WikiDer > BCKDHA
Субъединица альфа 2-оксоизовалератдегидрогеназы, митохондриальная является фермент что у людей кодируется BCKDHA ген.[5]
BCKDHA - это кодирующий ген, который является частью комплекса BCKD (дегидрогеназа альфа-кетокислот с разветвленной цепью).
Открытие
BCKDHA был открыт Джоном Менкесом в 1954 году. После того, как он увидел, как семья с четырьмя детьми умерла всего через несколько месяцев после рождения, он обнаружил, что их моча пахнет сладко, как кленовый сироп. Хотя он не был тем, кто открыл конкретный ген, он все же открыл кленовый сироп болезнь мочи [6](МГУД). Комплекс BCKD состоит из трех различных каталитических частей. Это было в 1960 году, когда Дансис открыл сам ген, но это произошло благодаря открытию болезни Менкесом, что привело к дальнейшим исследованиям ее происхождения. Он обнаружил, что изучение аминокислот с разветвленной цепью и соответствующих им альфа-кетокислот, в свою очередь, помогло понять, что они являются патогенетическими соединениями. Дансис был тем, кто специально отследил ферментный дефект в (MSUD), выяснив, какой ген в пуле хромосом человека дефектует мочу. Он обнаружил ген на уровне декарбоксилирования аминокислот с разветвленной цепью.[7]
Расположение гена
Цитогенетическая локализация BCKDHA находится на хромосоме 19 человека, в частности, на цитогенетической полосе 19q13.2. Это длинное плечо (q) хромосомы 19 в точке 13.2. Судя по молекулярному расположению, пары оснований с 41 397 789 до 41 425 005 находятся на хромосоме 19. Клеточная локализация этого гена находится в матрице митохондрий.[8]
Функция
Второй важный шаг в катаболизм из аминокислоты с разветвленной цепью, изолейцин, лейцин, и валин, катализируется альфа-кетокислота дегидрогеназа с разветвленной цепью комплекс (BCKD; EC 1.2.4.4), комплекс внутримитохондриальных ферментов, который состоит из 3 каталитических компонентов: гетеротетрамерной (альфа2, бета2) декарбоксилазы альфа-кетокислот с разветвленной цепью (E1), гомо-24-мерной дигидролипоилтрансацилазы (E2; MIM 248610) и гомодимерный дигидролипоамиддегидрогеназа (E3; MIM 238331). Реакция необратима и представляет собой первый обязательный шаг в BCAA. окисление. Также в составе комплекса 2 регуляторных фермента: киназа и фосфорилаза. Ген BCKDHA кодирует альфа-субъединицу E1, а BCKDHB ген (MIM 248611) кодирует бета-субъединицу E1. [предоставляется OMIM][5]
Нормальная функция гена BCKDHA заключается в обеспечении инструкций по созданию альфа-субъединицы ферментного комплекса альфа-кетодегидрогеназы с разветвленной цепью (BCKD). Альфа-субъединица является частью ферментного комплекса BCKD. Две бета-субъединицы производятся из гена BCKDHB. [9] и соединяются с двумя альфа-субъединицами с образованием компонента E1 (декарбоксилазы). Ферментный комплекс BCKD катализирует одну стадию расщепления аминокислот. Эти аминокислоты - лейцин, изолейцин и валин. Ферментный комплекс BCKD можно найти в митохондриях, органеллах, известных как электростанция клетки. Все три аминокислоты можно найти в продуктах, богатых белком, и при расщеплении они могут использоваться для получения энергии. Мутации в гене BCKDHA могут привести к болезни мочи кленового сиропа.[10]
Клиническое значение
Мутации в гене BCKDHA происходят из-за точечных мутаций в «альфа-субъединице ферментного комплекса BCKD».[6] Более ранние случаи этого заболевания показывают, что мутация чаще возникает при замене аминокислоты тирозина. Эта аминокислота была заменена аспарагином. Осложнение с мутациями в гене BCKDHA состоит в том, что он нарушает нормальную функцию ферментного комплекса BCKD; по существу препятствует нормальному функционированию гена. Таким образом, ген BCKDHA не сможет расщеплять лейцин, изолейцин и валин. Когда эти побочные продукты начинают накапливаться, они создают токсичную среду для клеток и тканей, особенно в нервной системе. Это может привести к судорогам, задержке развития, но самое главное заболеванию мочи кленового сиропа.
В BCKDHA был выявлен у людей с болезнью мочи кленового сиропа из-за более 80 мутаций, происходящих в этом гене. Эти мутации вызывают серьезные симптомы, которые вызывают заболевание, которое проявляется вскоре после рождения. Из-за сладкого запаха мочи болезнь была названа болезнью мочи кленового сиропа. Заболевание вызывает потерю аппетита, тошноту, вялость и задержку развития.
Мутация BCKDHA: болезнь мочи кленового сиропа
Заболевание мочи кленовым сиропом является аутосомно-рецессивным врожденная ошибка обмена веществ. Это означает, как указывалось ранее, что есть дефект (т.е. ошибка) в единственном гене, который кодирует фермент. Эти ферменты способствуют превращению различных субстратов в продукты. Что касается болезни мочи, вызванной кленовым сиропом, дефект фермента возникает в метаболическом пути «аминокислот с разветвленной цепью» лейцина, изолейцина и валина.[9] Накопление этих аминокислот приводит к «энцефалопатии и прогрессирующей нейродегенерации»;[9] наряду с другими осложнениями.
Существует пять форм болезни мочи, вызванной кленовым сиропом: промежуточная, интермиттирующая, тиамин-чувствительная и с дефицитом Е3. Форма заболевания зависит от клинического прогноза, пищевой толерантности к белку, реакции на тиамин и уровня активности ферментов. Промежуточная болезнь мочи кленовым сиропом - более легкая форма болезни мочи кленового сиропа, потому что она постоянно увеличивает количество аминокислот с разветвленной цепью и некоторых цепей кетокислот. Люди с этим заболеванием имеют частичную недостаточность фермента BCKDHA.[6] Это означает, что он появляется спорадически или реагирует на диетическую терапию тиамином.
использованная литература
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000248098 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000060376 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ а б «Ген Entrez: BCKDHA с разветвленной цепью кетокислот дегидрогеназа E1, альфа-полипептид».
- ^ а б c Справка, Дом генетики. «Ген BCKDHA». Домашний справочник по генетике. Получено 2018-11-14.
- ^ Справка, Дом генетики. «Ген BCKDHA». Домашний справочник по генетике. Получено 2018-11-15.
- ^ "BCKDHA кетокислотная дегидрогеназа E1 с разветвленной цепью, альфа-полипептид". NCBI. Получено 12 апреля 2019.
- ^ а б c База данных, генокарты Human Gene. "Ген BCKDHA - Генные карты | Белок ODBA | Антитело ODBA". www.genecards.org. Получено 2018-11-14.
- ^ База данных, генокарты Human Gene. "Ген BCKDHA - Генные карты | Белок ODBA | Антитело ODBA". www.genecards.org. Получено 2018-11-15.
дальнейшее чтение
- Мицубучи Х., Мацуда И., Нобукуни Ю., Хайденрайх Р., Индо И, Эндо Ф, Малли Дж, Сегал С. (1992). «Генный анализ болезни мочи меннонитового кленового сиропа, родственных с использованием модификации карты рестрикции, указанной праймером». Журнал наследственных метаболических заболеваний. 15 (2): 181–7. Дои:10.1007 / BF01799628. PMID 1356170. S2CID 35446485.
- McKean MC, Winkeler KA, Danner DJ (ноябрь 1992 г.). «Нуклеотидная последовательность 5'-конца, включающая инициирующий кодон кДНК для альфа-субъединицы E1 альфа-кетокислотного дегидрогеназного комплекса человека с разветвленной цепью». Biochimica et Biophysica Acta. 1171 (1): 109–12. Дои:10.1016 / 0167-4781 (92) 90149-т. PMID 1420356.
- Дариуш Н., Фишер К. В., Кокс Р. П., Чуанг Д. Т. (октябрь 1991 г.). «Структура гена, кодирующего всю зрелую альфа-субъединицу E1 комплекса дегидрогеназы альфа-кетокислот человека с разветвленной цепью (1991) FEBS Letters 284, 34-38». Письма FEBS. 291 (2): 376–7. Дои:10.1016/0014-5793(91)81324-2. PMID 1682165.
- Эйзенштейн Р.С., Хогансон Г., Миллер Р.Х., Харпер А.Е. (1991). «Измененное состояние фосфорилирования дегидрогеназы 2-оксокислоты с разветвленной цепью в линии клеток фибробластов человека с дефицитом ацилтрансферазы с разветвленной цепью». Журнал наследственных метаболических заболеваний. 14 (1): 37–44. Дои:10.1007 / BF01804386. PMID 1861457. S2CID 25819969.
- Фишер Ч. Р., Фишер К. В., Чуанг Д. Т., Кокс Р. П. (август 1991 г.). «Возникновение мутации Tyr393 ---- Asn (Y393N) в гене E1 альфа комплекса альфа-кетокислот дегидрогеназы с разветвленной цепью у пациентов с болезнью мочи кленового сиропа из популяции меннонитов». Американский журнал генетики человека. 49 (2): 429–34. ЧВК 1683290. PMID 1867199.
- Фишер К.Р., Чуанг Дж. Л., Кокс Р. П., Фишер С. В., Стар Р. А., Чуанг Д. Т. (сентябрь 1991 г.). «Болезнь мочи кленового сиропа у меннонитов. Доказательства того, что мутация Y393N в E1 альфа препятствует сборке E1 компонента комплекса дегидрогеназы альфа-кетокислот с разветвленной цепью». Журнал клинических исследований. 88 (3): 1034–7. Дои:10.1172 / JCI115363. ЧВК 295513. PMID 1885764.
- Знеймер С.М., Лау К.С., Эдди Р.Л., Шоу ТБ, Чуанг Дж.Л., Чуанг Д.Т., Кокс Р.П. (июль 1991 г.). «Региональное назначение двух генов комплекса дегидрогеназы альфа-кетокислот человека с разветвленной цепью: гена E1 beta (BCKDHB) в хромосоме 6p21-22 и гена E2 (DBT) в хромосоме 1p31». Геномика. 10 (3): 740–7. Дои:10.1016 / 0888-7543 (91) 90458-Q. PMID 1889817.
- Чжан Б., Чжао Ю., Харрис Р.А., Крабб Д.В. (февраль 1991 г.). «Молекулярные дефекты в альфа-субъединице E1 комплекса дегидрогеназы альфа-кетокислоты с разветвленной цепью, которые вызывают болезнь мочи кленового сиропа». Молекулярная биология и медицина. 8 (1): 39–47. PMID 1943689.
- Дариуш Н., Фишер К. В., Кокс Р. П., Чуанг Д. Т. (июнь 1991 г.). «Структура гена, кодирующего всю зрелую альфа-субъединицу E1 человеческого комплекса дегидрогеназы альфа-кетокислот с разветвленной цепью». Письма FEBS. 284 (1): 34–8. Дои:10.1016 / 0014-5793 (91) 80755-П. PMID 2060625. S2CID 83480996.
- Мацуда И., Нобукуни Й, Мицубучи Х, Индо Й, Эндо Ф, Асака Дж, Харада А. (октябрь 1990 г.). «Замена Т-на-А в гене альфа-субъединицы Е1 комплекса дегидрогеназы альфа-кетокислоты с разветвленной цепью в двух клеточных линиях, полученных от пациентов с болезнью мочи менонитового кленового сиропа». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 172 (2): 646–51. Дои:10.1016 / 0006-291X (90) 90723-Z. PMID 2241958.
- Чжан Б., Эденберг Х. Дж., Крабб Д. В., Харрис Р. А. (апрель 1989 г.). «Доказательства как регуляторной мутации, так и структурной мутации в семье с болезнью мочи кленового сиропа». Журнал клинических исследований. 83 (4): 1425–9. Дои:10.1172 / JCI114033. ЧВК 303839. PMID 2703538.
- Фекете Г., Платтнер Р., Крабб Д. В., Чжан Б., Харрис Р. А., Херема Н., Палмер К. Г. (1989). «Локализация человеческого гена альфа-субъединицы El-альфа дегидрогеназы кетокислот с разветвленной цепью (BCKDHA) на хромосоме 19q13.1 ---- q13.2». Цитогенетика и клеточная генетика. 50 (4): 236–7. Дои:10.1159/000132768. PMID 2805821.
- Фишер К.В., Чуанг Д.Л., Гриффин Т.А., Лау К.С., Кокс Р.П., Чуанг Д.Т. (февраль 1989 г.). «Молекулярные фенотипы в культивируемых клетках болезни мочи кленового сиропа. Полная последовательность кДНК E1 альфа и содержание мРНК и субъединиц человеческого комплекса дегидрогеназы альфа-кетокислоты с разветвленной цепью». Журнал биологической химии. 264 (6): 3448–53. PMID 2914958.
- Чжан Б., Крабб Д.В., Харрис Р.А. (сентябрь 1988 г.). «Нуклеотидная и выведенная аминокислотная последовательность альфа-субъединицы E1 альфа-кетокислоты дегидрогеназы с разветвленной цепью печени человека». Ген. 69 (1): 159–64. Дои:10.1016/0378-1119(88)90390-3. PMID 3224821.
- Ху К.В., Лау К.С., Гриффин Т.А., Чуанг Дж.Л., Фишер К.В., Кокс Р.П., Чуанг Д.Т. (июнь 1988 г.). «Выделение и секвенирование кДНК, кодирующей предшественник декарбоксилазы (E1) альфа бычьего комплекса альфа-кетокислоты дегидрогеназы с разветвленной цепью. Экспрессия мРНК и субъединицы E1 альфа в кленовом сиропе-моче-заболевании и клетках 3T3-L1». Журнал биологической химии. 263 (18): 9007–14. PMID 3379058.
- Chuang JL, Davie JR, Chinsky JM, Wynn RM, Cox RP, Chuang DT (март 1995 г.). «Молекулярные и биохимические основы промежуточной болезни мочи кленового сиропа. Возникновение гомозиготных мутаций G245R и F364C в локусе E1 альфа у латино-мексиканских пациентов». Журнал клинических исследований. 95 (3): 954–63. Дои:10.1172 / JCI117804. ЧВК 441427. PMID 7883996.
- Винн Р.М., Кочи Х., Кокс Р.П., Чуанг Д.Т. (сентябрь 1994 г.). «Дифференциальный процессинг человеческих и крысинских предшественников E1 альфа дегидрогеназного комплекса альфа-кетокислот с разветвленной цепью, вызванный N-концевым пролином в последовательности крысы». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Общие предметы. 1201 (1): 125–8. Дои:10.1016/0304-4165(94)90161-9. PMID 7918575.
- Чуанг Дж. Л., Фишер С. Р., Кокс Р. П., Чуанг Д. Т. (август 1994 г.). «Молекулярная основа болезни мочи кленового сиропа: новые мутации в локусе E1 альфа, которые нарушают сборку E1 (альфа 2 бета 2) или снижают установившиеся уровни мРНК E1 альфа дегидрогеназного комплекса альфа-кетокислот с разветвленной цепью». Американский журнал генетики человека. 55 (2): 297–304. ЧВК 1918348. PMID 8037208.
- Нобукуни Й, Мицубучи Х, Хаясида Й, Охта К., Индо Й, Ичиба Й, Эндо Ф, Мацуда I. (ноябрь 1993 г.). «Гетерогенность мутаций при болезни мочи кленового сиропа (MSUD): скрининг и идентификация затронутых E1 альфа и E1 бета субъединиц мультиферментного комплекса альфа-кетокислот дегидрогеназы с разветвленной цепью». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная основа болезни. 1225 (1): 64–70. Дои:10.1016 / 0925-4439 (93) 90123-я. PMID 8161368.
- Боналдо М.Ф., Леннон Г., Соарес МБ (сентябрь 1996 г.). «Нормализация и вычитание: два подхода для облегчения открытия генов». Геномные исследования. 6 (9): 791–806. Дои:10.1101 / гр.6.9.791. PMID 8889548.
внешние ссылки
- Человек BCKDHA расположение генома и BCKDHA страница сведений о генах в Браузер генома UCSC.
Галерея PDB | |
|---|---|
|
