WikiDer > Bcl-2 гомологичный антагонист-убийца
Гомологичный антагонист / убийца Bcl-2 это белок что у людей кодируется BAK1 ген на хромосоме 6.[4][5] Белок, кодируемый этим геном, принадлежит к семейству белков BCL2. Члены семейства BCL2 образуют олигомеры или гетеродимеры и действуют как анти- или проапоптотические регуляторы, которые участвуют в широком спектре клеточной активности. Этот белок локализуется в митохондрии, и функции, чтобы вызвать апоптоз. Он взаимодействует и ускоряет открытие митохондриального потенциалзависимого анионного канала, что приводит к потере мембранного потенциала и высвобождению цитохром с. Этот белок также взаимодействует с опухолевым супрессором P53 после воздействия клеточного стресса.[6]
Структура
BAK1 представляет собой проапоптотический белок Bcl-2, содержащий четыре домена гомологии Bcl-2 (BH): BH1, BH2, BH3 и BH4. Эти домены состоят из девяти α-спиралей, с гидрофобным ядром α-спирали, окруженным амфипатическими спиралями, и трансмембранной C-концевой α-спиралью, прикрепленной к митохондриальная наружная мембрана (МАМА). Гидрофобная бороздка, образованная от С-конца α2 к N-концу α5, и некоторые остатки от α8, связывает домен BH3 других белков BCL-2 в его активной форме.[7]
Функция
Как член семейства белков BCL2, BAK1 функционирует как проапоптотический регулятор, участвующий в широком спектре клеточной активности.[6] В здоровых клетках млекопитающих BAK1 локализуется преимущественно в MOM, но остается в неактивной форме до тех пор, пока не будет стимулирован апоптотической передачей сигналов. Неактивная форма BAK1 поддерживается за счет взаимодействия белка с VDAC2, Mtx2 и другие антиапоптотические члены семейства белков BCL2. Тем не менее, функция VDAC2 заключается в привлечении вновь синтезированного BAK1 в митохондрии для осуществления апоптоза.[8] Более того, BAK1, как полагают, вызывает открытие митохондриального потенциал-зависимого анионного канала, что приводит к высвобождению цитохрома с из митохондрий.[6] Альтернативно, сам BAK1 образует олигомерную пору MAC в MOM, через которую проапоптотические факторы просачиваются в процесс, называемый проницаемостью MOM.[9][10][11]
Клиническое значение
Как правило, проапоптотическая функция BAK1 способствует нейродегенеративным и аутоиммунным заболеваниям при чрезмерной экспрессии и раку при подавлении.[8] Например, нарушение регуляции БАК ген был вовлечен в человеческий желудочно-кишечный раки, что указывает на то, что ген играет роль в патогенез некоторых видов рака.[12][13]
BAK1 также участвует в ВИЧ путь репликации, так как вирус индуцирует апоптоз в Т-клетках через Casp8p41, который активирует BAK для осуществления мембранной проницаемости, что приводит к гибели клеток.[14] Следовательно, препараты, регулирующие активность BAK1, представляют собой многообещающие методы лечения этих заболеваний.[7]
Недавно одно исследование роли генетики в аневризме брюшной аорты (ААА) показало, что разные варианты BAK1 могут существовать как в пораженных, так и в здоровых тканях АА по сравнению с соответствующими образцами крови.[15][16] Учитывая текущую парадигму, согласно которой все клетки имеют одинаковую геномную ДНК, варианты гена BAK1 в разных тканях могут быть легко объяснены экспрессией гена BAK1 на хромосоме 6 и одной его отредактированной копии на хромосоме 20.[17]
Взаимодействия
BAK1 был показан взаимодействовать с участием:
- BCL2-подобный 1,[18][19][20][21][22]
- Bcl-2,[23][24]
- MCL1,[21][25][26][27]
- P53,[25]
- Casp8p41,[14]
- VDAC2,[8]
- Mtx2,[8]
- МКЛ-1,[8]
- Ставка,[10]
- Бим,[10] и
- Пума.[10]
использованная литература
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000030110 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ Читтенден Т., Харрингтон Е.А., О'Коннор Р., Флемингтон К., Лутц Р.Дж., Эван Г.И., Гильдия Британской Колумбии (апрель 1995 г.). «Индукция апоптоза гомологом Bcl-2 Бак». Природа. 374 (6524): 733–6. Bibcode:1995Натура 374..733C. Дои:10.1038 / 374733a0. PMID 7715730. S2CID 4315947.
- ^ Кифер М.С., Брауэр М.Дж., Пауэрс В.К., Ву Дж.Дж., Уманский С.Р., Томей Л.Д., Барр П.Дж. (апрель 1995 г.). «Модуляция апоптоза широко распространенным гомологом Bcl-2 Bak». Природа. 374 (6524): 736–9. Bibcode:1995Натура 374..736K. Дои:10.1038 / 374736a0. PMID 7715731. S2CID 4087773.
- ^ а б c «Энтрез Ген: BAK1 BCL2-антагонист / убийца 1».
- ^ а б Вестфаль Д., Клюк Р. М., Дьюсон Г. (февраль 2014 г.). «Строительные блоки апоптотической поры: как Bax и Bak активируются и олигомеризуются во время апоптоза». Гибель клеток и дифференциация. 21 (2): 196–205. Дои:10.1038 / cdd.2013.139. ЧВК 3890949. PMID 24162660.
- ^ а б c d е Картрон П.Ф., Пети Е., Беллот Г., Оливер Л., Валлетт ФМ (сентябрь 2014 г.). «Метаксины 1 и 2, два белка механизма сортировки и сборки митохондриальных белков, необходимы для активации Bak во время апоптоза, запускаемого TNF-альфа». Сотовая связь. 26 (9): 1928–34. Дои:10.1016 / j.cellsig.2014.04.021. PMID 24794530.
- ^ Buytaert E, Callewaert G, Vandenheede JR, Agostinis P (2006). «Дефицит апоптотических эффекторов Bax и Bak указывает на путь аутофагической гибели клеток, инициированный фотоповреждением эндоплазматического ретикулума». Аутофагия. 2 (3): 238–40. Дои:10.4161 / авто.2730. PMID 16874066.
- ^ а б c d Mignard V, Lalier L, Paris F, Vallette FM (май 2014 г.). «Биоактивные липиды и контроль проапоптотической активности Bax». Смерть и болезнь клеток. 5 (5): e1266. Дои:10.1038 / cddis.2014.226. ЧВК 4047880. PMID 24874738.
- ^ МакАртур К., Уайтхед Л. В., Хеддлстон Дж. М., Ли Л., Падман Б. С., Оршот В., Геогеган Н. Д., Чаппаз С., Дэвидсон С., Сан-Чин Н., Лейн Р. М., Драмиканин М., Сондерс Т. Л., Сугиана С., Лессен Р., Оселлам Л. Д., Чу Т.Л., Девсон Дж., Лазару М., Рамм Дж., Лессен Дж., Райан М. Т., Роджерс К. Л., ван Делфт М. Ф., Кайл Б. Т. (февраль 2018 г.). «Макропоры BAK / BAX способствуют образованию митохондриальных грыж и оттоку мтДНК во время апоптоза». Наука. 359 (6378): eaao6047. Дои:10.1126 / science.aao6047. PMID 29472455.
- ^ Тонг QS, Чжэн Л.Д., Ван Л., Лю Дж., Цянь В. (июль 2004 г.). «Сверхэкспрессия BAK опосредует p53-независимое индуцирующее действие апоптоза на клетки рака желудка человека». BMC Рак. 4: 33. Дои:10.1186/1471-2407-4-33. ЧВК 481072. PMID 15248898.
- ^ Дакворт, Калифорния, Притчард, DM (март 2009 г.). «Подавление апоптоза, гиперплазии крипт и измененной дифференцировки в эпителии толстой кишки bak-нулевых мышей». Гастроэнтерология. 136 (3): 943–52. Дои:10.1053 / j.gastro.2008.11.036. PMID 19185578.
- ^ а б Сайнски А.М., Дай Х., Натесампиллаи С., Панг Ю.П., Брен Г.Д., Камминс Н.З., Коррейя С., Мэн Х.В., Тарара Дж. Э., Рамирес-Альварадо М., Кацманн Д. Д., Оксенбауэр С., Каппес Дж. К., Кауфманн С. Х., Бадли А. Д. (сентябрь 2014 г.) . «Casp8p41, генерируемый протеазой ВИЧ, убивает CD4 Т-клетки посредством прямой активации Bak». Журнал клеточной биологии. 206 (7): 867–76. Дои:10.1083 / jcb.201405051. ЧВК 4178959. PMID 25246614.
- ^ Мишель Эдуардо Белеза Ямагиши (2009). «Более простое объяснение вариации гена BAK1 в тканях аорты и крови». arXiv:0909.2321 [q-bio.GN].
- ^ Gottlieb B, Chalifour LE, Mitmaker B, Sheiner N, Obrand D, Abraham C, Meilleur M, Sugahara T, Bkaily G, Schweitzer M (июль 2009 г.). «Вариация гена BAK1 и аневризмы брюшной аорты». Человеческая мутация. 30 (7): 1043–7. Дои:10.1002 / humu.21046. PMID 19514060. S2CID 205919153.
- ^ Hatchwell E (январь 2010 г.). «Вариации гена BAK1 и варианты аневризм брюшной аорты, вероятно, связаны с секвенированием процессированного гена на хромосоме 20». Человеческая мутация. 31 (1): 108–9, ответ автора 110–1. Дои:10.1002 / humu.21147. PMID 19847788. S2CID 205919423.
- ^ Руал Дж. Ф., Венкатесан К., Хао Т., Хирозане-Кишикава Т., Дрикот А., Ли Н., Берриз Г. Ф., Гиббонс Ф. Д., Дрезе М., Айви-Гедехуссу Н., Клитгорд Н., Саймон К., Боксем М., Милштейн С., Розенберг Дж., Голдберг DS, Zhang LV, Wong SL, Franklin G, Li S, Albala JS, Lim J, Fraughton C, Llamosas E, Cevik S, Bex C, Lamesch P, Sikorski RS, Vandenhaute J, Zoghbi HY, Smolyar A, Bosak S, Sequerra R, Doucette-Stamm L, Cusick ME, Hill DE, Roth FP, Vidal M (октябрь 2005 г.). «К карте протеомного масштаба сети взаимодействия белка и белка человека». Природа. 437 (7062): 1173–8. Bibcode:2005 Натур.437.1173R. Дои:10.1038 / природа04209. PMID 16189514. S2CID 4427026.
- ^ Чжан Х., Ниммер П., Розенберг С.Х., Нг С.К., Джозеф М. (август 2002 г.). «Разработка высокопроизводительного анализа поляризации флуоресценции для Bcl-x (L)». Аналитическая биохимия. 307 (1): 70–5. Дои:10.1016 / с0003-2697 (02) 00028-3. PMID 12137781.
- ^ Уитфилд Дж., Харада К., Барделл С., Стаддон Дж. М. (ноябрь 2003 г.). «Высокопроизводительные методы обнаружения димеризации белков семейства Bcl-2». Аналитическая биохимия. 322 (2): 170–8. Дои:10.1016 / j.ab.2003.07.014. PMID 14596824.
- ^ а б Уиллис С.Н., Чен Л., Девсон Дж., Вей А., Наик Е., Флетчер Дж. И., Адамс Дж. М., Хуанг, округ Колумбия (июнь 2005 г.). «Проапоптотический бак изолируется Mcl-1 и Bcl-xL, но не Bcl-2, пока не замещается только белками BH3». Гены и развитие. 19 (11): 1294–305. Дои:10.1101 / gad.1304105. ЧВК 1142553. PMID 15901672.
- ^ Чжэн Т.С. (февраль 2001 г.). «Смерть по замыслу: большой дебют малых молекул». Природа клеточной биологии. 3 (2): E43–6. Дои:10.1038/35055145. PMID 11175758. S2CID 22879400.
- ^ Линь Б., Коллури С.К., Линь Ф., Лю В., Хан Й.Х., Цао Х, Доусон М.И., Рид Дж.С., Чжан XK (февраль 2004 г.). «Превращение Bcl-2 из протектора в убийцу путем взаимодействия с ядерным сиротским рецептором Nur77 / TR3». Ячейка. 116 (4): 527–40. Дои:10.1016 / с0092-8674 (04) 00162-х. PMID 14980220. S2CID 17808479.
- ^ Enyedy IJ, Ling Y, Nacro K, Tomita Y, Wu X, Cao Y, Guo R, Li B, Zhu X, Huang Y, Long YQ, Roller PP, Yang D, Wang S (декабрь 2001 г.). «Открытие низкомолекулярных ингибиторов Bcl-2 посредством компьютерного скрининга на основе структуры». Журнал медицинской химии. 44 (25): 4313–24. Дои:10.1021 / jm010016f. PMID 11728179.
- ^ а б Perfettini JL, Kroemer RT, Kroemer G (май 2004 г.). «Фатальные связи p53 с Bax и Bak». Природа клеточной биологии. 6 (5): 386–8. Дои:10.1038 / ncb0504-386. PMID 15122264. S2CID 21913599.
- ^ Вен Ц., Ли И, Сюй Д, Ши И, Тан Х (март 2005 г.). «Специфическое расщепление Mcl-1 каспазой-3 в апоптозе, индуцированном лигандом, индуцирующим апоптоз (TRAIL), в Т-клетках лейкемии Jurkat». Журнал биологической химии. 280 (11): 10491–500. Дои:10.1074 / jbc.M412819200. PMID 15637055.
- ^ Пэ Дж., Лео С. П., Сюй С.Ю., Сюэ А.Дж. (август 2000 г.). «MCL-1S, вариант сплайсинга антиапоптотического члена семейства BCL-2 MCL-1, кодирует проапоптотический белок, имеющий только домен BH3». Журнал биологической химии. 275 (33): 25255–61. Дои:10.1074 / jbc.M909826199. PMID 10837489.
дальнейшее чтение
- Buytaert E, Callewaert G, Vandenheede JR, Agostinis P (2007). «Дефицит апоптотических эффекторов Bax и Bak указывает на путь аутофагической гибели клеток, инициированный фотоповреждением эндоплазматического ретикулума». Аутофагия. 2 (3): 238–40. Дои:10.4161 / авто.2730. PMID 16874066.
- Фэрроу С.Н., Уайт Дж. Х., Мартину И., Рэйвен Т., Пун К. Т., Гринхэм Си Джей, Мартину Дж. К., Браун Р. (апрель 1995 г.). «Клонирование гомолога bcl-2 путем взаимодействия с аденовирусом E1B 19K». Природа. 374 (6524): 731–3. Bibcode:1995Натура 374..731F. Дои:10.1038 / 374731a0. PMID 7715729. S2CID 4338100.
- Читтенден Т., Флемингтон С., Хаутон А.Б., Эбб Р.Г., Галло Г.Дж., Элангован Б., Чиннадурай Г., Лутц Р.Дж. (ноябрь 1995 г.). «Консервативный домен в Bak, отличный от BH1 и BH2, опосредует функции клеточной гибели и связывания белков». Журнал EMBO. 14 (22): 5589–96. Дои:10.1002 / j.1460-2075.1995.tb00246.x. ЧВК 394673. PMID 8521816.
- Sattler M, Liang H, Nettesheim D, Meadows RP, Harlan JE, Eberstadt M, Yoon HS, Shuker SB, Chang BS, Minn AJ, Thompson CB, Fesik SW (февраль 1997 г.). «Структура пептидного комплекса Bcl-xL-Bak: узнавание между регуляторами апоптоза». Наука. 275 (5302): 983–6. Дои:10.1126 / science.275.5302.983. PMID 9020082. S2CID 22667419.
- Диас Дж. Л., Олтерсдорф Т., Хорн В., МакКоннелл М., Уилсон Дж., Уикс С., Гарсия Т., Фриц Л.С. (апрель 1997 г.). «Общий сайт связывания опосредует гетеродимеризацию и гомодимеризацию членов семейства Bcl-2». Журнал биологической химии. 272 (17): 11350–5. Дои:10.1074 / jbc.272.17.11350. PMID 9111042.
- Хуан, округ Колумбия, Адамс Дж. М., Кори С. (февраль 1998 г.). «Консервативный N-концевой домен BH4 гомологов Bcl-2 необходим для ингибирования апоптоза и взаимодействия с CED-4». Журнал EMBO. 17 (4): 1029–39. Дои:10.1093 / emboj / 17.4.1029. ЧВК 1170452. PMID 9463381.
- Херберг Дж. А., Филлипс С., Бек С., Джонс Т., Шеер Д., Ву Дж. Дж., Прохазка В., Барр П. Дж., Кифер М. С., Троусдейл Дж. (Апрель 1998 г.). «Геномная структура и доменная организация гена человека Bak». Ген. 211 (1): 87–94. Дои:10.1016 / S0378-1119 (98) 00101-2. PMID 9573342.
- Нарита М., Симидзу С., Ито Т., Читтенден Т., Лутц Р.Дж., Мацуда Н., Цудзимото Ю. (декабрь 1998 г.). «Bax взаимодействует с порой перехода проницаемости, чтобы вызвать переход проницаемости и высвобождение цитохрома с в изолированных митохондриях». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 95 (25): 14681–6. Bibcode:1998PNAS ... 9514681N. Дои:10.1073 / pnas.95.25.14681. ЧВК 24509. PMID 9843949.
- Сонг Q, Куанг Y, Диксит В.М., Винченц К. (январь 1999 г.). «Boo, новый негативный регулятор клеточной смерти, взаимодействует с Apaf-1». Журнал EMBO. 18 (1): 167–78. Дои:10.1093 / emboj / 18.1.167. ЧВК 1171112. PMID 9878060.
- Гриффитс Г.Дж., Дубрез Л., Морган С.П., Джонс Н.А., Уайтхаус Дж., Корф Б.М., Dive C, Хикман Дж. А. (март 1999 г.). «Индуцированные повреждением клетки конформационные изменения проапоптотического белка Bak in vivo предшествуют началу апоптоза». Журнал клеточной биологии. 144 (5): 903–14. Дои:10.1083 / jcb.144.5.903. ЧВК 2148192. PMID 10085290.
- Симидзу С., Нарита М., Цудзимото Ю. (июнь 1999 г.). «Белки семейства Bcl-2 регулируют высвобождение апоптогенного цитохрома с митохондриальным каналом VDAC». Природа. 399 (6735): 483–7. Bibcode:1999Натура.399..483С. Дои:10.1038/20959. PMID 10365962. S2CID 4423304.
- Охи Н., Токунага А., Цунода Х., Накано К., Харагути К., Ода К., Мотояма Н., Накадзима Т. (апрель 1999 г.). «Новый аденовирусный E1B19K-связывающий белок B5 ингибирует апоптоз, индуцированный Nip3, путем образования гетеродимера через С-концевую гидрофобную область». Гибель клеток и дифференциация. 6 (4): 314–25. Дои:10.1038 / sj.cdd.4400493. PMID 10381623.
- Холмгрин С.П., Хуанг, округ Колумбия, Адамс Дж. М., Кори С. (июнь 1999 г.). «Выживающая активность гомологов Bcl-2 Bcl-w и A1 лишь частично коррелирует с их способностью связывать проапоптотические члены семейства». Гибель клеток и дифференциация. 6 (6): 525–32. Дои:10.1038 / sj.cdd.4400519. PMID 10381646.
- Лео С.П., Сюй С.Ю., Чун С.Ю., Бэ Х.В., Сюэ AJ (декабрь 1999 г.). "Характеристика антиапоптотического члена семейства Bcl-2 миелоидных клеток лейкемии-1 (Mcl-1) и стимуляции его передачи гонадотропинами в яичнике крысы". Эндокринология. 140 (12): 5469–77. Дои:10.1210 / en.140.12.5469. PMID 10579309.
- Симидзу С., Цудзимото Ю. (январь 2000 г.). «Проапоптотические BH3-только члены семейства Bcl-2 вызывают высвобождение цитохрома c, но не потерю потенциала митохондриальной мембраны, и не напрямую модулируют активность зависимого от напряжения анионного канала». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 97 (2): 577–82. Bibcode:2000ПНАС ... 97..577С. Дои:10.1073 / пнас.97.2.577. ЧВК 15372. PMID 10639121.
- Бэ Дж, Лео С.П., Сюй С.Ю., Сюэ А.Дж. (август 2000 г.). «MCL-1S, вариант сплайсинга антиапоптотического члена семейства BCL-2 MCL-1, кодирует проапоптотический белок, имеющий только домен BH3». Журнал биологической химии. 275 (33): 25255–61. Дои:10.1074 / jbc.M909826199. PMID 10837489.
- Вэй М.С., Линдстен Т., Мутха В.К., Вейлер С., Гросс А., Ашия М., Томпсон С.Б., Корсмейер С.Дж. (август 2000 г.). «tBID, мембранно-направленный лиганд смерти, олигомеризует BAK с высвобождением цитохрома с». Гены и развитие. 14 (16): 2060–71. ЧВК 316859. PMID 10950869.
- Дегтерев А., Луговской А., Кардоне М., Малли Б., Вагнер Г., Митчисон Т., Юань Дж. (Февраль 2001 г.). «Идентификация низкомолекулярных ингибиторов взаимодействия между доменом BH3 и Bcl-xL». Природа клеточной биологии. 3 (2): 173–82. Дои:10.1038/35055085. PMID 11175750. S2CID 32934759.
- Дакворт, Калифорния, Притчард, DM (март 2009 г.). «Подавление апоптоза, гиперплазии крипт и измененной дифференцировки в эпителии толстой кишки мышей bak-null». Гастроэнтерология. 136 (3): 943–52. Дои:10.1053 / j.gastro.2008.11.036. PMID 19185578.
внешние ссылки
- Человек BAK1 расположение генома и BAK1 страница сведений о генах в Браузер генома UCSC.
Галерея PDB | |
|---|---|
|
