WikiDer > Hemojuvelin

Hemojuvelin
HJV
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыHJV, HFE2A, JH, RGMC, гемохроматоз 2 типа (ювенильный), корецептор BMP гемоювелина, HFE2
Внешние идентификаторыOMIM: 608374 MGI: 1916835 ГомолоГен: 17060 Генные карты: HJV
Расположение гена (человек)
Хромосома 1 (человек)
Chr.Хромосома 1 (человек)[1]
Хромосома 1 (человек)
Геномное расположение HJV
Геномное расположение HJV
Группа1q21.1Начинать146,017,468 бп[1]
Конец146,036,746 бп[1]
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

148738

69585

Ансамбль

ENSG00000168509

ENSMUSG00000038403

UniProt

Q6ZVN8

Q7TQ32

RefSeq (мРНК)

NM_027126

RefSeq (белок)

NP_081402

Расположение (UCSC)Chr 1: 146.02 - 146.04 МбChr 3: 96,53 - 96,53 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Hemojuvelin (HJV), также известный как отталкивающая молекула наведения C (RGMc) или же белок гемохроматоза 2 типа (HFE2), представляет собой мембраносвязанный и растворимый белок у млекопитающих, который отвечает за состояние перегрузки железом, известное как ювенильный гемохроматоз у человека тяжелая форма гемохроматоза. У человека белок гемоджувелин кодируется HFE2 ген.[5][6] Hemojuvelin является членом отталкивающая молекула наведения семейство белков.[7][8] Обе RGMa и RGMb находятся в нервной системе,[9][10] в то время как геможувелин содержится в скелетные мышцы и печень.[10][11]

Функция

Смотрите также: Метаболизм железа у человека

В течение многих лет пути передачи сигналов, регулирующие системный гомеостаз железа, были неизвестны. Однако было продемонстрировано, что гемоювелин взаимодействует с костный морфогенетический белок (BMP), возможно, как корецептор, и может передавать сигнал через Путь SMAD регулировать гепсидин выражение.[12] Ассоциации с BMP2 и BMP4 были описаны.[13]

Мышь HJV нокаутировать модели подтвердили, что HJV является ген отвечает за ювенильный гемохроматоз. У этих животных с нокаутом резко снижены уровни гепсидина в печени.[14][15]

Растворимая форма HJV может представлять собой молекулу, подавляющую экспрессию гепсидина.[16]

RGM могут играть ингибирующую роль при раке простаты, подавляя рост, адгезию, миграцию и инвазию клеток. RGM могут координировать Smad-зависимую и Smad-независимую передачу сигналов BMP в раковых клетках простаты и молочной железы.[17][18] Более того, аберрантная экспрессия RGM была указана при раке груди. Нарушенная экспрессия была связана с прогрессированием заболевания и плохим прогнозом.[19]

Связанные генные проблемы

Структура гена и транскрипция

RGMc / HJV - это 4-экзон ген у млекопитающих, который подвергается альтернативный сплайсинг РНК чтобы получить 3 мРНК с разными 5 ’нетранслируемыми участками (5’UTR).[11] Транскрипция генов индуцируется во время миобласт дифференцировка, производящая все 3 мРНК. Есть три критических промоторных элемента, ответственных за активацию транскрипции в скелетных мышцах (ткань, которая имеет самый высокий уровень экспрессии RGMc на вес), включая парные Электронные коробкипредполагаемый Стат и / или Ets элемент, а MEF2 сайт и факторы мышечной транскрипции миогенин и MEF2C стимулируют функцию промотора RGMc в немышечных клетках. Поскольку эти элементы законсервированы в генах RGMc от множества видов, эти результаты предполагают, что RGMc был геном, обогащенным мышцами на протяжении всей своей эволюционной истории.[11]

RGMc / HJV транскрипционно регулируется во время дифференцировки мышц.[11]

Изоформы

Два класса GPI-крепленный и гликозилированный Молекулы HJV нацелены на мембрану и претерпевают разные судьбы.[20]

  • Полноразмерный HJV высвобождается с поверхности клетки и накапливается во внеклеточной жидкости, где его период полураспада превышает 24 часа. По-видимому, существуют две потенциально растворимые изоформы и две мембранно-связанные изоформы.[20]
  • Преобладающая изоформа, связанная с мембраной, двухцепочечная форма с дисульфидной связью, состоящая из N- и C-концевых фрагментов, не обнаруживается во внеклеточной жидкости и является недолговечной, поскольку исчезает с поверхности клетки с наполовину. срок службы <3 часов после прерывания синтеза белка.[20]

RGMc, по-видимому, подвергается сложному процессингу, в результате которого образуются 2 растворимые одноцепочечные формы и две мембраносвязанные формы, обнаруживаемые как (i) одноцепочечные, и (ii) двухцепочечные формы, которые, по-видимому, расщепляются на участке внутри частичный фактор фон Виллебранда домен.[20]

Используя комбинацию биохимических и клеточных подходов, он продемонстрировал, что BMP-2 может взаимодействовать в биохимических анализах с одноцепочечными видами HJV, а также может связываться с ассоциированным с клетками HJV. Два мутанта с аминокислотными заменами мышиного HJV, D165E и G313V (соответствующие человеческим D172E и G320V), также могли связывать BMP-2, но менее эффективно, чем HJV дикого типа, в то время как G92V (человеческий G99V) не мог. Напротив, трансмембранный белок, неогенин, рецептор родственной молекулы, RGMa, преимущественно связывал мембранно-ассоциированный гетеродимерный RGMc и был способен взаимодействовать на клетках только с RGMc дикого типа и G92V. Эти результаты показывают, что разные изоформы RGMc / HJV могут играть уникальные физиологические роли посредством определенных взаимодействий с разными сигнальными белками, и демонстрируют, что у некоторых связанных с заболеванием мутантов HJV эти взаимодействия являются дефектными.[21]

Структура

В 2009 г. Розетта Программное обеспечение для предсказания структуры белков ab initio было использовано для создания трехмерной модели семейства белков RGM.,[8] В 2011 году завершена кристаллическая структура фрагмента связывания геможувелина с неогенином. [22]демонстрируя структуры, аналогичные ab initio модели, и дополнительно информируя представление о семействе белков RGM.

Механизм действия

Фурин-подобно пропротеин конвертазы (PPC) ответственны за преобразование 50 кДа HJV в белок 40 кДа с усеченным COOH-концом в консервативном многоосновном сайте RNRR. Это предполагает потенциальный механизм образования растворимых форм HJV / гемоювелина (s-гемоджувелин), обнаруженных в крови грызунов и людей.[23][24]

Клиническое значение

Мутации в HJV ответственны за подавляющее большинство пациентов с ювенильным гемохроматозом. У небольшого числа пациентов есть мутации в гепсидине (HAMP) ген. Ген был позиционно клонирован.[6] Геможувелин сильно экспрессируется в скелетных мышцах и сердце и в меньшей степени в печени. Одно из предположений о патогенезе ювенильного гемохроматоза заключается в том, что у пациентов уровень мочевыделения низкий или неопределяемый. гепсидин уровни, предполагая, что гемоювелин является положительным регулятором гепсидина, центрального утюг регуляторный гормон. В результате низкий уровень гепсидина приведет к увеличению всасывания железа в кишечнике. Таким образом, HJV / RGMc, по-видимому, играет решающую роль в метаболизм железа.[нужна цитата]

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000168509 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000038403 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Ротто А., Тотаро А., Каццола М., Чичилано М., Босио С., Д'Аскола Г., Карелла М., Зеланте Л., Келли А. Л., Кокс TM, Гаспарини П., Камашелла С. (май 1999 г.). «Локус ювенильного гемохроматоза отображается на хромосоме 1q». Являюсь. J. Hum. Genet. 64 (5): 1388–93. Дои:10.1086/302379. ЧВК 1377875. PMID 10205270.
  6. ^ а б Папаниколау Г., Сэмюэлс М.Э., Людвиг Е.Х., Макдональд М.Л., Франчини П.Л., Дубэ М.П., ​​Андрес Л., Макфарлейн Дж., Сакелларопулос Н., Политу М., Немет Е., Томпсон Дж., Рислер Дж. К., Заборовска С., Бабакаифф Р., Радомски К.С., Папе Т. , Давидас О., Кристакис Дж., Бриссо П., Локитч Г., Ганц Т., Хайден М. Р., Голдберг Ю. П. (январь 2004 г.). «Мутации в HFE2 вызывают перегрузку железом при ювенильном гемохроматозе, сцепленном с хромосомой 1q». Nat. Genet. 36 (1): 77–82. Дои:10,1038 / ng1274. PMID 14647275.
  7. ^ Коррадини, Елена; Бабитт, Джоди Л .; Лин, Герберт Ю. (октябрь 2009 г.). «Семейство корецепторов BMP RGM / DRAGON». Отзывы о цитокинах и факторах роста. 20 (5–6): 389–398. Дои:10.1016 / j.cytogfr.2009.10.008. ЧВК 3715994. PMID 19897400.
  8. ^ а б Severyn CJ, Shinde U, Rotwein P (сентябрь 2009 г.). «Молекулярная биология, генетика и биохимия семейства отталкивающих молекул наведения». Biochem. J. 422 (3): 393–403. Дои:10.1042 / BJ20090978. ЧВК 4242795. PMID 19698085.
  9. ^ Самад Т.А., Сринивасан А., Карчевски Л.А., Чжон С.Дж., Кампанья Дж.А., Джи Р.Р., Фабрицио Д.А., Чжан Й., Лин Х.Й., Белл Э., Вульф СиДжей (февраль 2004 г.). «ДРАКОН: член семейства нейрональных и мышечных мембранных белков, связанных с отталкивающими направляющими молекулами, регулируется DRG11 и обладает нейрональными адгезивными свойствами». J. Neurosci. 24 (8): 2027–36. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.4115-03.2004. ЧВК 6730385. PMID 14985445.
  10. ^ а б Шмидтмер Дж, Энгелькамп Д. (январь 2004 г.). «Выделение и паттерн экспрессии трех мышиных гомологов куриного Rgm». Gene Expr. Узоры. 4 (1): 105–10. Дои:10.1016 / S1567-133X (03) 00144-3. PMID 14678836.
  11. ^ а б c d Северин CJ, Rotwein P (декабрь 2010 г.). «Консервативные проксимальные промоторные элементы контролируют транскрипцию гена c / гемоювелина (Hfe2) молекулы-наведения отталкивания в скелетных мышцах». Геномика. 96 (6): 342–51. Дои:10.1016 / j.ygeno.2010.09.001. ЧВК 2988867. PMID 20858542.
  12. ^ Бабитт Дж. Л., Хуанг Ф. У., Райтинг Д. М., Ся Й, Сидис Ю., Самад Т. А., Кампанья Дж. А., Чанг Р. Т., Шнейер А. Л., Вульф С. Дж., Эндрюс, Северная Каролина, Лин Х.Й. (май 2006 г.). «Передача сигналов костного морфогенетического белка с помощью гемодювелина регулирует экспрессию гепсидина». Nat. Genet. 38 (5): 531–9. Дои:10,1038 / ng1777. PMID 16604073.
  13. ^ Чжан А.С., Ян Ф., Мейер К., Эрнандес С., Чепмен-Арведсон Т., Бьоркман П.Дж., Эннс, Калифорния (июнь 2008 г.). «Неогенин-опосредованное выделение гемоювелина происходит после того, как гемоювелин попадает в плазматическую мембрану». J. Biol. Chem. 283 (25): 17494–502. Дои:10.1074 / jbc.M710527200. ЧВК 2427329. PMID 18445598.
  14. ^ Хуанг Ф.В., Пинкус Дж. Л., Пинкус Г. С., Флеминг, Мэриленд, Эндрюс, Северная Каролина (август 2005 г.). «Мышиная модель ювенильного гемохроматоза». J. Clin. Вкладывать деньги. 115 (8): 2187–91. Дои:10.1172 / JCI25049. ЧВК 1180543. PMID 16075059.
  15. ^ Нидеркофлер В., Сали Р., Арбер С. (август 2005 г.). «Гемоджувелин необходим для определения железа в пище, и его мутация приводит к серьезной перегрузке железом». J. Clin. Вкладывать деньги. 115 (8): 2180–6. Дои:10.1172 / JCI25683. ЧВК 1180556. PMID 16075058.
  16. ^ Лин Л., Гольдберг Ю.П., Ганц Т. (октябрь 2005 г.). «Конкурентная регуляция мРНК гепсидина растворимым и ассоциированным с клетками гемоювелином». Кровь. 106 (8): 2884–9. Дои:10.1182 / кровь-2005-05-1845. PMID 15998830.
  17. ^ Ли Дж., Е Л., ​​Сандерс А. Дж., Цзян РГ (март 2012 г.). «Отталкивающая направляющая молекула B (RGMB) играет отрицательную роль в раке груди, координируя передачу сигналов BMP». J Cell Biochem. 113 (7): 2523–31. Дои:10.1002 / jcb.24128. PMID 22415859.
  18. ^ Ли Дж., Е Л., ​​Кинастон Х.Г., Цзян РГ (февраль 2012 г.). «Отталкивающие направляющие молекулы, новые корецепторы костного морфогенетического белка, являются ключевыми регуляторами роста и агрессивности клеток рака простаты». Int. Дж. Онкол. 40 (2): 544–50. Дои:10.3892 / ijo.2011.1251. PMID 22076499.
  19. ^ Ли Дж., Е Л., ​​Мансель Р. Э., Цзян РГ (май 2011 г.). «Возможное прогностическое значение отталкивающих направляющих молекул при раке груди». Противораковый Res. 31 (5): 1703–11. PMID 21617229.
  20. ^ а б c d Кунингер Д., Кунс-Хашимото Р., Кузьмицкас Р., Ротвейн П. (август 2006 г.). «Комплексный биосинтез мышечного регулятора железа RGMc». J. Cell Sci. 119 (Пт 16): 3273–83. Дои:10.1242 / jcs.03074. PMID 16868025.
  21. ^ Кунс-Хашимото Р., Кунингер Д., Нили М., Ротвейн П. (апрель 2008 г.). «Селективное связывание RGMc / гемоювелина, ключевого белка в системном метаболизме железа, с BMP-2 и неогенином». Являюсь. J. Physiol., Cell Physiol.. 294 (4): C994 – C1003. Дои:10.1152 / ajpcell.00563.2007. PMID 18287331.
  22. ^ Ян, Фань; Уэст, Энтони П .; Бьоркман, Памела Дж. (2011). «Кристаллическая структура гемоювелин-связывающего фрагмента неогенина при 1,8 Å». Журнал структурной биологии. 174 (1): 239–244. Дои:10.1016 / j.jsb.2010.10.005. ISSN 1047-8477. ЧВК 3074981. PMID 20971194.
  23. ^ Линь Л., Немет Э, Гудноу Дж. Б., Тапа Д. Р., Габаян В., Ганц Т. (2008). «Растворимый гемоювелин высвобождается в результате опосредованного пропротеин-конвертазой расщепления в консервативном многоосновном сайте RNRR». Blood Cells Mol. Дис. 40 (1): 122–31. Дои:10.1016 / j.bcmd.2007.06.023. ЧВК 2211380. PMID 17869549.
  24. ^ Кунингер Д., Кунс-Хашимото Р., Нили М., Ротвейн П. (2008). «Про-протеиновые конвертазы контролируют созревание и переработку железо-регуляторного белка, RGMc / гемоджувелина». BMC Biochem. 9: 9. Дои:10.1186/1471-2091-9-9. ЧВК 2323002. PMID 18384687.

дальнейшее чтение

  • Пагон Р.А., Адам М.П., ​​Ардингер Х.Х., Уоллес С.Е., Амемия А., Бин Л.Дж., Берд Т.Д., Фонг С.Т., Меффорд ХК, Смит Р.Дж., Стивенс К., Голдберг Ю.П. «Ювенильный наследственный гемохроматоз». GeneReviews. PMID 20301349.

внешняя ссылка