Aurora предотвращает возврат лекарственно-устойчивых опухолей.[12]
Взаимодействия
Было показано, что киназа Aurora A взаимодействовать с:
Рекомендации
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000087586 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000027496 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ Сен С., Чжоу Х., Уайт РА (май 1997 г.). «Предполагаемый ген BTAK, кодирующий серин / треонинкиназу, на хромосоме 20q13 амплифицируется и сверхэкспрессируется в клеточных линиях рака груди человека». Онкоген. 14 (18): 2195–200. Дои:10.1038 / sj.onc.1201065. PMID 9174055.
- ^ Чжоу Х., Куанг Дж., Чжун Л., Куо В.Л., Грей Дж. В., Сахин А., Бринкли Б. Р., Сен С. (октябрь 1998 г.). «Киназа STK15 / BTAK, усиленная опухолью, индуцирует амплификацию центросом, анеуплоидию и трансформацию». Nat. Genet. 20 (2): 189–93. Дои:10.1038/2496. PMID 9771714. S2CID 40012197.
- ^ а б c d е ж грамм час я j k Крейн Р., Гадеа Б., Литтлпейдж Л., Ву Х, Рудерман СП (2004). «Аврора А, мейоз и митоз» (PDF). Биол. Клетка. 96 (3): 215–29. Дои:10.1016 / j.biolcel.2003.09.008. PMID 15182704. S2CID 29416056. Архивировано из оригинал (PDF) на 2007-02-05. Получено 2007-03-05.
- ^ а б c d Ханнак Э., Киркхам М., Хайман А.А., Оегема К. (декабрь 2001 г.). «Киназа Aurora-A необходима для созревания центросом у Caenorhabditis elegans». J. Cell Biol. 155 (7): 1109–16. Дои:10.1083 / jcb.200108051. ЧВК 2199344. PMID 11748251.
- ^ а б c d Ма К., Каммингс С., Лю XJ (март 2003 г.). «Двухфазная активация киназы Aurora-A во время перехода мейоз I - мейоз II в ооцитах Xenopus». Мол. Клетка. Биол. 23 (5): 1703–16. Дои:10.1128 / MCB.23.5.1703-1716.2003. ЧВК 151708. PMID 12588989.
- ^ а б c d е ж грамм час я Марумото Т., Хонда С., Хара Т., Нитта М., Хирота Т., Кохмура Е., Сая Н. (декабрь 2003 г.). «Киназа Aurora-A поддерживает точность ранних и поздних митотических событий в клетках HeLa». J. Biol. Chem. 278 (51): 51786–95. Дои:10.1074 / jbc.M306275200. PMID 14523000.
- ^ Нури М., Раттер Э., Стилиану Н., Нельсон С.С., Холлиер Б.Г., Уильямс Э.Д. (2014). «Андроген-таргетная терапия, вызванная мезенхимальной пластичностью эпителия и нейроэндокринной трансдифференцировкой при раке простаты: возможность вмешательства». Фронт Онкол. 4: 370. Дои:10.3389 / fonc.2014.00370. ЧВК 4274903. PMID 25566507.
- ^ https://medicalxpress.com/news/2018-11-cancer-achilles-heel-drug-resistant-tumors.html
- ^ Сакаи Х., Урано Т., Ооката К., Ким М.Х., Хираи Й., Сайто М., Нодзима Ю., Исикава Ф. (декабрь 2002 г.). «MBD3 и HDAC1, два компонента комплекса NuRD, локализуются в Aurora-A-позитивных центросомах в M фазе». J. Biol. Chem. 277 (50): 48714–23. Дои:10.1074 / jbc.M208461200. PMID 12354758.
- ^ Du J, Hannon GJ (декабрь 2002 г.). «Центросомная киназа Aurora-A / STK15 взаимодействует с предполагаемым опухолевым супрессором NM23-H1». Нуклеиновые кислоты Res. 30 (24): 5465–75. Дои:10.1093 / nar / gkf678. ЧВК 140054. PMID 12490715.
- ^ Чен С.С., Чанг П.С., Ченг Ю.В., Тан Ф.М., Лин Ю.С. (сентябрь 2002 г.). «Подавление онкогенной активности STK15 требует независимой от трансактивации функции p53». EMBO J. 21 (17): 4491–9. Дои:10.1093 / emboj / cdf409. ЧВК 126178. PMID 12198151.
- ^ Делаваль Б., Ферран А., Конте Н., Ларрок С., Эрнандес-Верден Д., Приджент С., Бирнбаум Д. (июнь 2004 г.). «Белковый комплекс Aurora B -TACC1 в цитокинезе». Онкоген. 23 (26): 4516–22. Дои:10.1038 / sj.onc.1207593. PMID 15064709.
- ^ Конте Н., Делаваль Б., Жинестье С., Ферран А., Иснардон Д., Ларрок С., Приджент С., Серафин Б., Жакемье Дж., Бирнбаум Д. (ноябрь 2003 г.). «Белковый комплекс TACC1-chTOG-Aurora A при раке груди». Онкоген. 22 (50): 8102–16. Дои:10.1038 / sj.onc.1206972. PMID 14603251.
- ^ Куфер Т.А., Силлье Х.Х., Кёрнер Р., Грусс О.Дж., Меральди П., Нигг Э.А. (август 2002 г.). «Человеческий TPX2 необходим для нацеливания киназы Aurora-A на веретено». J. Cell Biol. 158 (4): 617–23. Дои:10.1083 / jcb.200204155. ЧВК 2174010. PMID 12177045.
- ^ Ewart-Toland A, Briassouli P, de Koning JP, Mao JH, Yuan J, Chan F, MacCarthy-Morrogh L, Ponder BA, Nagase H, Burn J, Ball S, Almeida M, Linardopoulos S, Balmain A (август 2003 г.) . «Идентификация Stk6 / STK15 в качестве гена-кандидата низкой пенетрантной чувствительности к опухоли у мышей и людей». Nat. Genet. 34 (4): 403–12. Дои:10,1038 / нг1220. PMID 12881723. S2CID 29442841.
дальнейшее чтение
- Ферчичи И., Стамбули Н., Марракки Р., Арлот И., Приджент К., Фадиэль А., Одунси К., Бен Аммар Эльгаайед А., Хамза А. (январь 2010 г.). «Экспериментальные и компьютерные исследования указывают на специфическое связывание белка pVHL с киназой Aurora-A». J Phys Chem B. 114 (3): 1486–97. Дои:10.1021 / jp909869g. PMID 20047310.
- Нигг EA (2001). «Митотические киназы как регуляторы клеточного деления и его контрольные точки». Nat. Преподобный Мол. Cell Biol. 2 (1): 21–32. Дои:10.1038/35048096. PMID 11413462. S2CID 205011994.
- Кимура М., Котани С., Хаттори Т., Суми Н., Йошиока Т., Тодокоро К., Окано И. (1997). «Зависимая от клеточного цикла экспрессия и локализация полюса веретена новой протеинкиназы человека, Aik, родственной Aurora of Drosophila и дрожжевому Ipl1». J. Biol. Chem. 272 (21): 13766–71. Дои:10.1074 / jbc.272.21.13766. PMID 9153231.
- Шиндо М., Накано Х., Куроянаги Х., Ширасава Т., Михара М., Гилберт Д. Д., Дженкинс Н. А., Коупленд Н. Г., Ягита Х., Окумура К. (1998). «Клонирование кДНК, экспрессия, субклеточная локализация и хромосомная принадлежность гомологов полярных сияний млекопитающих, киназы, связанной с полярным сиянием (ARK) 1 и 2». Biochem. Биофиз. Res. Сообщество. 244 (1): 285–92. Дои:10.1006 / bbrc.1998.8250. PMID 9514916.
- Кимура М., Мацуда Ю., Эки Т., Йошиока Т., Окумура К., Ханаока Ф., Окано И. (1997). «Привязка STK6 к хромосоме человека 20q13.2 -> q13.3 и псевдогена STK6P к 1q41 -> q42». Cytogenet. Cell Genet. 79 (3–4): 201–3. Дои:10.1159/000134721. PMID 9605851.
- Фарруджио, округ Колумбия, Таунсли FM, Рудерман СП (1999). «Cdc20 ассоциирует с киназой aurora2 / Aik». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 96 (13): 7306–11. Дои:10.1073 / пнас.96.13.7306. ЧВК 22081. PMID 10377410.
- Уолтер А.О., Сегеззи В., Корвер В., Шунг Дж., Лис Е. (2000). «Митотическая серин / треонинкиназа Aurora2 / AIK регулируется фосфорилированием и деградацией». Онкоген. 19 (42): 4906–16. Дои:10.1038 / sj.onc.1203847. PMID 11039908.
- Хартли Дж. Л., Темпл Г. Ф., Браш Массачусетс (2000). «Клонирование ДНК с использованием сайт-специфической рекомбинации in vitro». Genome Res. 10 (11): 1788–95. Дои:10.1101 / гр.143000. ЧВК 310948. PMID 11076863.
- Симпсон Дж. С., Велленройтер Р., Поустка А., Пепперкок Р., Виманн С. (2000). «Систематическая субклеточная локализация новых белков, идентифицированных с помощью крупномасштабного секвенирования кДНК». EMBO Rep. 1 (3): 287–92. Дои:10.1093 / embo-reports / kvd058. ЧВК 1083732. PMID 11256614.
- Катаяма Х, Чжоу Х, Ли Кью, Тацука М, Сен С. (2001). «Регулирование взаимодействия и обратной связи между киназой STK15 / BTAK / Aurora-A и протеинфосфатазой 1 через цикл деления митотических клеток». J. Biol. Chem. 276 (49): 46219–24. Дои:10.1074 / jbc.M107540200. PMID 11551964.
- Crosio C, Fimia GM, Loury R, Kimura M, Okano Y, Zhou H, Sen S, Allis CD, Sassone-Corsi P (2002). «Митотическое фосфорилирование гистона H3: пространственно-временная регуляция киназами Aurora млекопитающих». Мол. Клетка. Биол. 22 (3): 874–85. Дои:10.1128 / MCB.22.3.874-885.2002. ЧВК 133550. PMID 11784863.
- Танака М., Уэда А., Канамори Х., Идегучи Х., Ян Дж., Китадзима С., Ишигацубо Й. (2002). «Зависимая от клеточного цикла регуляция транскрипции полярного сияния человека A опосредуется периодической репрессией E4TF1». J. Biol. Chem. 277 (12): 10719–26. Дои:10.1074 / jbc.M108252200. PMID 11790771.
- Меральди П., Хонда Р., Нигг Е.А. (2002). «Сверхэкспрессия Aurora-A показывает, что тетраплоидизация является основным путем к амплификации центросом в клетках p53 - / -». EMBO J. 21 (4): 483–92. Дои:10.1093 / emboj / 21.4.483. ЧВК 125866. PMID 11847097.
- Lauffart B, Howell SJ, Tasch JE, Cowell JK, Still IH (2002). «Взаимодействие трансформирующего белка кислой спиральной спирали 1 (TACC1) с ch-TOG и GAS41 / NuBI1 предполагает наличие множественных TACC1-содержащих белковых комплексов в клетках человека». Biochem. J. 363 (Pt 1): 195–200. Дои:10.1042/0264-6021:3630195. ЧВК 1222467. PMID 11903063.
- Gigoux V, L'Hoste S, Raynaud F, Camonis J, Garbay C (2002). «Идентификация киназ Aurora как белков, связывающих домен с гомологией 3 RasGAP Src». J. Biol. Chem. 277 (26): 23742–6. Дои:10.1074 / jbc.C200121200. PMID 11976319.
- Куфер Т.А., Силлье Х.Х., Кёрнер Р., Грусс О.Дж., Меральди П., Нигг Е.А. (2002). «Человеческий TPX2 необходим для нацеливания киназы Aurora-A на веретено». J. Cell Biol. 158 (4): 617–23. Дои:10.1083 / jcb.200204155. ЧВК 2174010. PMID 12177045.
- Чен С.С., Чанг П.С., Ченг Ю.В., Тан Ф.М., Лин Ю.С. (2002). «Подавление онкогенной активности STK15 требует независимой от трансактивации функции p53». EMBO J. 21 (17): 4491–9. Дои:10.1093 / emboj / cdf409. ЧВК 126178. PMID 12198151.
внешняя ссылка
- Человек АУРКА расположение генома и АУРКА страница сведений о генах в Браузер генома UCSC.
- PDBe-KB предоставляет обзор всей структурной информации, доступной в PDB для киназы A человека Aurora
- PDBe-KB предоставляет обзор всей структурной информации, доступной в PDB для Mouse Aurora kinase A
PDB галерея | |
|---|---|
|
