WikiDer > Аматоксин - Википедия

Amatoxin - Wikipedia

Аматоксин является собирательным названием подгруппы не менее девяти связанных токсичный соединения, обнаруженные в трех родах ядовитых грибов (Мухомор, Галерина и Лепиота) и один вид (Conocybe filaris) рода Conocybe. [1] От мухомор, наиболее примечательным является смертная казнь (Мухомор фаллоидный). Аматоксины смертельны даже в малых дозах, всего в половине гриба. В отличие от многих проглоченных ядов, они не могут быть уничтожены нагреванием, не уничтожив в первую очередь грибы сверх съедобности, поэтому приготовление ядовитых грибов не снижает их смертоносность.

Структура

Соединения имеют аналогичную структуру, состоящую из восьми аминокислотных остатков, расположенных в консервативном макробициклическом мотиве (общая пентациклическая структура при подсчете колец, присущих остаткам, производным от пролина и триптофана); они были изолированы в 1941 г. Генрих О. Виланд и Рудольф Халлермайер.[2] Все аматоксины олигопептиды которые синтезируются как 35-аминокислотные пропротеины, из которых последние восемь аминокислот отщепляются пролилолигопептидазой.[3] Схематическая аминокислотная последовательность аматоксинов представляет собой Ile-Trp-Gly-Ile-Gly-Cys-Asn-Pro со сшивкой между Trp и Cys через сульфоксид (S = O) фрагмент и гидроксилирование в вариантах молекулы.

Структура скелета (черный) одинакова для всех аматоксинов, и пять переменных групп (красный) определяют конкретное соединение.

В настоящее время известно десять аматоксинов:[4]

Имяр1р2р3р4р5
α-АманитинОЙОЙNH2ОЙОЙ
β-аманитинОЙОЙОЙОЙОЙ
γ-аманитинОЙЧАСNH2ОЙОЙ
ε-аманитинОЙЧАСОЙОЙОЙ
АмануллинЧАСЧАСNH2ОЙОЙ
Амануллиновая кислотаЧАСЧАСОЙОЙОЙ
АманинамидОЙОЙNH2ЧАСОЙ
АманинОЙОЙОЙЧАСОЙ
ПроамануллинЧАСЧАСNH2ОЙЧАС

Сообщалось о δ-аманитине, но его химическая структура не была определена.

Механизм

Аматоксины - сильные и селективные ингибиторы РНК-полимераза II, жизненно важный фермент в синтезе информационная РНК (мРНК), микроРНК, и малая ядерная РНК (мяРНК). Без мРНК, которая является шаблоном для синтез белка, метаболизм клеток останавливается и лизис следует.[5] РНК-полимераза Мухомор фаллоидный нечувствителен к воздействию аматоксинов; таким образом, гриб не отравляет себя.[6]

Аматоксины могут проходить через кровоток и достигать органов тела. Хотя эти соединения могут повредить многие органы, повреждение печени и сердца приводит к летальному исходу. На молекулярном уровне аматоксины вызывают повреждение клеток этих органов, вызывая перфорацию плазматических мембран, в результате чего органеллы, которые обычно находятся в цитоплазме, оказываются во внеклеточном матриксе.[7] бета-аманитин также является ингибитором эукариотической РНК-полимеразы II и РНК-полимеразы III и, как следствие, синтеза белка млекопитающих. Не было обнаружено, что он ингибирует РНК-полимеразу I или бактериальную РНК-полимеразу.[8] Поскольку он инактивирует РНК-полимеразы, печень неспособна восстанавливать повреждения, вызванные бета-аманитином, клетки печени распадаются, а печень растворяется.[9]

Ленточная диаграмма молекулы РНК-полимеразы II, показывающая центральный сайт связывания молекулы альфа-аманитина
α-Аманитин (красный) связана с РНК-полимеразой II из Saccharomyces cerevisiae (пивные дрожжи). Из PDB: 1К83​.[10]

Альфа-аманитин (α-Аманитин) в первую очередь влияет на мостиковую спираль комплекса РНК pol II, высококонсервативный домен длиной 35 аминокислот. На N-конце и C-конце этой области находятся шарнирные структуры, которые претерпевают значительные конформационные изменения на протяжении цикла добавления нуклеотидов и необходимы для его развития.[11] Одна из многих ролей мостовой спирали - облегчение транслокации ДНК.[12] Альфа-аманитин связывается с мостовой спиралью комплекса РНК Pol II, а также с частью комплекса, прилегающей к мостовой спирали, находясь в одной конкретной конформации. Это связывание фиксирует мостовую спираль на месте, резко замедляя ее движение при транслокации ДНК.[10] Скорость транслокации pol II ДНК снижается с нескольких тысяч до нескольких нуклеотидов в минуту.[13][14]

Симптомы воздействия

При воздействии аматоксинов печень является основным пораженным органом, поскольку это орган, который впервые встречается после абсорбции в желудочно-кишечный тракт. Нет никаких доказательств того, что аматоксины всасываются через кожу. Одно исследование, проведенное на мышах, показывает, что альфа-аманитин не всасывается через кожу и поэтому не может иметь токсических эффектов.[15] В частности, воздействие аматоксинов может вызвать раздражение дыхательных путей, головную боль, головокружение, тошноту, одышку, кашель, бессонницу, диарею, желудочно-кишечные расстройства, боль в спине, частое мочеиспускание, повреждение печени и почек или смерть при проглатывании или вдыхании. . Например, если β-аманитин При контакте с кожей он может вызвать раздражение, ожоги, покраснение, сильную боль и может абсорбироваться через кожу, вызывая аналогичные эффекты при вдыхании и проглатывании. Попадание в глаза может вызвать раздражение, ожоги роговицы и повреждение глаз. Лица с ранее существовавшими заболеваниями кожи, глаз или центральной нервной системы, с нарушением функции печени, почек или легких могут быть более восприимчивыми к воздействию этого вещества.[нужна цитата]

Отравление аматоксином имеет двухфазную клиническую картину. За начальным (12-24 часа) периодом острых симптомов следует период относительного благополучия, который длится 12-24 часа. По истечении этого периода печень и почечная недостаточность supervene со смертью, обычно наступающей со 2-го дня.[нужна цитата]

Расчетная минимальная смертельная доза составляет 0,1 мг / кг или 7 мг токсина для взрослых. Их быстрое кишечное всасывание в сочетании с их термостойкость приводит к быстрому развитию токсических эффектов за относительно короткий период времени. Самые тяжелые эффекты токсичны гепатит с центролобулярным некроз и стеатоз печени, а также острый тубулоинтерстициальный нефропатия, которые в целом вызывают серьезные отказ печени и почечная недостаточность.

Уход

В мире существует множество анекдотических и частично изученных методов лечения. Одно исследование в мышах показал нулевые результаты для всех изученных методов лечения. Включены процедуры, не показывающие очевидной ценности N-ацетилцистеин, бензилпенициллин, циметидин, тиоктовая кислота, и силибин.[16]

Лечение предполагает прием высоких доз пенициллин а также поддерживающая терапия при повреждении печени и почек. Силибинин, продукт найден в расторопша, является потенциальным противоядием от отравления аматоксином, хотя необходимо собрать больше данных. Особое внимание уделяется поддержанию стабильности гемодинамики, хотя, если гепаторенальный синдром прогноз в лучшем случае осторожный.[17]

Обнаружение

Наличие аматоксинов в образцах грибов может быть обнаружено Тест Мейкснера (также известный как тест Виланда). Аматоксины могут быть количественно определены в плазме или моче с использованием хроматографических методов для подтверждения диагноза отравления у госпитализированных пациентов и в посмертных тканях, чтобы помочь в судебно-медицинском расследовании подозреваемой передозировки со смертельным исходом.[18]

В 2020 году был разработан иммуноферментный анализ бокового потока на основе моноклональных антител, который может быстро и избирательно обнаруживать аматоксины.[19][20] Этот тест чутко обнаруживает альфа-аманитин и гамма-аманитин (четко определяет 10 нг / мл) и немного меньше обнаруживает бета-аманитин (перекрестная реактивность 0,5%; 2000 нг / мл). Хотя этот тест перекрестно реагирует с фаллотоксины при 0,005% (200 000 нг / мл) фаллотоксины не будут мешать отбору проб мочи, и в очень редких случаях гриб производит фаллотоксины без образования аматоксинов.

Виды грибов

Аматоксин-содержащие виды грибов из родов Мухомор, Галерина и Лепиота.[21][22]

Мухомор разновидностьГалерина разновидностьЛепиота разновидность
Мухомор фаллоидныйГалерина БадипесLepiota brunneoincarnata
Мухомор биспоригераГалерина БейнротииLepiota brunneolilacea
Amanita decipiensГалерина пучковиднаяLepiota castanea
Мухомор hygroscopicaГалерина helvolicepsLepiota clypeolaria
Мухомор обыкновенныйGalerina marginataLepiota clypeolarioides
Мухомор обыкновенныйГалерина sulcicepsLepiota felina
Мухомор тенуолистныйГалерина однотоннаяLepiota fulvella
Мухомор вернаГалерина вененатаLepiota fuscovinacea
Мухомор виросаLepiota griseovirens
Lepiota heimii
Lepiota helveoloides
Лепиота куехнери
Lepiota langei
Lepiota lilacea
Lepiota locanensis
Лепиота охрацеофульва
Lepiota pseudohelveola
Lepiota pseudolilacea
Lepiota rufescens
Lepiota subincarnata
Lepiota xanthophylla

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Diaz JH. Отравления грибами, содержащими аматоксин: виды, токсидромы, методы лечения и исходы. Wilderness Environ Med. Март 2018; 29 (1): 111-118. DOI: 10.1016 / j.wem.2017.10.002. Epub 2018 8 января. PMID: 29325729.
  2. ^ Литтен В. (март 1975 г.). «Самые ядовитые грибы». Scientific American. 232 (3): 90–101. Bibcode:1975SciAm.232c..90L. Дои:10.1038 / scientificamerican0375-90. PMID 1114308.
  3. ^ Халлен Х.Э., Луо Х., Скотт-Крейг Дж. С., Уолтон Дж. Д. (ноябрь 2007 г.). «Семейство генов, кодирующих основные токсины смертоносных грибов Amanita». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 104 (48): 19097–101. Bibcode:2007PNAS..10419097H. Дои:10.1073 / pnas.0707340104. ЧВК 2141914. PMID 18025465.
  4. ^ Бауманн К., Мюнтер К., Фолстих Х. (апрель 1993 г.). «Идентификация структурных особенностей, участвующих в связывании альфа-аманитина с моноклональным антителом». Биохимия. 32 (15): 4043–50. Дои:10.1021 / bi00066a027. PMID 8471612.
  5. ^ Карлсон-Стибер C, Перссон H (сентябрь 2003 г.). «Цитотоксические грибы - обзор». Токсикон. 42 (4): 339–49. Дои:10.1016 / S0041-0101 (03) 00238-1. PMID 14505933.
  6. ^ Horgen PA, Vaisius AC, Ammirati JF (сентябрь 1978 г.). «Нечувствительность активности ядерной РНК-полимеразы грибов к ингибированию аматоксинами». Архив микробиологии. 118 (3): 317–9. Дои:10.1007 / BF00429124. PMID 567964. S2CID 37127957.
  7. ^ Мелдолези Дж., Пелоси Дж., Брунелли А., Дженовезе Е. (июнь 1967 г.). «Электронно-микроскопические исследования действия аманитина на мышах: поражения печени и сердца». Virchows Archiv für Pathologische Anatomie und Physiologie und für Klinische Medizin. 342 (3): 221–35. Дои:10.1007 / bf00960591. PMID 5301504. S2CID 12556291.
  8. ^ «β-Аманитин из Amanita phalloides». Сигма-Олдрич. Получено 12 марта 2013.
  9. ^ «Полипептидные токсины в грибах мухомора». Корнелл Университет. Получено 12 марта 2013.
  10. ^ а б Бушнелл Д.А., Крамер П., Корнберг Р.Д. (февраль 2002 г.). «Структурная основа транскрипции: сокристалл альфа-аманитин-РНК-полимеразы II с разрешением 2,8 A». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 99 (3): 1218–22. Bibcode:2002PNAS ... 99.1218B. Дои:10.1073 / pnas.251664698. ЧВК 122170. PMID 11805306.
  11. ^ Weinzierl RO (сентябрь 2011 г.). «Мостовая спираль РНК-полимеразы действует как центральный наномеханический коммутатор для координации катализа и движения субстрата». Археи. 2011: 608385. Дои:10.1155/2011/608385. ЧВК 3270539. PMID 22312317.
  12. ^ Хайн П.П., Ландик Р. (ноябрь 2010 г.). «Спираль моста координирует движения модулей в РНК-полимеразе». BMC Биология. 8: 141. Дои:10.1186/1741-7007-8-141. ЧВК 2993669. PMID 21114873.
  13. ^ Chafin DR, Guo H, Price DH (август 1995 г.). «Действие альфа-аманитина при пирофосфолизе и удлинении РНК-полимеразой II». Журнал биологической химии. 270 (32): 19114–9. Дои:10.1074 / jbc.270.32.19114. PMID 7642577.
  14. ^ Радд, доктор медицины, Лусе Д.С. (август 1996 г.). «Аманитин значительно снижает скорость транскрипции тройными комплексами РНК-полимеразы II, но не может ингибировать некоторые способы расщепления транскрипта». Журнал биологической химии. 271 (35): 21549–58. Дои:10.1074 / jbc.271.35.21549. PMID 8702941.
  15. ^ Кая Э., Сурмен М.Г., Яйкасли К.О., Карахан С., Октай М., Туран Х., Чолакоглу С., Эрдем Х. (июнь 2014 г.). «Кожная абсорбция и токсичность альфа-аманитина у мышей». Кожная и глазная токсикология. 33 (2): 154–60. Дои:10.3109/15569527.2013.802697. PMID 23763309. S2CID 32405244.
  16. ^ Тонг Т.С., Эрнандес М., Ричардсон У.Х., Беттен Д.П., Фавата М., Риффенбург Р.Х. и др. (Сентябрь 2007 г.). «Сравнительное лечение отравления альфа-аманитином с N-ацетилцистеином, бензилпенициллином, циметидином, тиоктовой кислотой и силибином на мышиной модели». Анналы неотложной медицины. 50 (3): 282–8. Дои:10.1016 / j.annemergmed.2006.12.015. PMID 17559970.
  17. ^ Пикерас Дж (февраль 1989 г.). «Гепатотоксическое отравление грибами: диагностика и лечение». Микопатология. 105 (2): 99–110. Дои:10.1007 / bf00444032. PMID 2664527. S2CID 29687288.
  18. ^ Baselt R (2008). Утилизация токсичных лекарств и химикатов у человека (8-е изд.). Фостер-Сити, Калифорния: биомедицинские публикации. С. 52–54.
  19. ^ Бевер К.С., Адамс Калифорния, Хнаско Р.М., Ченг Л.В., Станкер Л.Х. (2020-04-17). «Иммуноанализ с боковым потоком (LFIA) для обнаружения летальных аматоксинов из грибов». PLOS ONE. 15 (4): e0231781. Bibcode:2020PLoSO..1531781B. Дои:10.1371 / journal.pone.0231781. ЧВК 7164595. PMID 32302363.
  20. ^ Бевер С.С., Суонсон К.Д., Хамелин Э.И., Филигенци М., Поппенга Р.Х., Кааэ Дж. И др. (Февраль 2020 г.). «Быстрое, чувствительное и точное обнаружение летальных аматоксинов в моче на месте оказания медицинской помощи». Токсины. 12 (2): 123. Дои:10.3390 / токсины12020123. ЧВК 7076753. PMID 32075251.
  21. ^ Enjalbert F, Rapior S, Nouguier-Soulé J, Guillon S, Amouroux N, Cabot C (26 ноября 2002 г.). «Лечение отравления аматоксином: ретроспективный анализ за 20 лет». Журнал токсикологии. Клиническая токсикология. 40 (6): 715–57. Дои:10.1081 / CLT-120014646. PMID 12475187. S2CID 22919515.
  22. ^ Уолтон Дж. (9 мая 2018 г.). Циклические пептидные токсины мухомора и других ядовитых грибов. Чам, Швейцария. ISBN 978-3-319-76822-9. OCLC 1035556400.