WikiDer > Хронотип
А хронотип является поведенческим проявлением лежащих в основе циркадные ритмы мириадов физических процессов. Хронотип человека - это склонность человека спать в определенное время в течение 24-часового периода. Вечерность (отложенный период сна) и утро (продвинутый период сна) - две крайности, при этом у большинства людей есть некоторая гибкость в выборе времени периода сна. Однако в процессе развития наблюдаются изменения в склонности периода сна: предполовозрелые дети предпочитают более длительный период сна, подростки предпочитают более длительный период сна, а многие пожилые люди предпочитают более длительный период сна.
Причины и регуляция хронотипов, включая изменение развития, индивидуальную предрасположенность к определенному хронотипу, а также гибкие и фиксированные хронотипы, еще предстоит определить. Однако исследования начинают проливать свет на эти вопросы, такие как взаимосвязь между возрастом и хронотипом.[1] Есть гены-кандидаты (называемые часы гены), которые существуют в большинстве клеток тела и мозга и называются циркадной системой, которая регулирует физиологические явления (уровни гормонов, метаболические функции, температуру тела, когнитивные способности и сон). За исключением самых крайних и жестких хронотипов, регуляция, вероятно, обусловлена взаимодействиями генов и окружающей среды. Важные экологические сигналы (Zeitgebers) включают свет, питание, социальное поведение, а также расписание работы и учебы. Дополнительные исследования предложили эволюционную связь между хронотипом и ночным временем бдительность в исконных обществах.[2]
Люди обычно дневной существа, то есть они активны в дневное время. Как и у большинства других животных, ведущих дневной образ жизни, человеческая активность-отдых эндогенно контролируется биологическими часами с циркадным (~ 24-часовым) периодом. Хронотипы также были исследованы у других видов, таких как плодовые мошки[3] и мышей.[4]
Нормальные вариации в хронотипе включают циклы сна и бодрствования, которые у вечерних типов на два-три часа позже, чем у утренних.[5] Экстремальные значения вне этого диапазона могут затруднить участие человека в нормальной работе, учебе и общественной деятельности. Если человек "жаворонок"или (чаще)"сова"тенденции сильны и непреодолимы до такой степени, что препятствуют нормальному участию в жизни общества, человек считается имеющим нарушение циркадного ритма сна.[6]
История
Эта секция нужны дополнительные цитаты для проверка. (Июль 2018 г.) (Узнайте, как и когда удалить этот шаблон сообщения) |
В 20 веке значительно возрос интерес и исследования по всем вопросам, касающимся спать. Огромные успехи были достигнуты в молекулярных, нервных и медицинских аспектах биологической ритмичности. Профессор физиологии Натаниэль Клейтманкнига 1939 года Сон и бодрствование, переработанная 1963 г.,[7] обобщил существующие знания о сне, и именно он предположил существование основной цикл отдыха-активности. Клейтман со своими учениками, в том числе Уильям К. Демент и Евгений Асеринский, продолжал свои исследования на протяжении 1900-х годов. Диссертация О. Оквиста 1970 года на факультете психологии Гетеборгского университета, Швеция, знаменует собой начало современных исследований хронотипов и озаглавлена Картлэггнинг от индивидуэллы dygnsrytmer, или «Отображение индивидуальных циркадных ритмов».
Измерение
Анкета по утрам и вечерам
Олов Эстберг модифицировал анкету Оквиста и в 1976 году вместе с Я.А. (Джим) Хорн, он опубликовал 19 статей анкета по утреннему – вечернему, MEQ,[8] который до сих пор используется и упоминается практически во всех исследованиях по этой теме.
Исследователи во многих странах работали над проверкой MEQ применительно к их местной культуре. Пересмотр оценки MEQ, а также компонентный анализ был проведен Jacques Taillard et al. в 2004 г.[9] работа во Франции с работающими людьми старше 50 лет. Ранее MEQ утверждался только для субъектов университетского возраста.
Перечень циркадных типов
Перечень циркадных типов, разработанный Фолкардом (1987), представляет собой улучшенную версию опросника циркадных типов из 20 пунктов (CTQ).
Первоначально CTI был разработан для выявления лиц, способных адаптироваться к сменной работе. Таким образом, шкала оценивает два фактора, которые влияют на способность человека изменять свои ритмы сна: жесткость / гибкость привычек сна и способность / неспособность преодолевать сонливость. С момента создания шкала претерпела ряд изменений для улучшения своих психометрических свойств. Версия из 18 пунктов была использована как часть более крупного индекса стандартной сменной работы (SSI) в исследовании, проведенном Бартоном и его коллегами. Эта более короткая шкала была затем уменьшена и изменена, чтобы сделать шкалу из 11 пунктов De Milia et al.[10]
Составная шкала утра
Smith et al. (1989)[нужна цитата] проанализировали элементы из MEQ, дневной шкалы типа и CTQ и выбрали лучшие из них для разработки улучшенного инструмента, составной шкалы из 13 пунктов (CSM или CS). CSM состоит из 9 пунктов из MEQ и 4 пунктов из шкалы дневного типа и считается[кем?] как улучшенная версия MEQ. В настоящее время существует в 14 языковых версиях.[нужна цитата]; самые последние разработки - польские,[11] русский[12] и хинди.[13]
Другие
Робертс в 1999 году разработал индикатор хронотипа жаворонка-совы, LOCI.[14] Тилль Реннебергмюнхенский опросник хронотипа (MCTQ) 2003 года использует количественный подход; его многие тысячи испытуемых ответили на вопросы об их поведении во сне.[15][16]
Характеристики
Большинство людей не относятся ни к вечернему, ни к утреннему типу, а находятся где-то посередине. Оценки разнятся, но опрос более 55000 человек, проведенный в 2007 году Роеннебергом и соавт. показали, что утро – вечер имеет тенденцию следовать нормальное распределение.[15] Люди с одинаковым хронотипом, утром или вечером имеют схожий график активности: сон, аппетит, упражнения, учеба и т. Д. Исследователи в области хронобиология ищите объективные маркеры, с помощью которых можно измерить спектр хронотипа. Пейн и др.[17] пришли к выводу, что «предпочтения по утрам / вечерам в значительной степени не зависят от этнической принадлежности, пола и социально-экономического положения, что указывает на то, что это стабильная характеристика, которую можно лучше объяснить эндогенными факторами».
Спать
Хорн и Эстберг обнаружили, что у утренних людей дневная температура выше с более ранним пиком, чем у вечерних, и что они ложатся спать и просыпаются раньше, но никаких различий в продолжительности сна обнаружено не было. Они также отмечают, что при оценке утреннего и вечернего утра следует учитывать возраст, отмечая, что «время отхода ко сну в 23:30 может указывать на утренний тип среди студентов, но может быть больше связано с вечерним типом в 40–40 лет. Возрастная группа 60 лет ».[8]:109 Clodoré et al. обнаружили различия в бдительности между утренним и вечерним типами после двухчасового сокращения сна.[18] Даффи и др. исследовали «изменения фазового соотношения между эндогенными циркадными ритмами и циклом сна и бодрствования» и обнаружили, что, хотя вечерние типы просыпаются в более позднее время, чем утренние типы, утренние типы просыпаются в более поздней циркадной фазе.[19] Завада и др. показать, что точный час сна в свободные (нерабочие) дни может быть лучшим маркером для основанной на сне оценки хронотипа; он хорошо коррелирует с такими физиологическими маркерами, как начало мелатонина при тусклом свете (DLMO) и минимум дневного кортизол ритм.[20] Они также заявляют, что каждая категория хронотипа «содержит одинаковую долю короткоспящих и долгоживущих». Chung et al. изучили качество сна у медсестер, работающих посменно, и обнаружили, что «самым сильным предиктором качества сна является утренняя и вечерняя продолжительность сна, а не график или режим смены», поскольку «вечерние люди, работающие в смену, имеют более высокий риск плохого качества сна по сравнению с утренним. типы ".[21]
Суточные ритмы
Gibertini et al.[22] оценил уровень гормона в крови мелатонин, обнаружив, что акрофаза мелатонина (время, в которое происходит пик ритма[23]) был сильно связан с циркадным типом, тогда как амплитуда - нет. Они отмечают, что утренние типы демонстрируют более быстрое снижение уровня мелатонина после пика, чем вечерние типы. Baehr et al.[24] обнаружили, что у молодых людей дневной минимум температуры тела приходится примерно на 4 часа утра для утренних типов и около 6 часов утра для вечерних типов. Этот минимум приходился примерно на середину восьмичасового периода сна для утренних типов, но ближе к бодрствованию у вечерних типов. Вечерние люди имели более низкую ночную температуру. Температурный минимум у женщин наступал примерно на полчаса раньше, чем у мужчин. Подобные результаты были получены Mongrain et al. в Канаде, 2004 г.[25] Утренние типы имели более низкую болевую чувствительность в течение дня, чем вечерние, но две группы хронотипов не различались по форме суточных вариаций боли.[26] Есть некоторые различия между хронотипами в сексуальной активности, причем вечерние хронотипы предпочитают более поздние часы для секса по сравнению с другими хронотипами.[27]
Личность
Хронотипы различаются по многим аспектам личности, например: Упорство (черта характера),[28] но также и в интеллектуальной сфере, например, в творческом мышлении.[29]
Интеллект
Мета-анализ обнаружил небольшую положительную связь между вечерним хронотипом и интеллектом;[30] аналогичные результаты были впоследствии получены в большой выборке с использованием стандартизированной батареи.[31]
Генетические варианты, связанные с хронотипом
Исследования показывают [1] что существует 22 генетических варианта, связанных с хронотипом. Эти варианты встречаются рядом с генами, которые, как известно, важны для фоторецепция и циркадные ритмы.[32] Вариант, наиболее сильно связанный с хронотипом, встречается около RGS16, который является регулятором G-белок передача сигналов и известная роль в циркадных ритмах. У мышей удаление гена Rgs16 удлиняет циркадный период поведенческого ритма. Путем временного регулирования лагерь передачи сигналов, Rgs16, как было показано, является ключевым фактором в синхронизации межклеточной коммуникации между нейронами водителя ритма в супрахиазматическое ядро (SCN), центр контроля циркадных ритмов у людей.[32][33]
PER2 является хорошо известным регулятором циркадных ритмов и содержит вариант, который, как недавно было показано, связан с формированием радужки. Это предполагает связь между функцией радужной оболочки и хронотипом. Мыши с нокаутом Per2 проявляют аритмическую двигательную активность.[32][34][35] Ген ASB1, связанная с вечерним состоянием и склонностью к дневному сну, является результатом скрещивание архаичных и современных людей и изначально Неандерталец черта, возможно, связанная с более сумеречный образ жизни у этого вида.[36]
Следовательно, хронотип наследуется генетически.[37]
Хронотип и болезнь
Нарушенные циркадные ритмы связаны с несколькими заболеваниями человека, например, хронотип генетически коррелирует с ИМТ (индекс массы тела).[32][38][39] Однако причинно-следственная связь пока не определена.[32]
Рекомендации
- ^ Уокер, Р. Дж .; Kribs, Z. D .; Кристофер, А. Н .; Shewach, O.R .; Уит, М. Б. (2014). «Возраст, большая пятерка и предпочтения времени суток: модель посредничества». Личность и индивидуальные различия. 56: 170–174. Дои:10.1016 / j.paid.2013.09.003.
- ^ Самсон, Дэвид Р .; Crittenden, Alyssa N .; Мабулла, Ибрагим А .; Mabulla, Audax Z. P .; Нанн, Чарльз Л. (12 июля 2017 г.). «Хронотипические вариации приводят к поведению охотников-собирателей в ночное время суток». Труды Королевского общества B: биологические науки. 284 (1858): 20170967. Дои:10.1098 / rspb.2017.0967. ЧВК 5524507. PMID 28701566.
- ^ Захаренко Людмила П; Петровский, Дмитрий В; Путилов, Аркадий А (21 июня 2018 г.). «Жаворонки, совы, стрижи и вальдшнепы среди дрозофил: дифференциальные реакции четырех наследственных хронотипов на долгие и жаркие летние дни». Природа и наука сна. 10: 181–191. Дои:10.2147 / NSS.S168905. ISSN 1179-1608. ЧВК 6016586. PMID 29950910.
- ^ Рефинетти, Роберто; Вассмер, Томас; Басу, Прионил; Черукалади, Раджив; Панди, Варун Кумар; Сингаравел, Муниянди; Джаннетто, Клаудиа; Пиччоне, Джузеппе (июль 2016 г.). «Изменчивость поведенческих хронотипов 16 видов млекопитающих в контролируемых условиях». Физиология и поведение. 161: 53–59. Дои:10.1016 / j.physbeh.2016.04.019. PMID 27090227.
- ^ Недостаток, L; Бейли, М; Lovato, N; Райт, H (2009). «Хронотипические различия в циркадных ритмах температуры, мелатонина и сонливости, измеренные в модифицированном постоянном рутинном протоколе». Природа и наука сна. 1: 1–8. Дои:10.2147 / nss.s6234. ЧВК 3630920. PMID 23616692.
- ^ Американская академия медицины сна Международная классификация нарушений сна, пересмотренное издание В архиве 2007-09-27 на Wayback Machine 2001.
- ^ Клейтман, Натаниэль (1963) [1939]. Сон и бодрствование. Издательство Чикагского университета.
- ^ а б Horne, J.A .; Эстберг, О. (1976). «Анкета самооценки для определения утреннего и вечернего времени в циркадных ритмах человека». Int J Chronobiol. 4 (2): 97–110. PMID 1027738.
- ^ Тайяр, Жак; и другие. (2004). "Проверка анкеты Хорна и Остберга" утро-вечер "среди французских рабочих среднего возраста". Журнал биологических ритмов. 19 (1): 76–86. Дои:10.1177/0748730403259849. PMID 14964706. Получено 2007-11-02.
- ^ Перечень циркадных типов (CTI) | Запросить PDF. Доступна с: https://www.researchgate.net/publication/278651218_Circadian_Type_Inventory_CTI [доступ 23 сентября 2018 г.].
- ^ Янковский, К. (2014). «Составная шкала утренности: психометрические свойства, соответствие мюнхенскому опроснику ChronoType и возрастные / половые различия в Польше». Европейская психиатрия. 30 (1): 166–171. Дои:10.1016 / j.eurpsy.2014.01.004. PMID 24630377.
- ^ Коломейчук, С. (2015). «Психометрические свойства русской версии Композитной шкалы утра». Биологические исследования ритма. 45 (6): 725–737. Дои:10.1080/09291016.2015.1048963.
- ^ Бхатия Т., Агравал А., Бенивал Р.П., Томас П., Монах Т.Х., Нимгаонкар В.Л., Дешпанде С.Н. Версия составной шкалы утра на хинди. Азиатский J Psychiatr. 2013; 6: 581-4.
- ^ Робертс, Ричард Д. (1999). «Построение и проверка индикатора Lark-Owl (Chronotype) (LOCI): отчет о состоянии». Сиднейский университет. Архивировано из оригинал 26 марта 2012 г.. Получено 21 июня, 2018.
- ^ а б Роеннеберг, Т .; Kuehnle, T .; Иуда, М .; Kantermann, T .; Allebrandt, K .; Gordijn, M .; Мерроу, М. (декабрь 2007 г.). «Эпидемиология циркадных часов человека» (PDF). Sleep Med. Rev. 11 (6): 429–38. Дои:10.1016 / j.smrv.2007.07.005. PMID 17936039.
- ^ Allebrandt, K.V .; Роеннеберг, Т. (2008). «Поиск компонентов циркадных часов у людей: новые перспективы ассоциативных исследований». Бразильский журнал медико-биологических исследований. 41 (8): 716–721. Дои:10.1590 / S0100-879X2008000800013. PMID 18797707.
- ^ Пейн, Сара-Джейн; Гандер, Филиппа Х.; Травье, Ноэми (2006). «Эпидемиология утра / вечера: влияние возраста, пола, этнической принадлежности и социально-экономических факторов у взрослых (30–49 лет)». Журнал биологических ритмов. 21 (1): 68–76. Дои:10.1177/0748730405283154. PMID 16461986.
- ^ Clodoré, M .; Foret, J .; Бенуа, О. (1986). «Суточные вариации в субъективных и объективных показателях сонливости: эффекты сокращения сна и циркадного типа». Хронобиол. Int. 3 (4): 255–63. Дои:10.3109/07420528609079543. PMID 3677208.
- ^ Duffy, J.F .; Dijk, D.J .; Холл, E.F .; Чейслер, К.А. (1999). «Связь эндогенного циркадного мелатонина и температурных ритмов с самооценкой предпочтения утренней или вечерней активности у молодых и пожилых людей». J Investig Med. 47 (3): 141–50. PMID 10198570.
- ^ Завада, Андрей; Gordijn, Beersma; Даан, Роеннеберг (2005). «Сравнение мюнхенской анкеты хронотипа с оценкой дня / вечера Хорна-Эстберга» (PDF). Хронобиол. Int. 22 (2): 267–78. Дои:10.1081 / CBI-200053536. PMID 16021843. Архивировано из оригинал (PDF) на 2008-12-17. Получено 2007-11-02.
- ^ Chung, M.H .; Chang, F.M .; Yang, C.C .; Kuo, T.B .; Сюй, Н. (январь 2009 г.). «Качество сна и утренние-вечерние часы сменных медсестер». Журнал клинического сестринского дела. 18 (2): 279–284. Дои:10.1111 / j.1365-2702.2007.02160.x. ISSN 1365-2702. PMID 19120754.
- ^ Gibertini, M .; Graham, C .; Кук, M.R. (1999). «Самоотчет о циркадном типе отражает фазу ритма мелатонина». Биол. Психол. 50 (1): 19–33. Дои:10.1016 / S0301-0511 (98) 00049-0. PMID 10378437. Получено 2007-11-02.
- ^ «Словарь циркадной физиологии». Лаборатория циркадных ритмов, Университет Южной Каролины Салкехатчи, Walterboro кампус.
- ^ Baehr, E.K .; Revelle, W .; Истман, К. (Июнь 2000 г.). «Индивидуальные различия в фазе и амплитуде циркадного температурного ритма человека: с акцентом на утренние и вечерние часы». J Сон Res. 9 (2): 117–27. Дои:10.1046 / j.1365-2869.2000.00196.x. PMID 10849238.
- ^ Mongrain, V .; Lavoie, S .; Selmaoui, B .; Paquet, J .; Дюмон, М. (июнь 2004 г.). «Фазовые отношения между циклом сна-бодрствования и основными циркадными ритмами в Утро-Вечерние часы». J. Biol. Ритмы. 19 (3): 248–57. Дои:10.1177/0748730404264365. PMID 15155011.
- ^ Янковский, К. (2013). «Утренние типы менее чувствительны к боли, чем вечерние в течение всего дня». Европейский журнал боли. 17 (7): 1068–1073. Дои:10.1002 / j.1532-2149.2012.00274.x. PMID 23322641.
- ^ Янковски, К.С., Диас-Моралес, Дж. Ф., Рэндлер, К. (2014).Хронотип, пол и время для секса. Chronobiology International, 31, 911-916.
- ^ Аллее, Мелодия; Андерсон, Сара; Блум, Майра; Йост, Скарлет; Китинг III, Дональд; Ланг, Эндрю; Манкин, Нэнси; Маст, Захари; Нельсон, Филип; Копье, Эстер; Вальдеррама, Энрике (2020). «Влияние хронотипа и упорства на образ жизни и физическую активность». Журнал "Построение здорового академического сообщества". 4 (2): 57–70. Дои:10.18061 / bhac.v4i2.7617. ISSN 2573-7643.
- ^ Giampietro, M .; Каваллера, Г. (2006). «Утренние и вечерние типы и творческое мышление». Elsevier Ltd. Архивировано с оригинал на 2009-07-28. Получено 2007-11-02.
- ^ Прекель, Францис; Липневич, Анастасия А .; Шнайдер, Сандра; Робертс, Ричард Д. (октябрь 2011 г.). «Хронотип, когнитивные способности и академические достижения: метааналитическое исследование». Обучение и индивидуальные различия. 21 (5): 483–492. Дои:10.1016 / j.lindif.2011.07.003.
- ^ Кайл, Саймон Д .; Секстон, Клэр Э .; Файги, Бернд; Luik, Annemarie I .; Лейн, Жаклин; Саксена, Рича; Андерсон, Саймон Дж .; Бехтольд, Дэвид А .; Диксон, Уильям; Литтл, Макс А .; Рэй, Дэвид; Риман, Дитер; Эспи, Колин А .; Раттер, Мартин К .; Шпигельхальдер, Кай (октябрь 2017 г.). «Сон и когнитивные способности: перекрестные ассоциации в Биобанке Великобритании». Медицина Сна. 38: 85–91. Дои:10.1016 / j.sleep.2017.07.001. ЧВК 5930168. PMID 29031762.
- ^ а б c d е Джонс, Сэмюэл Э .; Тиррелл, Джессика; Вуд, Эндрю Р .; Бомонт, Робин Н .; Рут, Кэтрин С .; Tuke, Marcus A .; Ягхуткар, Хания; Ху, Юна; Тедер-Лавинг, Марис (01.08.2016). «Полногеномный ассоциативный анализ у 128 266 человек выявляет новые локусы утра и продолжительности сна». PLOS Genetics. 12 (8): e1006125. Дои:10.1371 / journal.pgen.1006125. ISSN 1553-7404. ЧВК 4975467. PMID 27494321.
- ^ Дои, Масао; Исида, Ацуши; Мияке, Акико; Сато, Михо; Komatsu, Rie; Ямазаки, Фумиёси; Кимура, Икуо; Цучия, Сокен; Кори, Хироши (01.01.2011). «Циркадная регуляция передачи сигналов внутриклеточного G-белка опосредует межклеточную синхронность и ритмичность в супрахиазматическом ядре». Nature Communications. 2: 327. Дои:10.1038 / ncomms1316. ISSN 2041-1723. ЧВК 3112533. PMID 21610730.
- ^ Прейтнер, Николас; Дамиола, Франческа; Лопес-Молина, Луис; Заканы, Йосеф; Дубуль, Дени; Альбрехт, Урс; Шиблер, Ули (26 июля 2002). «Орфанный ядерный рецептор REV-ERBalpha контролирует циркадную транскрипцию в положительной части циркадного осциллятора млекопитающих». Клетка. 110 (2): 251–260. Дои:10.1016 / S0092-8674 (02) 00825-5. ISSN 0092-8674. PMID 12150932.
- ^ Ларссон, Матс; Даффи, Дэвид Л .; Чжу, Гу; Лю, Джимми З .; Макгрегор, Стюарт; McRae, Allan F .; Райт, Маргарет Дж .; Штурм, Ричард А .; Макки, Дэвид А. (12 августа 2011 г.). «Результаты GWAS для паттернов радужной оболочки человека: ассоциации с вариантами генов, которые влияют на нормальное развитие паттернов нейронов». Американский журнал генетики человека. 89 (2): 334–343. Дои:10.1016 / j.ajhg.2011.07.011. ISSN 1537-6605. ЧВК 3155193. PMID 21835309.
- ^ Даннеманн, Майкл; Келсо, Джанет (октябрь 2017 г.). «Вклад неандертальцев в фенотипическую изменчивость современных людей». Американский журнал генетики человека. 101 (4): 578–589. Дои:10.1016 / j.ajhg.2017.09.010. ЧВК 5630192. PMID 28985494.
- ^ фон Шанц, Малькольм; Тапороски, Тамара П .; Хоримото, Андреа Р. В. Р .; Дуарте, Нубия Э .; Валлада, Гомер; Krieger, José E .; Педраццоли, Марио; Negrão, André B .; Перейра, Александр К. (18 марта 2015 г.). «Распределение и наследуемость суточных предпочтений (хронотип) в сельской бразильской семейной когорте, исследование Баепенди». Научные отчеты. 5: 9214. Дои:10.1038 / srep09214. ISSN 2045-2322. ЧВК 4363835. PMID 25782397.
- ^ Косака, Акира; Лапоски, Аарон Д .; Рэмси, Кэтрин Мойнихан; Эстрада, Кармела; Джошу, Коринн; Кобаяси, Юмико; Турек, Фред В .; Басс, Джозеф (2007-11-01). «Диета с высоким содержанием жиров нарушает поведенческие и молекулярные циркадные ритмы у мышей». Клеточный метаболизм. 6 (5): 414–421. Дои:10.1016 / j.cmet.2007.09.006. ISSN 1550-4131. PMID 17983587.
- ^ Турек, Фред В .; Джошу, Коринн; Косака, Акира; Лин, Эмили; Иванова, Ганка; МакДирмон, Эрин; Лапоски, Аарон; Лоси-Олсон, Сью; Истон, Эми (2005-05-13). «Ожирение и метаболический синдром у мышей-мутантов по циркадным часам». Наука. 308 (5724): 1043–1045. Дои:10.1126 / science.1108750. ISSN 1095-9203. ЧВК 3764501. PMID 15845877.