WikiDer > HFE (ген)

HFE (gene)
Не путать с гемохроматоз.
HH
Белок HFE PDB 1a6z.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыHFE, HFE1, HH, HLA-H, MVCD7, TFQTL2, ген HFE, гемохроматоз, гомеостатический регулятор железа
Внешние идентификаторыOMIM: 613609 MGI: 109191 ГомолоГен: 88330 Генные карты: HFE
Расположение гена (человек)
Хромосома 6 (человек)
Chr.Хромосома 6 (человек)[1]
Хромосома 6 (человек)
Геномное местоположение HH
Геномное местоположение HH
Группа6p22.2Начните26,087,281 бп[1]
Конец26,098,343 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE HFE 206086 x at fs.png

PBB GE HFE 206087 x at fs.png

PBB GE HFE 211330 s в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
ВидыЧеловекМышь
Entrez

3077

15216

Ансамбль

ENSG00000010704

ENSMUSG00000006611

UniProt

Q30201

P70387

RefSeq (мРНК)

NM_010424
NM_001347493

RefSeq (белок)

NP_001334422
NP_034554

Расположение (UCSC)Chr 6: 26.09 - 26.1 МбChr 13: 23,7 - 23,71 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Белок-регулятор гомеостатического железа человека также известный как Белок HFE (ЧАСкайф FE2+) является белок который у человека кодируется HFE ген. HFE ген расположен на коротком плече хромосома 6 в локации 6п22.2 [5]

Функция

Белок, кодируемый этим геном, представляет собой мембранный белок, похожий на MHC класс I-типа белки и ассоциаты с бета-2 микроглобулин (beta2M). Считается, что этот белок регулирует поглощение циркулирующего железа, регулируя взаимодействие рецептор трансферрина с участием трансферрин.[6]

В HFE ген содержит 7 экзонов размером 12 т.п.н.[7] Полноразмерный транскрипт представляет 6 экзонов.[8]

Белок HFE состоит из 343 аминокислот. Последовательно входят несколько компонентов: сигнальный пептид (начальная часть белка), внеклеточная область связывания рецептора трансферрина (α1 и α2), часть, которая напоминает молекулы иммуноглобулина (α3), трансмембранную область, которая закрепляет белок в клеточная мембрана и короткий цитоплазматический хвост.[7]

Выражение HFE подвергается альтернативное сращивание. Преобладающий полноразмерный транскрипт HFE имеет размер ~ 4,2 т.п.н.[9] Альтернативные варианты сплайсинга HFE могут служить механизмами регуляции железа в определенных клетках или тканях.[9]

HFE широко используется в абсорбирующих клетках тонкого кишечника,[10][11] клетки эпителия желудка, тканевые макрофаги, моноциты и гранулоциты крови,[11][12] и синцитиотрофобласт, ткань, транспортирующая железо в плаценте.[13]

Клиническое значение

Беспорядок хранения железа наследственный гемохроматоз (HHC) - аутосомно-рецессивное генетическое заболевание, которое обычно возникает из-за дефектов этого гена.

Болезненный генетический вариант, наиболее часто связанный с гемохроматозом, - это p.C282Y. Около 1/200 жителей Северной Европы имеют две копии этого варианта; они, особенно мужчины, подвергаются высокому риску развития гемохроматоза.[14] Этот вариант также может быть одним из факторов, изменяющих Болезнь Вильсона фенотип, благодаря чему симптомы заболевания проявляются раньше.[15]

Частоты аллелей HFE C282Y в этнически разнородных западноевропейских белых популяциях составляют 5-14%[16][17] а среди белых неиспаноязычных стран Северной Америки - 6-7%.[18] C282Y существует в виде полиморфизма только у западноевропейских белых и производных популяций, хотя C282Y, возможно, возник независимо у небелых за пределами Европы.[19]

HFE H63D космополитичен, но наиболее часто встречается у белых европейского происхождения.[20][21] Частота аллелей H63D в этнически разнообразных западноевропейских популяциях составляет 10-29%.[22] а в Северной Америке белые неиспаноязычные составляют 14-15%.[23]

Не менее 42 мутаций с участием HFE интроны и экзоны были обнаружены, большинство из них у людей с гемохроматозом или членов их семей.[24] Большинство этих мутаций редки. Многие мутации вызывают или, вероятно, вызывают фенотипы гемохроматоза, часто в сложной гетерозиготности с HFE C282Y. Другие мутации либо синонимичны, либо их влияние на фенотипы железа, если таковое имеется, не было продемонстрировано.[24]

Смотрите также: Наследственный гемохроматоз § Генетика

Взаимодействия

Белок HFE взаимодействует с рецептором трансферрина TFRC.[25][26]Его основной механизм действия - регулирование гормона запаса железа. гепсидин.[27]

Hfe нокаутные мыши

Можно удалить часть или весь интересующий ген у мышей (или других экспериментальных животных) как средство изучения функции гена и его белка. Таких мышей называют «нокаутами» по удаленному гену. Hfe является мышиным эквивалентом гена гемохроматоза человека HFE. Белок, кодируемый Hfe это Hfe. Гомозиготные мыши (две аномальные копии гена) для целевого нокаута всех шести транскрибируемых Hfe экзоны обозначены Hfe−/−.[28] Связанные с железом черты Hfe- / - мыши, включая повышенное всасывание железа и загрузку железа в печени, наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Таким образом Hfe- / - модель мыши моделирует важные генетические и физиологические аномалии HFE гемохроматоз.[28] Были созданы другие нокаутные мыши, чтобы удалить вторую и третью Hfe экзоны (соответствующие α1 и α2 доменам Hfe). У мышей, гомозиготных по этой делеции, также наблюдалось повышенное всасывание железа в двенадцатиперстной кишке, повышенные уровни железа в плазме и насыщения трансферрина, а также перегрузка железом, в основном в гепатоцитах.[29] Также были созданы мыши, гомозиготные по миссенс-мутации в Hfe (C282Y). Эти мыши соответствуют людям с гемохроматозом, гомозиготным по HFE C282Y. У этих мышей нагрузка железом ниже, чем у мышей. Hfe- / - мыши.[30]

HFE мутации и перегрузка железом у других животных

Черные носороги (Diceros bicornis) развиваются перегрузки железом. Чтобы определить, HFE ген черных носорогов претерпел мутацию в качестве адаптивного механизма для улучшения абсорбции железа из бедных железом диет, Beutler et al. упорядочил весь HFE кодирующая область четырех видов носорогов (двух видов, пасущихся и двух пасущихся). Несмотря на то что HFE был хорошо консервативен у всех видов, были обнаружены многочисленные нуклеотидные различия между носорогом и человеком или мышью, некоторые из которых изменяли выведенные аминокислоты. Только один аллель, p.S88T у черного носорога, был кандидатом, который мог отрицательно влиять на функцию HFE. p.S88T находится в высококонсервативной области, участвующей во взаимодействии HFE и TfR1.[31]

Смотрите также

Заметки

использованная литература

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000010704 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000006611 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ «HGNC: HFE». Получено 30 августа 2019.
  6. ^ «NCBI Gene: регулятор гомеостатического железа HFE». Получено 30 августа 2019.
  7. ^ а б Feder, JN; Гнирке, А; Томас, Вт; Цучихаси, Z; Радди, Д.А. Басава, А; Дормишский, F; Доминго Р. младший; Эллис, MC; Фуллан, А; Хинтон, Л. М.; Джонс, Нидерланды; Kimmel, BE; Кронмал, GS; Lauer, P; Ли, ВК; Loeb, DB; Мапа, ФА; McClelland, E; Мейер, Северная Каролина; Минтье, Джорджия; Moeller, N; Мур, Т; Мориканг, Э; Prass, CE; Кинтана, L; Старнес, С.М. Schatzman, RC; Brunke, KJ; Драйна, ДТ; Риш, Нью-Джерси; Бэкон, BR; Вольф, РК (август 1996 г.). «Новый ген, подобный MHC класса I, мутирован у пациентов с наследственным гемохроматозом». Природа Генетика. 13 (4): 399–408. Дои:10.1038 / ng0896-399. PMID 8696333. S2CID 26239768.
  8. ^ Дорак, М. (Март 2008 г.). "HFE (гемохроматоз) ". Атлас генетики и цитогенетики в онкологии и гематологии. Получено 17 июн 2020.
  9. ^ а б Мартинс, Р; Сильва, Б; Proença, D; Фаустино, П. (3 марта 2011 г.). "Дифференциальный HFE экспрессия генов регулируется альтернативным сплайсингом в тканях человека ». PLOS ONE. 6 (3): e17542. Bibcode:2011PLoSO ... 617542M. Дои:10.1371 / journal.pone.0017542. ЧВК 3048171. PMID 21407826.
  10. ^ Вахид, А; Parkkila, S; Саарнио, Дж; Флеминг, RE; Чжоу, XY; Tomatsu, S; Бриттон, РС; Бэкон, BR; Слай, WS (16 февраля 1999 г.). «Ассоциация белка HFE с рецептором трансферрина в энтероцитах крипт двенадцатиперстной кишки человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 96 (4): 1579–84. Bibcode:1999PNAS ... 96,1579 Вт. Дои:10.1073 / pnas.96.4.1579. ЧВК 15523. PMID 9990067.
  11. ^ а б Гриффитс, WJ; Келли, AL; Смит, SJ; Кокс, TM (сентябрь 2000 г.). «Локализация транспорта железа и регуляторных белков в клетках человека». QJM: Ежемесячный журнал ассоциации врачей. 93 (9): 575–87. Дои:10.1093 / qjmed / 93.9.575. PMID 10984552.
  12. ^ Parkkila, S; Парккила, АК; Вахид, А; Бриттон, РС; Чжоу, XY; Флеминг, RE; Tomatsu, S; Бэкон, BR; Слай, WS (апрель 2000 г.). «Экспрессия белка HFE на клеточной поверхности в эпителиальных клетках, макрофагах и моноцитах». Haematologica. 85 (4): 340–5. PMID 10756356.
  13. ^ Parkkila, S; Вахид, А; Бриттон, РС; Бэкон, BR; Чжоу, XY; Tomatsu, S; Флеминг, RE; Слай, WS (25 ноября 1997 г.). «Ассоциация рецептора трансферрина в плаценте человека с HFE, белком, дефектным при наследственном гемохроматозе». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 94 (24): 13198–202. Bibcode:1997PNAS ... 9413198P. Дои:10.1073 / пнас.94.24.13198. ЧВК 24286. PMID 9371823.
  14. ^ «Гемохроматоз». Архивировано из оригинал 18 марта 2007 г.. Получено 20 августа 2009.
  15. ^ Gromadzka G, Wierzbicka DW, Przybyłkowski A, Litwin T (ноябрь 2020 г.). «Влияние мутации гена гомеостатического белка-регулятора железа на клинические проявления болезни Вильсона: оригинальные данные и обзор литературы». Международный журнал неврологии: 1–11. Дои:10.1080/00207454.2020.1849190. PMID 33175593.
  16. ^ Порту, Грача; де Соуза, Мария (2000). Бартон, Джеймс С.; Эдвардс, Корвин К. (ред.). Вариация распространенности и генотипа гемохроматоза в национальных группах. В: Гемохроматоз: генетика, патофизиология, диагностика и лечение: Cambridge University Press. С. 51–62. ISBN 978-0521593809.
  17. ^ Райан, Э; О'Кин, C; Кроу, Дж. (Декабрь 1998 г.). «Гемохроматоз в Ирландии и HFE". Клетки, молекулы и болезни крови. 24 (4): 428–32. Дои:10.1006 / bcmd.1998.0211. PMID 9851896.
  18. ^ Актон, RT; Barton, JC; Сниветы, БМ; Макларен, CE; Адамс, ПК; Harris, EL; Спичли, MR; McLaren, GD; Докинз, FW; Leiendecker-Foster, C; Holup, JL; Баласубраманьям, А; Исследователи скринингового исследования гемохроматоза и перегрузки железом (2006). "Географические и расовые / этнические различия в HFE частоты мутаций в исследовании «Скрининг гемохроматоза и перегрузки железом» (HEIRS) ». Этническая принадлежность и болезнь. 16 (4): 815–21. PMID 17061732.
  19. ^ Рошетт, Дж; Pointon, JJ; Фишер, Калифорния; Перера, G; Арамбепола, М; Ариччи Д.С. Де Сильва, S; Vandwalle, JL; Monti, JP; Старый, JM; Мерриуэзер-Кларк, АТ; Weatherall, DJ; Робсон, KJ (апрель 1999 г.). «Мультицентрическое происхождение гена гемохроматоза (HFE) мутации ". Американский журнал генетики человека. 64 (4): 1056–62. Дои:10.1086/302318. ЧВК 1377829. PMID 10090890.
  20. ^ Мерриуэзер-Кларк, АТ; Pointon, JJ; Shearman, JD; Робсон, KJ (апрель 1997 г.). «Глобальная распространенность предполагаемых мутаций гемохроматоза». Журнал медицинской генетики. 34 (4): 275–8. Дои:10.1136 / jmg.34.4.275. ЧВК 1050911. PMID 9138148.
  21. ^ Мерриуэзер-Кларк, АТ; Pointon, JJ; Jouanolle, AM; Рошетт, Дж; Робсон, KJ (2000). "География HFE Мутации C282Y и H63D ". Генетическое тестирование. 4 (2): 183–98. Дои:10.1089/10906570050114902. PMID 10953959.
  22. ^ Фэрбенкс, Верджил Ф. (2000). Бартон, Джеймс С.; Эдвардс, Корвин К. (ред.). Гемохроматоз: популяционная генетика. В: Гемохроматоз: генетика, патофизиология, диагностика и лечение.. Издательство Кембриджского университета. С. 42–50. ISBN 978-0521593809.
  23. ^ Актон, RT; Barton, JC; Сниветы, БМ; Макларен, CE; Адамс, ПК; Harris, EL; Спичли, MR; McLaren, GD; Докинз, FW; Leiendecker-Foster, C; Holup, JL; Баласубраманьям, А; Исследователи скринингового исследования гемохроматоза и перегрузки железом (2000). "Географические и расовые / этнические различия в HFE частоты мутаций в исследовании Hemochromatosis and Iron Overload Screening (HEIRS) ". Этническая принадлежность и болезнь. 16 (4): 815–21. PMID 17061732.
  24. ^ а б Эдвардс, Корвин Q .; Бартон, Джеймс С. (2014). Грир, Джон П .; Arber, Daniel A .; Глэдер, Бертил; Лист, Алан Ф .; Значит, Роберт Т., младший; Параскевас, Фриксос; Роджерс, Джордж М. (ред.). Гемохроматоз. В: Клиническая гематология Винтроба. Уолтерс Клувер / Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С. 662–681. ISBN 9781451172683.
  25. ^ Федер Дж. Н., Пенни Д. М., Ирринки А., Ли В. К., Леброн Дж. А., Уотсон Н., Цучихаши З., Сигал Е., Бьоркман П. Дж., Шацман Р. К. (февраль 1998 г.). «Продукт гена гемохроматоза объединяется с рецептором трансферрина и снижает его сродство к связыванию лиганда». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 95 (4): 1472–7. Bibcode:1998PNAS ... 95.1472F. Дои:10.1073 / pnas.95.4.1472. ЧВК 19050. PMID 9465039.
  26. ^ West AP, Беннетт MJ, Селлерс VM, Andrews NC, Enns CA, Bjorkman PJ (декабрь 2000 г.). «Сравнение взаимодействий рецептора трансферрина и рецептора трансферрина 2 с трансферрином и наследственным белком гемохроматоза HFE». Журнал биологической химии. 275 (49): 38135–8. Дои:10.1074 / jbc.C000664200. PMID 11027676.
  27. ^ Немет Э., Ганц Т. (2006). «Регуляция обмена железа гепсидином». Ежегодный обзор питания. 26: 323–342. Дои:10.1146 / annurev.nutr.26.061505.111303. PMID 16848710.
  28. ^ а б Чжоу, XY; Tomatsu, S; Флеминг, RE; Parkkila, S; Вахид, А; Цзян, Дж; Fei, Y; Брант, EM; Радди, Д.А. Prass, CE; Schatzman, RC; О'Нил, Р. Бриттон, РС; Бэкон, BR; Слай, WS (3 марта 1998 г.). "HFE нокаут гена дает мышиную модель наследственного гемохроматоза ». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 95 (5): 2492–7. Bibcode:1998PNAS ... 95.2492Z. Дои:10.1073 / пнас.95.5.2492. ЧВК 19387. PMID 9482913.
  29. ^ Бахрам, S; Gilfillan, S; Kühn, LC; Moret, R; Schulze, JB; Лебо, А; Schümann, K (9 ноября 1999 г.). «Экспериментальный гемохроматоз, вызванный дефицитом HFE класса I по MHC: иммунный статус и метаболизм железа». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 96 (23): 13312–7. Bibcode:1999PNAS ... 9613312B. Дои:10.1073 / пнас.96.23.13312. ЧВК 23944. PMID 10557317.
  30. ^ Леви, Дж. Э .; Montross, LK; Коэн, Делавэр; Флеминг, доктор медицины; Эндрюс, Северная Каролина (1 июля 1999 г.). «Мутация C282Y, вызывающая наследственный гемохроматоз, не дает нулевого аллеля». Кровь. 94 (1): 9–11. Дои:10.1182 / blood.V94.1.9.413a43_9_11. PMID 10381492.
  31. ^ Beutler, E; Запад, C; Speir, JA; Wilson, IA; Уорли, М. (2001). "The hHFE ген носорогов, пасущихся и пасущихся: возможное место адаптации к диете с низким содержанием железа ». Клетки, молекулы и болезни крови. 27 (1): 342–50. Дои:10.1006 / bcmd.2001.0386. PMID 11358396.

дальнейшее чтение

внешние ссылки