WikiDer > Гефестин
Гефестин, также известный как HEPH, это белок который у человека кодируется HEPH ген.[5][6][7]
Функция
Гефестин участвует в метаболизме и гомеостазе утюг и возможно медь.[8] Это трансмембранный медьзависимый ферроксидаза отвечает за транспортировку диетического железа из кишечника энтероциты в кровеносную систему. Наибольшая экспрессия гефестина обнаружена в тонкий кишечник. Он ограничен энтероцитами ворсинки (где происходит абсорбция железа), практически отсутствуя в клетках крипт. Гефестин преобразует состояние железа (II), Fe2+, в состояние железа (III), Fe3+, и опосредует отток железа, скорее всего, в сотрудничестве с базолатеральным транспортером железа, ферропортин 1. В меньшей степени гефестин был обнаружен в клетках толстой кишки, селезенки, почек, молочной железы, плаценты и костных трабекул, но его роль в этих тканях еще предстоит установить. Гефестин гомологичен церулоплазмин, сывороточный протеин дегидрогеназы, участвующий в детоксикации и хранении меди.
Гефестин - это белок 1135 аминокислоты образован из предшественника 1158 аминокислот и составляет 130,4 кДа. Предполагается, что на мономер будет связываться 6 ионов меди.[9]
Открытие
Гефестин был впервые идентифицирован доктором Кристофер Д. Вулпе Калифорнийского университета в Беркли в 1999 году.[6] Они назвали новый белок в честь Гефест, греческий бог обработки металла.
Многое из того, что известно о гепестине, получено в результате изучения наследственных мутантов метаболизма мышиного железа. Белок был обнаружен и идентифицирован в ходе исследования мышей с анемией, связанной с полом, или мышей sla, у которых наблюдается нормальное поглощение пищевого железа слизистой оболочкой, но нарушенный транспорт железа из кишечных энтероцитов в кровоток. sla мыши несут частичную делеционную мутацию HEPH ген, в результате чего экспрессируется белок-гепестин, урезанный на 194 аминокислоты. Исследования показывают, что этот усеченный белок-гефестин все еще сохраняет минимальный, но поддающийся обнаружению и количественному определению уровень активности ферроксидазы.[9] Это повышает вероятность того, что альтернативные факторы могут способствовать уменьшению оттока железа, наблюдаемого в sla фенотип.
Помимо усечения исходного белка, железодефицитные sla Фенотип также может быть объяснен внутриклеточной неправильной локализацией гефестина. Гефестин дикого типа локализуется в надъядерном компартменте, а также на базолатеральной поверхности.[10] В отличие, sla Гефестин, по-видимому, локализуется только в надуцеллярном компартменте, но в последнем в значительной степени не обнаруживается.[11] Учитывая установленную функцию гефестина в облегчении базолатерального экспорта железа, эта неправильная локализация может объяснить парадоксальное накопление железа в кишечнике и системный дефицит железа, наблюдаемые при sla мышей.
Гефестин человека, лишенный предполагаемого трансмембранного домена, был впервые рекомбинантно экспрессирован в 2005 г. Drs. Таня Гриффитс, Грант Маук и Росс МакГилливрей из Университета Британской Колумбии.[12] Они продемонстрировали, что рекомбинантный человеческий гепестин (rhHp) связывает медь (определено с помощью масс-спектрометрии с индуктивно связанной плазмой) и демонстрирует максимум поглощения при ~ 610 нм, согласующийся с другими синими. оксидазы меди такие как церулоплазмин. Используя сульфат двухвалентного аммония В качестве субстрата было показано, что rhHp обладает ферроксидазной активностью с Kм 2,1 мкМ для Fe (II).
Структура
Гефестин является членом семейства оксидаз меди, которое включает в себя церулоплазмин, дрожжи fet3 и fet5и бактериальные аскорбатоксидаза, среди прочего. Гефестин на 50% идентичен аминокислотной последовательности его сывороточного гомолога. церулоплазминбелок-гефестин включает дополнительные 86 аминокислот на С-конце, которые кодируют единственный трансмембранный домен и короткий цитоплазматический хвост.[13] В то время как структура и кинетическая активность церулоплазмин были тщательно изучены,[14] Гефестин еще предстоит исследовать на аналогичном уровне. Сравнительные модели структуры гефестина были созданы с использованием установленных кристаллографических данных церулоплазмина, и эти исследования предполагают, что многие из структурных особенностей, важных для ферментативной функции последнего, также сохраняются в первом. В частности, эти общие функции включают цистеин остатки, участвующие в образовании дисульфидной связи, гистидин остатки, участвующие в связывании меди, и остатки, участвующие в связывании железного субстрата.[15]
Регулирование
Регулирование экспрессии гефестина и роль белка в более широкой картине метаболизма и гомеостаза железа остаются активной областью исследований. Некоторые исследования предполагают механизмы местного и системного контроля транспорта железа в кишечнике, при которых высокое потребление железа с пищей и достаточные запасы железа приводят к понижающей регуляции DMT1, ферропортин (Ireg1) и белок-гефестин, что сводит к минимуму всасывание железа из энтероцитов в кровоток. И наоборот, предполагается, что состояния с низким потреблением пищи и низкими запасами железа вызывают повышенную регуляцию DMT1 а также Ireg1 и гефестин, таким образом одновременно увеличивая способность энтероцитов поглощать пищевое железо на базолатеральной поверхности и выводить его в кровоток на апикальной поверхности.[16]
Актуальность в биологии и болезнях
Гефестин еще не был связан с заболеванием человека. Однако, когда белок был удален на мышиных моделях, штаммы, специфичные для кишечника и нокаутные по гефестину (KO) штаммы всего тела, демонстрировали одинаково тяжелое накопление железа в энтероцитах двенадцатиперстной кишки и страдали от микроцитарной, гипохромной анемия, что свидетельствует о системном дефиците железа. Общий фенотип между двумя штаммами предполагает, что кишечный гефестин играет важную роль в поддержании гомеостаза железа в организме. Однако, поскольку оба штамма были жизнеспособными, вполне вероятно, что гефестин не является необходимым, и существуют другие компенсаторные механизмы, чтобы поддерживать жизнь этих мышей.[17]
Помимо транспорта железа из кишечника в кровоток, ферроксидазы, по-видимому, также играют важную роль в облегчении экспорта железа из клеток сетчатки. В то время как дефицит одного только гефестина или церулоплазмина, по-видимому, не вызывает накопления железа в сетчаткаИсследования, проведенные на мышиных моделях, показывают, что комбинированного дефицита достаточно, чтобы вызвать возрастной пигментный эпителий сетчатки и накопление железа в сетчатке с особенностями, соответствующими дегенерации желтого пятна.[18] Гефестин был обнаружен в клетках RPE (пигментного эпителия сетчатки) мыши и человека, а также в клетках rMC-1 (линия глиальных клеток Мюллера крысы) с наибольшей экспрессией в концевой сноске Мюллера рядом с внутренней ограничивающей мембраной.[19]
Смотрите также
Рекомендации
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000089472 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000031209 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ Исикава К., Нагасе Т., Суяма М., Миядзима Н., Танака А., Котани Н., Номура Н., Охара О. (июнь 1998 г.). «Прогнозирование кодирующих последовательностей неидентифицированных генов человека. X. Полные последовательности 100 новых клонов кДНК из мозга, которые могут кодировать большие белки in vitro». ДНК Res. 5 (3): 169–76. Дои:10.1093 / dnares / 5.3.169. PMID 9734811.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
- ^ а б Vulpe CD, Куо Ю.М., Мерфи Т.Л., Коули Л., Асквит С., Либина Н., Гитшир Дж., Андерсон Г.Дж. (февраль 1999 г.). «Гефестин, гомолог церулоплазмина, участвующий в транспорте железа в кишечнике, является дефектным у мышей sla». Nat. Genet. 21 (2): 195–9. Дои:10.1038/5979. PMID 9988272.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
- ^ "Энтрез Джин: Гефестин".
- ^ Chen H, Huang G, Su T, Gao H, Attieh ZK, McKie AT, Anderson GJ, Vulpe CD (май 2006 г.). «Снижение активности гепестина в кишечнике мышей с дефицитом меди вызывает системный дефицит железа». J. Nutr. 136 (5): 1236–41. Дои:10.1093 / jn / 136.5.1236. PMID 16614410.
- ^ а б c Chen H, Attieh ZK, Su T, Syed BA, Gao H, Alaeddine RM, Fox TC, Usta J, Naylor CE, Evans RW, McKie AT, Anderson GJ, Vulpe CD (май 2004 г.). «Гефестин - это ферроксидаза, которая поддерживает частичную активность у мышей с анемией, связанной с полом». Кровь. 103 (10): 3933–9. Дои:10.1182 / кровь-2003-09-3139. PMID 14751926.
- ^ К. Н. Рой; К. А. Эннс (декабрь 2000 г.). «Железный гомеостаз: новые сказки из склепа». Кровь. 96 (13): 4020–4027. PMID 11110669.
- ^ а б Ю. М. Куо; Т. Су; Х. Чен; Z. Attieh; Б. А. Сайед; А. Т. Маккай; Г. Дж. Андерсон; Дж. Гитшиер; К. Д. Вулпе (февраль 2004 г.). «Неверная локализация гефестина, ферроксидазы с множеством меди, участвующей в базолатеральном кишечном транспорте железа, у мышей с анемией, связанной с полом». Кишечник. 53 (2): 201–206. Дои:10.1136 / gut.2003.019026. ЧВК 1774920. PMID 14724150.
- ^ Гриффитс Т.А., Маук А.Г., Макгилливрей RT (ноябрь 2005 г.). «Рекомбинантная экспрессия и функциональная характеристика человеческого гефестина: мульти-медьоксидазы с ферроксидазной активностью». Биохимия. 44 (45): 14725–31. Дои:10.1021 / bi051559k. HDL:2429/18540. PMID 16274220.
- ^ Иржи Петрак; Даниэль Вайорал (июнь 2005 г.). «Гефестин - ферроксидаза экспорта клеточного железа». Международный журнал биохимии и клеточной биологии. 37 (6): 1173–1178. Дои:10.1016 / j.biocel.2004.12.007. PMID 15778082.
- ^ П. Бьелли; Л. Калабрезе (сентябрь 2002 г.). «Отношения между структурой и функцией церулоплазмина:« подрабатывающий »белок». Клеточные и молекулярные науки о жизни. 59 (9): 1413–1427. Дои:10.1007 / s00018-002-8519-2. PMID 12440766.
- ^ Башарут А. Сайед; Ник Дж. Бомонт; Альпеш Патель; Клэр Э. Нейлор; Генри К. Байель; Кристофер Л. Джоанну; Питер С. Н. Роу; Роберт В. Эванс; С. Кайла С. Срай (март 2002 г.). «Анализ гена и белка гепестина человека: сравнительное моделирование экто-домена N-конца на основе церулоплазмина». Белковая инженерия. 15 (3): 205–214. Дои:10.1093 / белок / 15.3.205. PMID 11932491.
- ^ а б Хуэйзюнь Чен; Трент Су; Зухайр К. Аттиех; Тама С. Фокс; Эндрю Т. Маккай; Грегори Дж. Андерсон; Крис Д. Вулпе (сентябрь 2003 г.). «Системная регуляция Гефестина и Ireg1, выявленная в исследованиях генетического и пищевого дефицита железа». Кровь. 102 (5): 1893–1899. Дои:10.1182 / кровь-2003-02-0347. PMID 12730111.
- ^ Бри К. Фукуа; Ян Лу; Дипак Даршан; Дэвид М. Фрейзер; Сара Дж. Уилкинс; Натали Волков; Остин Г. Белл; JoAnn Hsu; Екатерина С.Ю; Хуэйзюнь Чен; Джошуа Л. Дунаев; Грегори Дж. Андерсон; Крис Д. Вулпе (2014). «Гефестин ферроксидазы с множеством медей усиливает всасывание железа в кишечнике у мышей». PLoS ONE. 9 (6): e98792. Дои:10.1371 / journal.pone.0098792. ЧВК 4045767. PMID 24896847.
- ^ Пол Хан; Инь Цянь; Цвете Дентчев; Лин Чен; Джон Бирд; Зена Лия Харрис; Джошуа Л. Дунае (сентябрь 2004 г.). «Нарушение выработки церулоплазмина и гефестина у мышей вызывает перегрузку сетчатки железом и дегенерацию сетчатки с признаками возрастной дегенерации желтого пятна». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 101 (38): 13850–13855. Дои:10.1073 / pnas.0405146101. ЧВК 518844. PMID 15365174.
- ^ Синин Хэ; Пол Хан; Джаред Яковелли; Роберт Вонг; Чи Кинг; Роберт Бхиситкул; Мина Массаро-Джордано; Джошуа Л. Дунаев (ноябрь 2007 г.). «Гомеостаз железа и токсичность при дегенерации сетчатки». Прогресс в исследованиях сетчатки и глаз. 26 (6): 649–673. Дои:10.1016 / j.preteyeres.2007.07.004. ЧВК 2093950. PMID 17921041.