WikiDer > RAGE (рецептор)
ЯРОСТЬ (рэцептор за апродвинутый граммликация еndproducts), также называемый AGER, это 35 килодальтон трансмембранный рецептор из иммуноглобулин суперсемейство, впервые охарактеризованное Neeper в 1992 г. и другие.[5] Его название происходит от его способности связывать конечные продукты гликирования (ВОЗРАСТ), к которым в основном относятся гликопротеины, то гликаны из которых были модифицированы безферментативно сквозь Реакция Майяра. Принимая во внимание воспалительную функцию врожденного иммунитета и способность обнаруживать класс лиганды через общий структурный мотив, RAGE часто называют рецептор распознавания образов. RAGE также имеет по крайней мере еще один агонистический лиганд: белок B1 группы высокой подвижности (HMGB1). HMGB1 - это внутриклеточный ДНК-связывающий белок важно в хроматин ремоделирование, которое может пассивно высвобождаться некротическими клетками, а также путем активной секреции макрофаги, естественные клетки-киллеры, и дендритные клетки.
Считается, что взаимодействие между RAGE и его лигандами приводит к провоспалительный ген активация.[6] [7] Из-за повышенного уровня лигандов RAGE при диабете или других хронических заболеваниях предполагается, что этот рецептор оказывает причинное действие при ряде воспалительных заболеваний, таких как диабетические осложнения, Болезнь Альцгеймера и даже некоторые опухоли.
Изоформы белка RAGE, в котором отсутствует трансмембранный и сигнальный домен (обычно называемый растворимым RAGE или sRAGE), как предполагается, противодействует пагубному действию полноразмерного рецептора, и ожидается, что он предоставит средства для разработки лечения против заболеваний, связанных с RAGE.
Ген и полиморфизмы
В Ген RAGE лежит в пределах главный комплекс гистосовместимости (MHC класс III регион) на хромосома 6 и состоит из 11 экзонов, чередующихся 10 интронами. Общая длина гена около 1400 пар оснований (п.н.), включая промоторную область, которая частично перекрывается с АТС2 ген.[8] Около 30 полиморфизмы известны, большинство из которых однонуклеотидные полиморфизмы.[9]
РНК и альтернативный сплайсинг
В первичная стенограмма гена RAGE человека (пре-мРНК) считается альтернативно сращенный. К настоящему времени обнаружено около 6 изоформ, включая трансмембранный рецептор полной длины в различных ткани таких как легкие, почки, мозг и т. д. Пять из этих 6 изоформ не имеют трансмембранного домен и поэтому считается, что они секретируются из клеток. Обычно эти изоформы называют сРАЖ (растворимая RAGE) или esRAGE (эндогенный секреторная ярость). Одна из изоформ лишена V-домена и, следовательно, считается, что она не способна связывать лиганды RAGE.
Структура
RAGE существует в организме в двух формах: мембраносвязанной форме, известной как mRAGE, и растворимой форме, известной как sRAGE. mRAGE имеет три домена, а sRAGE имеет только внеклеточный домен. sRAGE является продуктом альтернативное сращивание или продукт протеолитического расщепления mRAGE.[10]
Полный рецептор состоит из следующих домены: Цитозольный домен, который отвечает за передачу сигнала, трансмембранный домен, который закрепляет рецептор на клеточной мембране, вариабельный домен, связывающий лиганды RAGE, и два константных домена.[нужна цитата]
Лиганды
RAGE способен связывать несколько лигандов и поэтому называется рецептором распознавания образов. Лиганды, которые, как было установлено, связывают RAGE, следующие:
- ВОЗРАСТ
- HMGB1 (Амфотерин)[11]
- S100A12 (ЯВЛЯЕТСЯ)
- S100B
- S100A7 (псориазин), но не очень гомологичен S100A15 (кебнеризин)
- S100P[12][13]
- Комплекс S100A8 / A9, именуемый кальпротектин[14]
- Амилоид-β-белок
- Мак-1
- Фосфатидилсерин.
- S100A4[15]
Ярость и болезнь
RAGE связывают с несколькими хроническими заболеваниями, которые, как считается, возникают в результате повреждения сосудов. В патогенез предполагается, что он включает связывание лиганда, при котором RAGE сигнализирует об активации ядерного фактора каппа B (NF-κB). NF-κB контролирует несколько гены участвует в воспаление. Сам RAGE активируется NF-κB. Учитывая состояние, в котором присутствует большое количество лигандов RAGE (например, ВОЗРАСТ в сахарный диабет или же амилоид-β-белок в Болезнь Альцгеймера) это устанавливает цикл положительной обратной связи, который приводит к хроническому воспалению. Затем считается, что это хроническое заболевание изменяет микро- и макрососудистую систему, что приводит к повреждению органа или даже его недостаточности.[16] Однако, в то время как RAGE активируется при воспалительных заболеваниях, он снижается при рак легких и легочный фиброз.[10] Заболевания, которые были связаны с RAGE:[нужна цитата]
- Болезнь Альцгеймера
- Артрит[17]
- Атеросклероз
- Хроническая сердечная недостаточность
- Врожденная диафрагмальная грыжа [18]
- Сахарный диабет[10]
- Инфаркт миокарда
- Заболевания периферических сосудов
- Псориаз
- Ревматоидный артрит[19]
- Артериит Такаясу[20]
RAGE выражается на высших уровнях в легкое по сравнению с другими тканями, в частности альвеолярные клетки I типа, и теряется в идиопатический фиброз легких (IPF), что указывает на то, что экспрессия и регуляция RAGE в легочной системе отличается от таковой в сосудистой системе. Блокада / нокдаун RAGE приводит к нарушению клеточной адгезии и увеличению пролиферации и миграции клеток.[21]
Ингибиторы
Номер малая молекула Ингибиторы RAGE или антагонисты не поступало.[22][23][24][25]
- Азелирагон
- vTv Therapeutics (ранее TransTech Pharma) спонсировала Фаза 3 клиническое испытание их ингибитора RAGE Азелирагона (TTP488) при легкой форме болезни Альцгеймера.[26][27] Эти испытания были остановлены в 2018 году.[28]
Рецепторы AGE
Помимо RAGE, существуют другие рецепторы, которые, как полагают, связывают конечные продукты гликирования. Однако эти рецепторы могут играть роль в удалении AGE, а не в передаче сигнала, как в случае RAGE. Другие рецепторы AGE:
- SR-A (макрофаги рецептор мусорщика Тип I и II)
- OST-48 (олигосахарилтрансфераза-4) (AGE-R1)
- 80 K-H фосфопротеин (субстрат протеинкиназы C) (AGE-R2)
- Галектин-3 (ВОЗРАСТ-R3)
- LOX-1 (Лектин-подобный окисленный рецептор-1 липопротеинов низкой плотности)
- CD36
Рекомендации
- ^ а б c ENSG00000206320, ENSG00000231268, ENSG00000234729, ENSG00000229058, ENSG00000204305, ENSG00000230514 GRCh38: выпуск Ensembl 89: ENSG00000237405, ENSG00000206320, ENSGS0002305000, ENSG00000231200 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000015452 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ Непер М., Шмидт А.М., Бретт Дж., Ян С.Д., Ван Ф., Пан Ю.С., Эллистон К., Стерн Д., Шоу А. (июль 1992 г.). «Клонирование и экспрессия рецептора клеточной поверхности для конечных продуктов гликозилирования белков». Журнал биологической химии. 267 (21): 14998–5004. PMID 1378843.
- ^ Bierhaus A, Schiekofer S, Schwaninger M, Andrassy M, Humpert PM, Chen J, Hong M, Luther T., Henle T., Klöting I, Morcos M, Hofmann M, Tritschler H, Weigle B, Kasper M, Smith M, Perry G , Schmidt AM, Stern DM, Häring HU, Schleicher E, Nawroth PP (декабрь 2001 г.). «Связанная с диабетом устойчивая активация ядерного фактора транскрипционного фактора - каппаВ». Сахарный диабет. 50 (12): 2792–808. Дои:10.2337 / диабет.50.12.2792. PMID 11723063.
- ^ Гаспаротто, Дж; Жирарди, CS; Somensi, N; Рибейро, Коннектикут; Морейра, JCF; Михельс, М; Sonai, B; Роча, М; Штекерт, А.В.; Баричелло, Т; Кеведо, Дж; Даль-Пиццол, Ф; Гелайн, Д.П. (ноябрь 2017 г.). «Рецептор конечных продуктов гликирования опосредует вызванное сепсисом накопление амилоида-β, фосфорилирование тау-белка и когнитивные нарушения». J Biol Chem. 293 (1): 226–244. Дои:10.1074 / jbc.M117.786756. ЧВК 5766916. PMID 29127203.
- ^ Hudson BI, Stickland MH, Futers TS, Grant PJ (июнь 2001 г.). «Влияние новых полиморфизмов гена RAGE на регуляцию транскрипции и их связь с диабетической ретинопатией». Сахарный диабет. 50 (6): 1505–11. Дои:10.2337 / диабет.50.6.1505. PMID 11375354.
- ^ Хадсон Б.И., Хофман М.А., Буччарелли Л., Вендт Т., Мозер Б., Лу И, Ку В., Стерн Д.М., Д'Агати В., Ян С.Д., Ян С.Ф., Грант П.Дж. (2002). «Гликация и диабет: связь RAGE» (PDF). Текущая наука. 83 (12): 1515–1521.
- ^ а б c Очипок, Э.А.; Perkins, TN; Ури, ТД (июнь 2017 г.). «Вся« RAGE »при заболеваниях легких: рецептор конечных продуктов гликирования (RAGE) является основным медиатором воспалительных реакций легких». Педиатрические респираторные обзоры. 23: 40–49. Дои:10.1016 / j.prrv.2017.03.012. ЧВК 5509466. PMID 28416135.
- ^ Ибрагим З.А., Armor CL, Фиппс С., Суккар МБ (декабрь 2013 г.). «RAGE и TLR: родственники, друзья или соседи?». Молекулярная иммунология. 56 (4): 739–44. Дои:10.1016 / j.molimm.2013.07.008. PMID 23954397.
- ^ Penumutchu SR, Chou RH, Yu C (2014). «Структурные сведения о кальций-связанном S100P и V-домене комплекса RAGE». PLOS ONE. 9 (8): e103947. Bibcode:2014PLoSO ... 9j3947P. Дои:10.1371 / journal.pone.0103947. ЧВК 4118983. PMID 25084534.
- ^ Penumutchu SR, Chou RH, Yu C. (ноябрь 2014 г.). «Взаимодействие между S100P и противоаллергическим препаратом кромолин». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 454 (3): 404–9. Дои:10.1016 / j.bbrc.2014.10.048. PMID 25450399.
- ^ Хермани А., Де Серви Б., Медуньянин С., Тесье П.А., Майер Д. (январь 2006 г.). «S100A8 и S100A9 активируют пути передачи сигналов MAP-киназы и NF-kappaB и запускают транслокацию RAGE в клетки рака простаты человека». Экспериментальные исследования клеток. 312 (2): 184–97. Дои:10.1016 / j.yexcr.2005.10.013. PMID 16297907.
- ^ Дальманн М., Охрименко А., Марцинковски П., Остерланд М., Херрманн П., Смит Дж., Хейцманн К. В., Шлаг П. М., Штайн Ю. (май 2014 г.). «RAGE опосредует индуцированную S100A4 подвижность клеток через MAPK / ERK и передачу сигналов гипоксии и является прогностическим биомаркером метастазов колоректального рака человека». Oncotarget. 5 (10): 3220–33. Дои:10.18632 / oncotarget.1908. ЧВК 4102805. PMID 24952599.
- ^ Гаспаротто, Дж; Рибейро, Коннектикут; да Роса-Силва, HT; Бортолин, RC; Rabelo, TK; Peixoto, DO; Морейра, JCF; Гелайн, Д.П. (май 2019 г.). «Системное воспаление изменяет место экспрессии RAGE с эндотелиальных клеток на нейроны в различных областях мозга». Мол Нейробиол. 56 (5): 3079–3089. Дои:10.1007 / s12035-018-1291-6. HDL:11323/1858. PMID 30094805. S2CID 51953478.
- ^ Яммани Р.Р. (апрель 2012 г.). «Белки S100 в хрящах: роль при артрите». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная основа болезни. 1822 (4): 600–6. Дои:10.1016 / j.bbadis.2012.01.006. ЧВК 3294013. PMID 22266138.
- ^ Кипфмюллер, Флориан (6 марта 2019 г.). «Экспрессия растворимого рецептора для конечных продуктов гликирования связана с тяжестью заболевания врожденной диафрагмальной грыжей». Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 316 (6): L1061 – L1069. Дои:10.1152 / ajplung.00359.2018. PMID 30838867. Получено 7 октября 2020.
- ^ Куроива Ю., Такакусаги Ю., Кусаянаги Т., Курамочи К., Имаи Т., Хираяма Т., Ито И., Ёсида М., Сакагути К., Сугавара Ф. (май 2013 г.). «Идентификация и характеристика прямого взаимодействия между метотрексатом (MTX) и высокоподвижным белком группы 1 (HMGB1)». PLOS ONE. 8 (5): e63073. Bibcode:2013PLoSO ... 863073K. Дои:10.1371 / journal.pone.0063073. ЧВК 3643934. PMID 23658798.
- ^ Махаджан Н., Махмуд С., Джайн С., Дхаван В. (сентябрь 2013 г.). «Рецептор конечных продуктов гликирования (RAGE), воспалительный лиганд EN-RAGE и растворимый RAGE (sRAGE) у субъектов с артериитом Такаясу». Международный журнал кардиологии. 168 (1): 532–4. Дои:10.1016 / j.ijcard.2013.01.002. PMID 23398829.
- ^ Queisser MA, Kouri FM, Königshoff M, Wygrecka M, Schubert U, Eickelberg O, Preissner KT (сентябрь 2008 г.). «Потеря RAGE при фиброзе легких: молекулярные отношения с функциональными изменениями в типах клеток легких». Американский журнал респираторной клетки и молекулярной биологии. 39 (3): 337–45. Дои:10.1165 / rcmb.2007-0244OC. PMID 18421017.
- ^ Deane R, Singh I, Sagare AP, Bell RD, Ross NT, LaRue B, Love R, Perry S, Paquette N, Deane RJ, Thiyagarajan M, Zarcone T, Fritz G, Friedman AE, Miller BL, Zlokovic BV (апрель 2012 г. ). «Мультимодальный RAGE-специфический ингибитор уменьшает амилоид-β-опосредованное нарушение мозга на мышиной модели болезни Альцгеймера». Журнал клинических исследований. 122 (4): 1377–92. Дои:10.1172 / JCI58642. ЧВК 3314449. PMID 22406537.
- ^ Han YT, Choi GI, Son D, Kim NJ, Yun H, Lee S, Chang DJ, Hong HS, Kim H, Ha HJ, Kim YH, Park HJ, Lee J, Suh YG (ноябрь 2012 г.). «Дизайн, синтез и биологическая оценка на основе лигандов 2-аминопиримидинов, новой серии рецепторов для ингибиторов конечных продуктов гликирования (RAGE)». Журнал медицинской химии. 55 (21): 9120–35. Дои:10.1021 / jm300172z. PMID 22742537.
- ^ Han YT, Kim K, Choi GI, An H, Son D, Kim H, Ha HJ, Son JH, Chung SJ, Park HJ, Lee J, Suh YG (май 2014 г.). «Пиразол-5-карбоксамиды, новые ингибиторы рецептора конечных продуктов гликирования (RAGE)». Европейский журнал медицинской химии. 79: 128–42. Дои:10.1016 / j.ejmech.2014.03.072. PMID 24727489.
- ^ Хан Й.Т., Ким К., Сон Д., Ан Х, Ким Х., Ли Дж., Пак Х. Дж., Ли Дж., Су Й. Г. (февраль 2015 г.). «Точная настройка 4,6-бисфенил-2- (3-алкоксианилино) пиримидина с акцентом на чувствительную к активности аминоалкоксигруппу для терапевтически полезного ингибитора рецептора конечных продуктов гликирования (RAGE)». Биоорганическая и медицинская химия. 23 (3): 579–87. Дои:10.1016 / j.bmc.2014.12.003. PMID 25533401.
- ^ «Азелирагон». vTv Therapeutics. vTv Therapeutics. Получено 23 июля 2015.
- ^ Номер клинического исследования NCT02080364 для «Оценка эффективности и безопасности азелирагона (TTP488) у пациентов с легкой формой болезни Альцгеймера (STEADFAST)» на ClinicalTrials.gov
- ^ vTv останавливает испытания кандидата от болезни Альцгеймера Азелирагона после неудачи фазы III Апр 2018
дальнейшее чтение
- Нака Ю., Буччарелли Л.Г., Вендт Т., Ли Л.К., Ронг Л.Л., Рамасами Р., Ян С.Ф., Шмидт А.М. (август 2004 г.). «Ось RAGE: модели на животных и новое понимание сосудистых осложнений диабета». Артериосклероз, тромбоз и биология сосудов. 24 (8): 1342–9. Дои:10.1161 / 01.ATV.0000133191.71196.90. PMID 15155381.
- Симм А., Бартлинг Б., Зильбер Р. Э. (июнь 2004 г.). «RAGE: новый плейотропный антагонистический ген?». Летопись Нью-Йоркской академии наук. 1019 (1): 228–31. Bibcode:2004НЯСА1019..228С. Дои:10.1196 / летопись.1297.038. PMID 15247020. S2CID 40408461.
- Наврот П., Бирхаус А., Марреро М., Ямамото Н., Стерн Д.М. (февраль 2005 г.). «Атеросклероз и рестеноз: какую роль играет RAGE?». Текущие отчеты о диабете. 5 (1): 11–6. Дои:10.1007 / s11892-005-0061-9. PMID 15663911. S2CID 23298217.
внешняя ссылка
- RAGE + рецептор в Национальной медицинской библиотеке США Рубрики медицинской тематики (MeSH)
- AGER на Атлас генетики и онкологии
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB за UniProt: Q15109 (Человеческий рецептор, специфичный для конечного продукта гликозилирования) на PDBe-KB.
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB за UniProt: Q62151 (Мышиный рецептор, специфичный для конечного продукта гликозилирования) на PDBe-KB.