WikiDer > Дефицит галактозо-1-фосфатуридилилтрансферазы

Galactose-1-phosphate uridylyltransferase deficiency
Дефицит галактозо-1-фосфатуридилилтрансферазы
Другие именаГалактоземия 1 типа, Классическая галактоземия или GALT дефицит
Бета-D-галактопираноза.svg
Галактоза
СпециальностьЭндокринология Отредактируйте это в Викиданных

Дефицит галактозо-1-фосфатуридилилтрансферазы (классическая галактоземия), является наиболее распространенным типом галактоземия, врожденная ошибка галактоза метаболизм, вызванный дефицитом фермент галактозо-1-фосфат уридилилтрансфераза.[1] Это аутосомный рецессивный нарушение обмена веществ которые могут вызвать заболевание печени и смерть, если его не лечить. Лечение галактоземии наиболее эффективно, если оно начато на ранней стадии и включает ограничение диеты лактоза потребление. Поскольку раннее вмешательство является ключевым, галактоземия включена в обследование новорожденных программы по многим направлениям. При первоначальном скрининге, который часто включает измерение концентрации галактозы в крови, классическая галактоземия может быть неотличима от других врожденных ошибок метаболизма галактозы, включая дефицит галактокиназы и дефицит галактозоэпимеразы. Дальнейший анализ метаболитов и активности ферментов необходим для выявления конкретной метаболической ошибки.

Симптомы

У недиагностированных и нелеченных детей накопление метаболитов-предшественников из-за недостаточной активности галактозо-1-фосфат-уридилилтрансферазы (GALT) может привести к проблемам с кормлением. неспособность процветать, повреждение печени, кровотечение и инфекции. Первый симптом у младенца часто затягивается. желтуха. Без вмешательства в виде ограничения галактозы у младенцев могут развиться гипераммониемия и сепсис, что может привести к шоку. Накопление галактита и последующее осмотическое набухание может привести к катаракта которые похожи на те, что видны в дефицит галактокиназы.[2] Долгосрочные последствия постоянного приема галактозы могут включать: отставание в развитии, вербальная диспраксия, связанная с развитием, и двигательные аномалии. Женщины с галактоземией часто страдают от недостаточности яичников, независимо от лечения в виде ограничения галактозы.[2]

Причина

Лактоза это дисахарид состоящий из глюкоза и галактоза. После приема внутрь лактозы, чаще всего из грудного молока для младенцев или коровьего молока и любого молока животного, фермент лактаза гидролизует сахар на его моносахаридные составляющие, глюкозу и галактозу. На первом этапе метаболизма галактозы галактоза превращается в галактоза-1-фосфат (Gal-1-P) ферментом галактокиназа. Gal-1-P превращается в уридиндифосфат-галактозу (UDP-галактозу) под действием фермента галактозо-1-фосфат уридилилтрансфераза, при этом UDP-глюкоза выступает в качестве донора UDP. Затем UDP-галактоза может быть преобразована в лактозу с помощью фермента лактозосинтаза или к UDP-глюкозе UDP-галактозная эпимераза (ГЕЙЛ).[3]

Нормальный метаболический путь галактозы у человека.
Нормальный метаболический путь галактозы у человека.

При классической галактоземии активность галактозо-1-фосфатуридилилтрансферазы снижена или отсутствует; что приводит к накоплению предшественников, галактозы, галактита и Gal-1-P.[3] Повышение предшественников можно использовать для дифференциации дефицита GALT от дефицита галактокиназы, поскольку Gal-1-P обычно не повышается при дефиците галактокиназы.

Если активность фермента галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы снижается, в этом пути происходит накопление предшественников, в основном галактозо-1-фосфата и галактозы.
Если активность фермента галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы снижается, в этом пути происходит накопление предшественников, в основном галактозо-1-фосфата и галактозы.

Генетика

Классическая галактоземия имеет аутосомно-рецессивный образец наследования.

Все формы галактоземии передаются по наследству аутосомно-рецессивный Таким образом, люди, страдающие классической галактоземией, должны были унаследовать мутировавшую копию ГАЛТ ген от обоих родителей. У каждого ребенка от двух родителей-носителей будет 25% шанс быть затронутым, 50% шанс быть носителем и 25% шанс унаследовать нормальные версии гена от каждого родителя.

Существует несколько вариантов гена GALT, которые имеют разные уровни остаточной ферментативной активности. У пациента, гомозиготного по одной из тяжелых мутаций в гене GALT (обычно обозначаемого как G / G), обычно будет менее 5% активности фермента, ожидаемой у здорового пациента.[2] Галактоземия Дуарте вызвано мутациями, которые продуцируют нестабильную форму фермента GALT со сниженной экспрессией промотора. Пациенты, гомозиготные по мутации Дуарте (D / D), будут иметь более низкие уровни активности ферментов по сравнению с нормальным контролем, но часто могут поддерживать нормальную диету. Сложные гетерозиготы (D / G) часто выявляются при скрининге новорожденных, а лечение основывается на степени остаточной активности фермента.[2]

Диагностика

В большинстве регионов галактоземия диагностируется в результате обследование новорожденных, чаще всего путем определения концентрации галактозы в сухом пятне крови. В некоторых регионах будет проводиться тест второго уровня активности фермента GALT на образцах с повышенным содержанием галактозы, в то время как в других выполняются измерения как GALT, так и галактозы. В ожидании подтверждающего тестирования на классическую галактоземию младенца обычно кормят смесью на основе сои, поскольку человеческое и коровье молоко содержит галактозу как компонент лактозы.[4] Подтверждающее тестирование будет включать измерение активности ферментов в эритроцитах, определение уровней Gal-1-P в крови и тестирование на мутации. Дифференциальный диагноз повышенных концентраций галактозы в крови по результатам скрининга новорожденных может включать другие нарушения метаболизма галактозы, включая дефицит галактокиназы и дефицит галактозоэпимеразы. Ферментные анализы обычно проводят с использованием флуорометрическое обнаружение или старше радиоактивно маркированные подложки.

лечение

От дефицита GALT нет лекарства, у наиболее сильно пораженных пациентов лечение включает пожизненную диету без галактозы. Раннее выявление и применение модифицированной диеты значительно улучшает результаты для пациентов. Степень остаточной активности фермента GALT определяет степень ограничения в питании. Пациенты с более высоким уровнем остаточной ферментативной активности обычно могут переносить более высокий уровень галактозы в своем рационе. По мере того как пациенты становятся старше, ограничения в питании часто ослабляются.[2] С увеличением числа пациентов и их улучшением исходов лечение пациентов с галактоземией в зрелом возрасте все еще остается понятным.

После постановки диагноза пациентам часто назначают кальций и витамин D3. Отдаленные проявления заболевания, включая недостаточность функции яичников у женщин, атаксия, и задержки роста до конца не изучены.[2] Регулярное наблюдение за пациентами с дефицитом GALT включает определение уровней метаболитов (галактозо-1-фосфат в эритроцитах и ​​галактитол в моче) для измерения эффективности и соблюдения диетической терапии, офтальмологическое обследование для выявления катаракты и оценки речи, с возможность логопеда, если вербальная диспраксия, связанная с развитием очевидно.[2]

Модели животных

Предполагается, что Гал-1-П является токсичным агентом, поскольку ингибирование Галактокиназа предотвращает токсичность в моделях болезни,[5][6] хотя это спорно для моделей дрозофилы.[7] Истощение фосфатов как следствие Gal-1-P также предлагается в качестве механизма токсичности в моделях дрожжей.[8]

Рекомендации

  1. ^ Онлайн-менделевское наследование в человеке (OMIM): Галактоземия - 230400
  2. ^ а б c d е ж грамм Эльзас LJ (1993). «Классическая галактоземия и клинический вариант галактоземии». Галактоземия. Вашингтонский университет, Сиэтл. PMID 20301691. NBK1518. В Пагон Р.А., Берд Т.Д., Долан С.Р. и др., Ред. (1993). GeneReviews [Интернет]. Сиэтл, Вашингтон: Вашингтонский университет, Сиэтл.
  3. ^ а б Salway JG (2013). «Диаграмма 47.2 Метаболизм галактозы и галактита». Обзор метаболизма (3-е изд.). Джон Вили и сыновья. п. 102. ISBN 978-1-118-68207-4.
  4. ^ «Лист АКТ для скрининга новорожденных [отсутствие / пониженное содержание галактозо-1-фосфат уридилтрансферазы (GALT)] Классическая галактоземия» (PDF). Американский колледж медицинской генетики. Получено 2011-11-05.
  5. ^ Де-Соуза Е.А., Пиментел Ф.С., Мачадо С.М., Мартинс Л.С., да-Силва В.С., Монтеро-Ломели М., Масуда, Калифорния (январь 2014 г.). «Развернутый белковый ответ играет защитную роль в дрожжевых моделях классической галактоземии». Модели и механизмы заболеваний. 7 (1): 55–61. Дои:10.1242 / дмм.012641. ЧВК 3882048. PMID 24077966.
  6. ^ Mumma JO, Chhay JS, Ross KL, Eaton JS, Newell-Litwa KA, Fridovich-Keil JL (февраль 2008 г.). «Различная роль галактозы-1P в опосредованной галактозой задержке роста дрожжей, дефицитных по галактозо-1P-уридилилтрансферазе (GALT) и UDP-галактозо-4'-эпимеразе (GALE)». Молекулярная генетика и метаболизм. 93 (2): 160–71. Дои:10.1016 / j.ymgme.2007.09.012. ЧВК 2253667. PMID 17981065.
  7. ^ Даэнзер Дж. М., Джамбо-Лучони П. П., Хопсон М. Л., Гарза К. Р., Райан Е. Л., Фридович-Кейл Д. Л. (ноябрь 2016 г.). «Острые и отдаленные исходы в модели классической галактоземии у Drosophila melanogaster происходят независимо от накопления галактозо-1-фосфата». Модели и механизмы заболеваний. 9 (11): 1375–1382. Дои:10.1242 / дмм.022988. ЧВК 5117221. PMID 27562100.
  8. ^ Machado CM, De-Souza EA, De-Queiroz AL, Pimentel FS, Silva GF, Gomes FM, Montero-Lomelí M, Masuda CA (июнь 2017 г.). «Индуцированное галактозой снижение уровня фосфатов приводит к токсичности в дрожжевых моделях галактоземии». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная основа болезни. 1863 (6): 1403–1409. Дои:10.1016 / j.bbadis.2017.02.014. PMID 28213126.

внешняя ссылка

Классификация
Внешние ресурсы