WikiDer > ERCC6

ERCC6
ERCC6
ERCC6 protein.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыERCC6, ARMD5, CKN2, COFS, COFS1, CSB, RAD26, UVSS1, POF11, эксцизионная репарация ERCC 6, фактор ремоделирования хроматина, перекрестно комплементарная группа 6 эксцизионной репарации
Внешние идентификаторыOMIM: 609413 MGI: 1100494 ГомолоГен: 133552 Генные карты: ERCC6
Ортологи
ВидыЧеловекМышь
Entrez

2074

319955

Ансамбль

ENSG00000225830

ENSMUSG00000054051

UniProt

P0DP91
Q8N328

F8VPZ5

RefSeq (мРНК)

н / д

NM_001081221

RefSeq (белок)

NP_000115
NP_001263987
NP_001263988
NP_001333369
NP_736609

NP_001074690

Расположение (UCSC)н / дChr 14: 32,51 - 32,58 Мб
PubMed поиск[2][3]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Белок эксцизионной репарации ДНК ERCC-6 (также Белок CS-B) это белок что у людей кодируется ERCC6 ген.[4][5][6] В ERCC6 ген расположен на длинной руке хромосома 10 в позиции 11.23.[7]

Наличие 1 или более копий мутировавшего ERCC6 вызывает Синдром Кокейна, тип II.

Функция

ДНК может быть повреждена ультрафиолетовым излучением, токсинами, радиоактивными веществами и реактивными биохимическими промежуточными продуктами, такими как свободные радикалы. Белок ERCC6 участвует в восстановлении генома, когда определенные гены подвергаются транскрипция (дублированный активные гены) не работают; как таковой ERCC6 служит для эксцизионной репарации, связанной с транскрипцией. белок, являясь одним из основных ферменты в активной репарации генов.[7]

Структура и механизм

Было обнаружено, что CSB выставляет АТФаза свойства; есть противоречивые публикации относительно эффекта АТФ концентрация на деятельности CSB.[8] Самые последние данные свидетельствуют о том, что ADP/AMP аллостерически регулируют CSB.[6] Таким образом, было высказано предположение, что CSB может способствовать образованию белковых комплексов в сайтах репарации, в зависимости от отношения зарядов АТФ к АДФ.

Сохранение геликаза мотивы в CSB эукариот очевидны; все семь основных доменов белка консервативны среди многочисленных РНК- и ДНК-геликаз. Проведен детальный структурный анализ ЦСУ; мотивы I, Ia, II и III в совокупности называются доменом 1, тогда как мотивы IV, V и VI включают домен 2. Эти домены охватывают междоменную щель, участвующую в связывании и гидролизе АТФ. Мотивы III и IV находятся в непосредственной близости от активный сайт; следовательно, остатки в этих областях стабилизируют связывание АТФ / АДФ через водородная связь.[9] Было высказано предположение, что домен 2 влияет на связывание ДНК после индуцированных конформационных изменений, возникающих в результате гидролиза АТФ. Конкретные остатки, участвующие в связывании генов, еще предстоит идентифицировать.[10]

Эволюционные корни CSB привели некоторых к утверждению, что он проявляет геликазную активность.[11] Доказательства хеликазных свойств CSB весьма спорны; тем не менее, было обнаружено, что белок участвует во внутриклеточном перемещении, традиционной роли геликаз. Сложные взаимодействия между белками репарации ДНК предполагают, что CSB эукариот поддерживает некоторые, но не все функции своего прокариотический прекурсоры.[12]

Взаимодействия

CSB было показано взаимодействовать с участием P53.[13][14]

Было показано, что CSB действует как фактор ремоделирования хроматина для РНК-полимераза II. Когда РНК-полимераза II останавливается из-за ошибки в геноме, CSB реконструирует двойную спираль ДНК, чтобы обеспечить доступ ферментов репарации к поражению.[15]

CSB участвует в основная эксцизионная пластика (BER) путь. Это связано с продемонстрированным взаимодействием с людьми. Эндонуклеаза AP, хотя взаимодействия между рекомбинантным CSB и Эндонуклеаза E. coli IV а также фрагменты N-концевой АР-эндонуклеазы человека не наблюдались in vitro. В частности, CSB стимулирует активность AP-эндонуклеазы в разрезе AP-сайта независимо от ATP.[16]

Помимо BER-пути, CSB сильно интегрирован в эксцизионная репарация нуклеотидов (NER) путь. Хотя BER использует гликозилазы для распознавания и исправления негабаритных повреждений, NER особенно универсален в восстановлении ДНК, поврежденной УФ-излучение за счет удаления окисленных оснований. Роль CSB в NER лучше всего проявляется во взаимодействии с Рецепторы Т-клеток, в котором сотрудничество белков является ключевым в эффективном связывании антигена.[17]

Нейрогенез и нейронная дифференциация

Нокаут ERCC6 в нервной системе человека клетки-предшественники было показано, что снижает как нейрогенез и нейронная дифференциация. Оба механизма играют ключевую роль в развитии мозга, объясняя характерные когнитивные недостатки Синдром Кокейна - например, задержка развития нервная система - которые в остальном не связаны с такими симптомами, как светочувствительность и потеря слуха.[18]

Синдром Кокейна

У людей синдром Кокейна (CS) является редким аутосомно-рецессивным заболеванием. лейкодистрофия (связано с деградацией белое вещество). CS возникает из линия зародыша мутации в любом из двух гены, CSA(ERCC8) или CSB(ERCC6). Около двух третей пациентов с CS имеют мутацию в CSB (ERCC6) ген.[19] Мутации в ERCC6, которые приводят к CS, имеют дело как с размером белка, так и со специфическими аминокислотными остатками, используемыми в биосинтезе. Пациенты с типом II CS часто имеют укороченный и / или неправильно свернутый CSB, что нарушает экспрессию и транскрипцию генов. Характерным биологическим эффектом неисправной ERCC6 является нервная смерть клетки, что приводит к преждевременному старению и дефектам роста.[7]

Степень, в которой неисправное CSB препятствует окислительному восстановлению, сильно влияет на неврологическое функционирование пациентов. Две подформы расстройства (последняя из которых соответствует дефектам ERCC6) - CS-A и CS-B - оба вызывают проблемы в окислительной репарации, хотя у пациентов с CS-B чаще возникают проблемы с нервной системой, возникающие из-за повреждения этого пути. Большинство пациентов с КС 2 типа демонстрируют светочувствительность согласно сильным окислительным свойствам ультрафиолетового света.[20][21]

Ремонт ДНК

Считается, что белки CSB и CSA функционируют в связанном с транскрипцией эксцизионная репарация нуклеотидов (TC-NER). Клетки с дефицитом CSB и CSA неспособны преимущественно восстанавливать индуцированный УФ-излучением циклобутан. димеры пиримидина в активно записано гены, согласующиеся с неудачным ответом TC-NER.[22] CSB также накапливается в сайтах двухцепочечных разрывов ДНК транскрипционно-зависимым образом и влияет на восстановление двухниточного разрыва.[23] Белок CSB способствует гомологичный рекомбинационный ремонт двухцепочечных разрывов и репрессий негомологичное соединение концов.[23]

В поврежденной клетке белок CSB локализуется на участках Повреждение ДНК. Привлечение CSB к поврежденным участкам зависит от типа повреждения ДНК и является наиболее быстрым и надежным следующим образом: межнитевые сшивки > двухцепочечные разрывы> моноаддукты> окислительные повреждения.[19] Белок CSB взаимодействует с SNM1A (DCLRE1A) белок, экзонуклеаза 5’- 3 ’, способствующий удалению межцепочечных сшивок ДНК.[24]

Последствия рака

Однонуклеотидные полиморфизмы в гене ERCC6 коррелировали со значительно повышенным риском определенных форм рак. Специфическая мутация в положении 1097 (M1097V), а также полиморфизм по аминокислотному остатку 1413 были связаны с повышенным риском Рак мочевого пузыря для подопытных на Тайване; кроме того, M1097V, как утверждается, играет ключевую роль в патогенез.[25] Полиморфизм Rs1917799 был связан с повышенным риском рак желудка для китайских подопытных,[26] и мутации в кодон 399 коррелировали с возникновением рака полости рта у тайваньских пациентов.[27] Другое исследование обнаружило разнообразный набор мутаций в гене ERCC6 у китайцев. рак легких пациентов по сравнению с населением в целом (с точки зрения статистической значимости), но не удалось идентифицировать конкретные полиморфизмы, коррелированные с заболеванием пациентов.[28]

Неправильная репарация ДНК причинно связана с опухоль развитие из-за неспособности неправильно функционирующих белков исправить гены, ответственные за апоптоз и рост клеток. Тем не менее, подавляющее большинство исследований, посвященных влиянию нокаута или мутаций ERCC6 на рак, основано на статистических корреляциях имеющихся данных о пациентах, в отличие от механистического анализа in vivo начало рака. Следовательно, смешение, основанное на взаимодействиях белок-белок, белок-субстрат и / или субстрат-субстрат, не позволяет делать выводы о мутации в ERCC6. причина рак в индивидуальном порядке.

использованная литература

  1. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000054051 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  3. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ Troelstra C, van Gool A, de Wit J, Vermeulen W., Bootsma D, Hoeijmakers JH (декабрь 1992 г.). «ERCC6, член подсемейства предполагаемых геликаз, участвует в синдроме Кокейна и преимущественной репарации активных генов». Ячейка. 71 (6): 939–53. Дои:10.1016 / 0092-8674 (92) 90390-Х. HDL:1765/3041. PMID 1339317. S2CID 30671008.
  5. ^ Муфтуоглу М., де Соуза-Пинто, Северная Каролина, Доган А., Ааманн М., Стевнснер Т., Рыбанска И., Киркали Г., Диздароглу М., Бор В.А. (апрель 2009 г.). «Белок группы В при синдроме Кокейна стимулирует восстановление формамидопиримидинов ДНК-гликозилазой NEIL1». Журнал биологической химии. 284 (14): 9270–9. Дои:10.1074 / jbc.M807006200. ЧВК 2666579. PMID 19179336.
  6. ^ а б «Ген Entrez: эксцизионная репарация ERCC6, дополняющая дефицит репарации грызунов, группа комплементации 6».
  7. ^ а б c НАЦИОНАЛЬНЫЕ ИНСТИТУТЫ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ США. «Ген ERCC6». Домашний справочник по генетике. Национальные институты здравоохранения, 16 февраля 2015 г. Интернет. 22 февраля 2015 г. <http://ghr.nlm.nih.gov/gene/ERCC6>.
  8. ^ Селби С.П., Санкар А. (17 января 1997 г.). «Человеческий фактор связывания транскрипции и репарации CSB / CSB представляет собой ДНК-стимулированную АТФазу, но не является геликазой и не нарушает тройной транскрипционный комплекс застопорившейся РНК-полимеразы II». J Biol Chem. 272 (3): 1885–90. Дои:10.1074 / jbc.272.3.1885. PMID 8999876.
  9. ^ Дурр Х., Корнер С., Мюллер М, Хикманн В., Хопфнер К.П. (2005). «Рентгеновские структуры ядра АТФазы Sulfolobus solfataricus SWI2 / SNF2 и его комплекса с ДНК». Ячейка. 121 (3): 363–373. Дои:10.1016 / j.cell.2005.03.026. PMID 15882619.
  10. ^ Льюис Р., Дурр Х, Хопфнер КП, Михаэлис Дж (2008). «Конформационные изменения АТФазы Swi2 / Snf2 во время ее механохимического цикла». Нуклеиновые кислоты Res. 36 (6): 1881–1890. Дои:10.1093 / nar / gkn040. ЧВК 2346605. PMID 18267970.
  11. ^ Troelstra C, van Gool A, de Wit J, Vermeulen W, Bootsma D, Hoeijmakers JH (1993). «CSB, член подсемейства предполагаемых геликаз, участвует в синдроме Кокейна и преимущественном восстановлении активных генов». Ячейка. 71 (6): 939–53. Дои:10.1016 / 0092-8674 (92) 90390-х. HDL:1765/3041. PMID 1339317. S2CID 30671008.
  12. ^ Буликас, Т. (март – апрель 1997 г.). «Ядерный импорт белков репарации ДНК». Противораковые исследования. 17 (2A): 843–63. PMID 9137418.
  13. ^ Ван XW, Yeh H, Schaeffer L, Roy R, Moncollin V, Egly JM, Wang Z, Freidberg EC, Evans MK, Taffe BG (июнь 1995 г.). «Модуляция p53 TFIIH-ассоциированной активности эксцизионной репарации нуклеотидов». Природа Генетика. 10 (2): 188–95. Дои:10.1038 / ng0695-188. PMID 7663514. S2CID 38325851.
  14. ^ Ю А., Фан Х.Й., Ляо Д., Бейли А.Д., Вайнер А.М. (май 2000 г.). «Активация p53 или потеря репарационного белка группы В при синдроме Кокейна вызывает хрупкость метафазы человеческих генов U1, U2 и 5S». Молекулярная клетка. 5 (5): 801–10. Дои:10.1016 / S1097-2765 (00) 80320-2. PMID 10882116.
  15. ^ Ньюман Дж. К., Бейли А. Д., Вайнер А. М. (июнь 2006 г.). «Белок группы В при синдроме Кокейна (CSB) играет общую роль в поддержании и ремоделировании хроматина». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 103 (25): 9313–8. Дои:10.1073 / pnas.0510909103. ЧВК 1480455. PMID 16772382.
  16. ^ Вонг Х. К., Муфтуоглу М., Бек Г., Имам С. З., Бор В. А., Уилсон Д. М. (июнь 2007 г.). «Белок B синдрома Кокейна стимулирует активность апуриновой эндонуклеазы 1 и защищает от агентов, которые вводят основные промежуточные продукты эксцизионной репарации». Исследования нуклеиновых кислот. 35 (12): 4103–13. Дои:10.1093 / нар / гкм404. ЧВК 1919475. PMID 17567611.
  17. ^ Фросина Г (июль 2007). «Текущие доказательства дефектного восстановления окислительно поврежденной ДНК при синдроме Кокейна». Свободная радикальная биология и медицина. 43 (2): 165–77. Дои:10.1016 / j.freeradbiomed.2007.04.001. PMID 17603927.
  18. ^ Чаффардини Ф, Николай С., Капуто М., Кану Дж., Паккози Э, Костантино М., Фронтини М., Баладжи А.С., Пройетти-Де-Сантис Л. (2014). «Белок B синдрома Кокейна необходим для дифференцировки нейронов и нейритогенеза». Cell Death Dis. 5 (5): e1268. Дои:10.1038 / cddis.2014.228. ЧВК 4047889. PMID 24874740.
  19. ^ а б Ияма Т., Уилсон Д.М. (2016). «Элементы, которые регулируют реакцию на повреждение ДНК белков, дефектных при синдроме Кокейна». J. Mol. Биол. 428 (1): 62–78. Дои:10.1016 / j.jmb.2015.11.020. ЧВК 4738086. PMID 26616585.
  20. ^ Лаугель В., К. Даллоз, М. Дюрран и Х. Дольфус. «Обновление мутаций для генов CSB / ERCC6 и CSA / ERCC8, участвующих в синдроме Кокейна». Мутация человека. Общество вариации генома человека, 5 ноября 2009 г. Web. 22 февраля 2015 г. <http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/humu.21154/epdf>.
  21. ^ Нардо Т., Онеда Р., Спивак Г., Мортье Л., Томас П., Ориоли Д., Лаугель В., Старый А., Ханавальт П. К., Сарасин А., Стефанини М. (2009). «Пациент с синдромом чувствительности к ультрафиолету и специфической мутацией CSA обнаруживает, что CSA играет разные роли в ответ на ультрафиолетовое и окислительное повреждение ДНК». Proc Natl Acad Sci USA. 106 (15): 6209–6214. Дои:10.1073 / pnas.0902113106. ЧВК 2667150. PMID 19329487.
  22. ^ ван Хоффен А., Натараджан А.Т., Мейн Л.В., ван Зиланд А.А., Маллендерс Л.Х., Венема Дж. (1993). «Недостаточное восстановление транскрибированной цепи активных генов в клетках синдрома Кокейна». Нуклеиновые кислоты Res. 21 (25): 5890–5. Дои:10.1093 / nar / 21.25.5890. ЧВК 310470. PMID 8290349.
  23. ^ а б Батенбург Н.Л., Томпсон Е.Л., Хендриксон Е.А., Чжу XD (2015). «Белок группы В при синдроме Кокейна регулирует репарацию двухцепочечных разрывов ДНК и активацию контрольных точек». EMBO J. 34 (10): 1399–416. Дои:10.15252 / embj.201490041. ЧВК 4491999. PMID 25820262.
  24. ^ Ияма Т., Ли С.Ю., Берквист Б.Р., Гилеади О., Бор В.А., Зайдман М.М., МакХью П.Дж., Уилсон Д.М. (2015). «CSB взаимодействует с SNM1A и способствует переработке межцепочечных сшивок ДНК». Нуклеиновые кислоты Res. 43 (1): 247–58. Дои:10.1093 / нар / gku1279. ЧВК 4288174. PMID 25505141.
  25. ^ Чанг CH, Чиу CF, Ван ХК, Ву ХК, Цай Р.Й., Цай CW, Ван РФ, Ван СН, Цоу Я., Бау Д.Т. (2009). «Значительная ассоциация однонуклеотидных полиморфизмов ERCC6 с предрасположенностью к раку мочевого пузыря на Тайване». Противораковый Res. 29 (12): 5121–4. PMID 20044625.
  26. ^ Лю JW, He CY, Sun LP, Xu Q, Xing CZ, Yuan Y (2013). «Полиморфизм гена репарации ДНК ERCC6 rs1917799 связан с риском рака желудка в Китае». Азиатский Пак. J. Cancer Prev. 14 (10): 6103–8. Дои:10.7314 / apjcp.2013.14.10.6103. PMID 24289633.
  27. ^ Chiu CF, Tsai MH, Tseng HC, Wang CL, Tsai FJ, Lin CC, Bau DT (2008). «Новый однонуклеотидный полиморфизм в гене ERCC6 связан с предрасположенностью к раку полости рта у тайваньских пациентов». Оральный Онкол. 44 (6): 582–6. Дои:10.1016 / j.oraloncology.2007.07.006. PMID 17933579.
  28. ^ Ма Х, Ху З., Ван Х, Джин Дж, Ван И, Сун В., Чен Д., Тиан Т, Джин Л., Вэй Ц., Лу Д, Хуанг В., Шен Х (2009). «Полиморфизмы генов ERCC6 / CSB и риск рака легких». Рак Lett. 273 (1): 172–6. Дои:10.1016 / j.canlet.2008.08.002. PMID 18789574.

дальнейшее чтение

внешние ссылки