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Botulinetoxine
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Botulinumtoxin
Chemische Struktur
Botulinumtoxin
Benutzen
MarkennamenTippe A:
Botox® (Allergan Inc)
Vistabel® (Allergan Inc)
Dysport® (IPSEN)
Xeomin® (Merz)
Typ B:
Neurobloc® (Solstice Neurosciences)
Myobloc® (Solstice Neurosciences)
Rezept/RezeptJa
Datenbanken
PubChem7847848
ArzneimittelbankDB00083
Chemische Daten
MolekularformelTyp A: C6760huh10447Nein1743Ö2010so32
Molmasse149.320 kDaG/Maulwurf
Portal  Portalsymbol  Medizin

Botulinumtoxin (Clostridium botulinumToxin) (BTX) ist a neurotoxischgif, das durch die BakterienClostridium botulinum produziert wird. Andere Bakterien, die Botulinumtoxin produzieren können, sind C.butyricum, C.baratii und C.argentinense.[1] Es ist ein Protein das an Nervenzellen wirksam werden. Lebensmittel, die mit diesen Bakterien kontaminiert sind, können aufgrund des Vorhandenseins von Botulinumtoxin Botulismus Ursache.

Botulinumtoxin ist das stärkste bekannte Gift mit a LD50 von 0,2 ng/kg[2] (entspricht 1 Einheit), die Substanz wird aber auch medizinisch und kosmetisch verwendet.

Geschichte

Bereits im 10. Jahrhundert gibt es Quellen, die (einige) der Symptome des Botulismus beschreiben. Die erste gut dokumentierte Botulismusforschung ist die des deutschen Justin Kerner, der diese Forschung zwischen 1817 und 1822 durchführte.[3] Kerner entdeckte das Gift durch den Tod mehrerer Personengruppen an einer Lebensmittelvergiftung nach dem Verzehr von kontaminierter Wurst, kam aber nicht über die Definition von „Wurstgift“ hinaus. Er verstand aufgrund seiner Experimente, dass es sich um ein Nervengift handelt und verglich seine Wirkung auf Nerven mit der von Rost auf einen elektrischen Leiter.[4] Kerner hat auch den möglichen therapeutischen Nutzen des Giftes herausgefunden.

Nach Kerners Entdeckungen wurden fast achtzig Jahre lang kaum Fortschritte erzielt, bis 1895 eine Gruppe von Bestattungsmusikern nach dem Essen erkrankte geräuchert Schinken. Mikrobiologe Emile Pierre Marie Van Ermengem (ein ehemaliger Mitarbeiter von Robert Kocho), entdeckt im Schinken und in histologisch Präparationen der Milz einiger verstorbener Musiker ein noch unbeschriebenes anaerob Bakterien. Er nannte dieses Bakterium Bacillus botulinus, die später überarbeitet wurde zu Clostridium botulinum.[5]Aufgrund der Arbeit von Kerner und Van Ermengem wurde angenommen, dass Botulismus konnte nur durch den Verzehr von kontaminiertem Fleisch oder Fisch entstehen, aber 1904 wurde in Deutschland ein Botulismus-Ausbruch durch weiße Bohnen in Dosen verursacht. Im Vergleich stellte sich heraus, dass diese Bakterien signifikant unterschiedlich waren und Toxine auch unterschiedliche Serotypen zu sein schienen. Erst 1919 erhielten diese Bakterienstämme die noch heute gebräuchlichen Namen A und B.[6]

Seit den 1920er Jahren wurde versucht, Toxin isolieren. Für Typ A wurde dies 1946 dank zweier getrennter Forschungsgruppen erreicht.[7][8] Auch die Serotypen B bis E wurden im Laufe der 1950er und 1960er Jahre gereinigt. In den folgenden Jahrzehnten folgten F und G. 1968 führte Alan B. Scott Experimente an Primaten durch, um das Potenzial von Botulinum A als Medizin Zu testen.[9] 1989 wurde Botulinum A von der FDA zugelassen für die Verwendung in den USA bei Schielen und verschiedene lokale Muskelkrämpfe. Im Jahr 2000 wurde Botulinum B für therapeutische Zwecke zugelassen und 2002 Botulinum A für kosmetische Zwecke zugelassen.

Medizinische und kosmetische Anwendungen

Botulinumtoxin wird für verschiedene Anwendungen in der medizinischen Welt verwendet. Die mit Abstand bekannteste Anwendung ist die Kosmetik, bei der sich Menschen einer sogenannten „Botox-Behandlung“ unterziehen. Botulinum wird nicht nur zu kosmetischen Zwecken verwendet, sondern auch zur Behandlung von Erkrankungen mit erhöhtem Muskeltonus und unwillkürlicher Muskelaktivität. Beispiele sind Spastik, Dystonie, Strabismus und Hyperhidrose.

Kosmetische Anwendung

Ein weiteres Anwendungsgebiet ist die kosmetische Chirurgie.

Zufällig[Quelle?] wurde 1987 entdeckt, dass Botulinumtoxin ein Antifaltenmittel ist und medizinisch und kosmetisch eingesetzt wird. Dazu wird eine sehr geringe Konzentration an gereinigtem Botulinumtoxin verwendet, das die Signalübertragung vom steuernden Nerv zum Muskel vorübergehend unterbricht. Damit kann ein Arzt Muskelverspannungen entgegenwirken und auf diese Weise beispielsweise Falten mildern. Eine Behandlung dauert durchschnittlich 5 bis 15 Minuten. Die bekannteste Marke ist Botox, eine Kontraktion von „Botulinumtoxin“. Der Stoff ist auch unter verschiedenen anderen Markennamen wie BoCouture, Azzalure, Xeomin, Vistabel und Dysport auf dem Markt.

Kosmetisch wird die Substanz verwendet, um die Gesichtsmuskulatur punktuell vorübergehend zu lähmen und somit Faltenbildung unterdrücken. Eine solche Behandlung behält ihre Wirkung für etwa 3-4 Monate. Der Preis dafür ist ein weniger ausdrucksstarkes Gesicht.

Botulinum kann Erwachsenen im Alter zwischen 18 und 65 Jahren verabreicht werden, auch zur vorübergehenden Reduzierung von Falten im Bereich zwischen und darüber Augenbrauen. In den Niederlanden darf die Verabreichung nur durch Ärzte erfolgen, dies muss jedoch nicht in einem Krankenhaus erfolgen. Kosmetische Behandlungen werden daher häufig in Privatkliniken durchgeführt. Der Hersteller rät davon ab, sich mehr als alle drei Monate einer Botulinum-Behandlung zu unterziehen. Die Wirkung einer Behandlung hält in der Regel zwischen 1 und 6 Monaten an.

Bevor Botulinum injiziert wird, muss zunächst eine Verdünnung vorgenommen werden. Eine Flasche mit 50 Einheiten Botox wird mit 1,25 ml 0,9% gemischt NaCl-Lösung, eine 100er-Flasche mit 2,50ml. Dadurch entsteht eine Endkonzentration von 4 Einheiten pro 0,1 ml. 2 Dosen à 0,1 ml werden über jede Augenbraue injiziert, die 5. Dosis genau zwischen die Augenbrauen. Pro Behandlung werden also 20 Einheiten injiziert.

Botox-Treffen

Ein Trend, der sich zu Beginn des einundzwanzigsten Jahrhunderts abzeichnete, bestand darin, Botox-Party. Ein Arzt kommt zu einem gemütlichen Treffen und gibt den Teilnehmern gegen Gebühr eine Botox-Behandlung. Dies ist möglich, weil eine Behandlung relativ einfach durchzuführen ist.

Medizinische Anwendungen

Botulinumtoxin Typ A ist der Wirkstoff der Präparate Botox, Dysport und Xeomin. Botulinumtoxin Typ B ist der Wirkstoff von Neuroblock. Das Toxin wird vom Hersteller produziert Allergan Inc. (eingetragene Marke Botox) oder ipsen (d. Marke Dysport) oder Merz (d. Marke Xeomin) hergestellt in Kulturen von Clostridium botulinum und extrahiert von den Bakterien durch Dialyse und Reinigung. Es wird dann in eine Lösung gebracht mit put Natriumchlorid und menschlich Albumin steril verpackt in Fläschchen. Flaschen mit 50 und 100 Einheiten Botulinum sind erhältlich. Eine Einheit entspricht dem LD50 bei Mäusen nach intraperitonealer Gabe, nämlich 0,2 ng/kg KG.[2] Die genaue Konzentration von Botulin in einer Flasche Botox oder Dysport wird von den Herstellern geheim gehalten. Diese Ressourcen werden in der Medizin verwendet für verschiedene Hinweise, wie bestimmte Formen von forms Dystonie (zervikale Dystonie, Blepharospasmus), Hyperhidrose und Migräne, und wird wegen Problemen mit der Schließmuskel (Schließmuskel), zum Beispiel bei Blasenentleerungsproblemen.[10] Es wird durch lokale Injektion verabreicht.

Botulinum wird in der Medizin von Neurologen und Rehabilitationsmedizinern eingesetzt, um spastische Muskeln zu entspannen, beispielsweise bei Patienten, die einen Hirnschlag erlitten haben.

Patienten mit Blepharospasmus leiden unter spontanen Kontraktionen der Augenlidmuskulatur und blinzeln daher oft (hart) mit den Augenlidern. Durch Injektion einer kleinen Menge Botulinumtoxin in die Muskeln um die Augen herum werden die Muskeln gelähmt und diese Muskelkontraktionen verschwinden. Patienten mit Nackendystonie haben eine neurologische Störung und leiden daher an motorischen Störungen, anhaltender Kontraktion von Muskeln oder Muskelgruppen und / oder sich wiederholende Bewegungen im Nacken. Die Behandlung mit Botulinumtoxin A sorgt dafür, dass die Krämpfe weniger werden und der Patient weniger Nackenschmerzen hat Schielen kann auch mit Botulinumtoxin behandelt werden. Bei dieser Behandlung wird das Botulinumtoxin in geringer Dosis in die Augenmuskeln injiziert. Diese Behandlung ist viel weniger invasiv als eine Operation, bei der die Augenmuskeln operativ bewegt werden Hyperhidrose übermäßiges Schwitzen unter den Achseln. Die Botulinumtoxin-Behandlung sorgt dafür, dass der Neurotransmitter durch eine Reihe kleiner Injektionen freigesetzt wird Acetylcholin von Nervenzellen wird blockiert, wodurch das Signal blockiert wird, das an die Schweißdrüsen stoppt die Schweißproduktion Es werden experimentelle Studien zu den möglichen Auswirkungen von Botulinum-Injektionen bei Patienten mit Migräne oder Schleudertrauma durchgeführt. Botulinumtoxin wird auch in die Muskulatur der Speiseröhrenwand als Behandlungsmethode gegen die Auswirkungen von Achalasie.

Geldbußen für die Förderung der nicht registrierten Nutzung

Zur Förderung der Off-Label-benutzen Bei Migräne wurde die Firma Allergan mit einer Geldstrafe belegt USA von 600 Millionen Dollar.[11] In den Niederlanden ist die IGZ eine Geldstrafe von 45.000 Euro.[12]

Negative Auswirkungen und Kontraindikationen

Botulinum-Behandlungen werden nicht empfohlen, wenn die Person eine Entzündung an den Injektionsstellen hat oder wenn sie oder sie gegen einen der Bestandteile der Mischung überempfindlich ist. Überempfindlichkeitsreaktionen nach einer Behandlung mit Botulinumtoxin sind selten. Symptome dieser Reaktionen sind Anaphylaxie, Nesselsucht und Kurzatmigkeit. Wenn die Person an neurologischen Erkrankungen leidet, insbesondere an Erkrankungen der Motoneuronen, wird von einer Behandlung mit Botulinumtoxin abgeraten. Zu den Auswirkungen einer Botulinumtoxin-Behandlung bei diesen Personen können Schluckbeschwerden und Atembeschwerden gehören. Darüber hinaus sind Fälle von Menschen mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen bekannt, mit denen Herzrhythmusstörungen und Herzinfarkte. Da bei der Herstellung von Botulinumtoxin Humanalbumin zugesetzt wird, besteht die Gefahr, dass Viren durch die Behandlung mit Botulinumtoxin übertragen werden. Ein Screening von Spendern und Prozessen während der Herstellung minimiert dieses Risiko. Nach der Behandlung können die Kunden an folgenden Beschwerden leiden: Ptosis, Kopfschmerzen, Lungenentzündung und Übelkeit. Seltenere Symptome sind Schmerzen an den Injektionsstellen, Erythem, stechende oder taube Haut und Muskelschwäche. Letzteres tritt auf, wenn sich das Toxin durch das Gewebe um die Injektionsstelle herum ausbreitet. Botulinum wird vom Immunsystem abgebaut Antikörper gegen gemacht. Dies schwächt die Wirkung von Botox allmählich ab. Einige Studien zeigen, dass die wiederholte Verabreichung von Botox die Reaktion des Immunsystems beschleunigt, höchstwahrscheinlich durch die Produktion von B-Speicherzellen.

Unfälle

Bei einem Unfall im Jahr 2004 in den USA wurde mehreren Patienten in einer Klinik die falsche Dosis verabreicht. Als Ergebnis hat die FDA eine Untersuchung eingeleitet[13] durchgeführt wurde, was zeigte, dass etwa 1000 Menschen einen billigeren Ersatz erhalten hatten, der nicht für den Menschen verwendet werden durfte. 28 Menschen starben daran.[14]

Synthese, Struktur und Wirkungsweise

Das Toxin besteht aus zwei Polypeptidketten, eine 100 kd 'schwere Kette' (Kilodalton), das an eine leichte Kette von 50 kd disulfidgebunden ist. Die nicht-toxischen Proteine ​​bestehen aus hämagglutinierenden und nicht-hämagglutinierenden Proteinen.[15]Botulinum wird an der präsynaptischen Membran in die Zelle aufgenommen Endozytose,[16] danach die leichte Kette mit a Enzym ist eines der SNARE-Proteine spaltet und macht dies so wirkungslos.[17] Infolgedessen Exozytose von Acetylcholin enthält Vesikel (die den Nervenimpuls an die motorischen Endplatte des Muskels) unmöglich. Dadurch kann der Muskel nicht mehr aktiviert werden und es kommt zu einer schlaffen Lähmung. Ein Molekül Botulin reicht aus, um eine motorische Endplatte auszuschalten.

Synthese

Botulinum-Neurotixine (BoNTs) werden vom Bakterium Clostridium botulinum als „single chain“ Proteine ​​produziert (das Protein besteht aus einer einzigen Kette Aminosäuren) von etwa 150 Kilodalton (KDa).[18] Diese Proteine ​​lassen sich in 7 Toxinotypen einteilen, nämlich BoNT/A bis BoNT/G, von denen die Typen A, B und E für den Menschen toxisch sind.[19] Sobald die Toxine synthetisiert sind, werden sie außerhalb des Bakterien. Hier wird die Kette in eine „leichte Kette“ (Lc, ca. 50 KDa) und „schwere Kette“ (Hc, ca. 100 KDa) gespalten. Die beiden Ketten bleiben über eine Disulfidbrücke miteinander verbunden.

Wirkmechanismus

Die schweren Ketten von BoNTs binden an die präsynaptischen Membran von Neuronen. Dafür ist das C-terminale Ende des Hc verantwortlich, während das N-terminale Ende des Hc dafür verantwortlich ist Translokation der leichten Kette durch die Membran (die leichte Kette tritt in die Zytosol).[18] Das N-terminale Ende des Hc ist in den sieben verschiedenen Toxinotypen gut konserviert, während das C-terminale Ende je nach Toxinotyp unterschiedlich ist.[20] Die schweren Ketten von BoNTs binden über einen Rezeptor an die Zellmembran. Die schweren Ketten der verschiedenen BoNTs haben wahrscheinlich unterschiedliche Rezeptoren, aber die Art und Weise der Bindung und Struktur dieser Rezeptoren ist noch nicht für alle Toxinotypen bekannt. Es ist bekannt, dass BoNT/A die schwere Kette an sphingomyelinreiche Bereiche der Membran bindet, auf denen Phosphoinositide (PIPs, wichtige Zwischenprodukte für Wachstumsfaktor und vesikulären Transport) vorkommen. Andere Untersuchungen haben gezeigt, dass die schwere Kette von BoNT/D an Phosphatidylethanolamin (PE) bindet, ein Lipid, das sich in der Membran befindet.[20]Der Wirkungsunterschied zwischen den sieben Toxino-Typen von BoNT liegt in der leichten Kette. Die leichte Kette wirkt als zinkabhängige Endopeptidase und spaltet Proteine ​​der SNARE-Familien, wodurch die Ca2-stimulierte Fusion von a . ausgelöst wird synaptische Vesikel (mit Neurotransmitter) mit der präsynaptischen Membran gestört ist. BoNT/B, BoNT/D, BoNT/F und BoNT/G spalten spezifisch das Vesikel-assoziierte Membranprotein oder kurz VAMP.[21] Das ist ein Membranprotein für kleine Transportvesikel und wird an mehreren Peptideinzelbindungen gespalten. Die anderen BoNTs zielen auf spezifische Proteine ​​ab. BoNT/A und BoNT/E sind für die Spaltung des Synaptosom-assoziierten Proteins (SNAP-25) verantwortlich und das spezifische Ziel für BoNT/C ist Synapsin.[21] Synapsine sind Proteine, von denen angenommen wird, dass sie für die Regulierung der Menge der verfügbaren synaptischen Vesikel verantwortlich sind. Die letztendliche Folge der Spaltung dieser Proteine, bezogen auf Neurotransmitter Freisetzung, ist, dass es keine (oder begrenzte) Neurotransmitter-Freisetzung gibt.

Stoffwechsel

Über die Toxikokinetik von Botulin ist wenig bekannt. Klar ist, dass es eine hohe Affinität zu Neuronen hat und keine metabolische Aktivierung stattfindet. Das bedeutet, dass das gesamte Molekül, wie es im Bakterium synthetisiert wird, toxisch wirkt. Es ist bekannt, dass eine Vergiftung mit Botulinumtoxin beim Menschen zu einer Aktivierung des Immunsystems und einer Antikörperproduktion gegen das Gift führt. Bei einer möglichen zweiten Vergiftung kann der Körper schneller reagieren, weil B-Gedächtniszellen vorhanden sind.

Prävention und Behandlung

Durch das Kochen wird das Toxin recht schnell inaktiviert. Vorhanden gegen das Toxin Antiseren die recht effektiv sind. Dadurch wird das Toxin ausgeschaltet, aber die bereits betroffenen Neuronen werden nicht wiederhergestellt. Es kann notwendig sein, lebenswichtige Funktionen (Atmung) zu unterstützen, bis die Muskelfunktion wiederhergestellt ist, was Wochen dauern kann.

biologische Waffe

Das internationale Biohazard-Symbol.

Aufgrund seiner hohen Toxizität scheint BTX sehr geeignet zu sein als biologische Waffe.[22] Personen, die exponiert waren, benötigen eine Langzeitpflege (Atemschutz). Außerdem ist es nicht schwer zu produzieren, wenn ein Staat über die richtigen Einrichtungen verfügt. Zudem ist es leicht zu transportieren und die gelöste Substanz ist in den zu verwendenden Konzentrationen farb-, geruchs- und geschmacksneutral. Es ist bekannt, dass Japan, das Vereinigte Staaten, Deutschland und der Sovietunion[23] BTX als Waffe Die Erforschung von BTX als Waffe begann in den 1930er Jahren in Japan. 10 Jahre später begannen auch die USA und Deutschland damit zu forschen.[23] Der Name, unter dem in den USA zu BTX geforscht wurde: Agent X. Als Reaktion auf die Konvention über biologische Waffen Alle Bestände in den USA wurden 1975 vernichtet. Diese Konvention wurde auch von Russland und dem Irak unterzeichnet, die jedoch bis in die 1990er Jahre weiter recherchierten und Bestände aufbauten. Irak gab bekannt, über mindestens 11.000 Liter Botulinumtoxin in speziell aufbereiteten SCUD Raketen.[24][25]

Terrorismus

Aufgrund dieser extremen Toxizität gehört Botulinum zu den Stoffen, die Experten der chemischen/biologischen Kriegsführung im Zusammenhang mit Terroranschlägen beunruhigen. Da BTX als Waffe sehr gefährlich ist, handelt es sich um einen biologischen Kampfstoff der Kategorie A. Dies ist die schwerste Kategorie und ist nur erlaubt in BSL-4 gearbeitet werden. Dies ist auch einer der Gründe, warum Terroristen noch nie mit BTX angegriffen haben, denn die Produktionskosten sind sehr hoch. Auch die Herstellung von waffenfähigem BTX ist für den Hersteller sehr gefährlich. Darüber hinaus ist Expertise auf dem Gebiet der Mikrobiologie erforderlich.Zwischen 1990 und 1995 haben die Japaner SekteAum Shinrikyo versuchte, Botulinumtoxin für drei verschiedene Angriffe zu verwenden.[26] Diese sind jedoch gescheitert: Gelingt ein Angriff, sind die Folgen sehr groß. Die Zahl der Todesfälle wird nicht nur hoch sein, sondern auch die Zahl der Opfer wird schnell ansteigen, da die Krankenhäuser nicht über die Kapazitäten verfügen, den Opfern die erforderliche medizinische Versorgung, wie z Ventilator.

Externe Links