WikiDer > Рецептор ЛПНП
В липопротеин низкой плотности (ЛПНП) рецептор (ЛПНП-Р) это мозаичный белок из 839 аминокислот (после удаления 21-аминокислоты сигнальный пептид)[5] который является посредником эндоцитоз богатых холестерином ЛПНП. Это рецептор клеточной поверхности, который распознает апопротеин B100, который встроен во внешний фосфолипидный слой частиц ЛПНП. Рецептор также распознает белок апоЕ, обнаруженный в остатках хиломикронов и остатках ЛПОНП (IDL). У человека белок рецептора ЛПНП кодируется LDLR ген на хромосома 19.[6][7][8] Он принадлежит к семейство генов рецепторов липопротеинов низкой плотности.[9] Наиболее существенно это выражается в бронхиальный эпителиальные клетки и надпочечник и кора ткань.[10]
Майкл С. Браун и Джозеф Л. Гольдштейн были награждены 1985 Нобелевская премия по физиологии и медицине для их идентификации LDL-R[11] и его отношение к холестерин метаболизм и семейная гиперхолестеринемия.[12] В LDLR ген также содержит один из 27 SNP связано с повышенным риском ишемическая болезнь сердца.[13]
Структура
Ген
В LDLR ген находится на 19 хромосоме в полосе 19p13.2 и разделен на 18 экзоны.[8] Экзон 1 содержит сигнальную последовательность, которая локализует рецептор в эндоплазматический ретикулум для транспорта на клеточную поверхность. Помимо этого, экзоны 2-6 кодируют область связывания лиганда; 7-14 закодируйте фактор роста эпидермиса (EGF) домен; 15 кодирует богатую олигосахаридами область; 16 (и некоторые из 17) кодируют область, охватывающую мембрану; и 18 (с остальными 17) кодируют цитозольный домен.
Этот ген производит 6 изоформы через альтернативное соединение.[14]
Протеин
Этот белок принадлежит к семейству LDLR и состоит из ряда функционально различных домены, включая 3 EGF-подобных домена, 7 доменов LDL-R класса A и 6 повторов LDL-R класса B.[14]
В N-концевой Домен рецептора ЛПНП, который отвечает за связывание лиганда, состоит из семи повторов последовательности (идентичность ~ 50%). Каждый повтор, называемый класс А повтор или же ЛПНП-А, содержит около 40 аминокислот, в том числе 6 цистеин остатки, которые образуют дисульфидные связи внутри повтора. Кроме того, каждый повтор имеет высококонсервативные кислотные остатки, которые он использует для координации одного иона кальция в октаэдрической решетке. Как дисульфидные связи, так и координация кальция необходимы для структурной целостности домена во время повторных поездок рецептора в сильно кислую внутреннюю часть эндосома. Точный механизм взаимодействия между повторами класса А и лиганд (ЛПНП) неизвестно, но считается, что повторы действуют как «захватчики», удерживающие ЛПНП. Связывание ApoB требует повторов 2-7, в то время как связывание ApoE требует только повтора 5 (считается предковым повтором).
Рядом с лиганд-связывающим доменом находится домен гомологии-предшественника EGF (домен EGFP). Это показывает примерно 30% гомологию с геном-предшественником EGF. Есть три повтора «фактора роста»; A, B и C. A и B тесно связаны, в то время как C разделен YWTD повторяющаяся область, которая принимает конформацию бета-пропеллера (LDL-R домен класса B). Считается, что эта область отвечает за pH-зависимый конформационный сдвиг, который вызывает высвобождение связанных ЛПНП в эндосома.
Третий домен белка богат O-связанными олигосахариды но, похоже, мало функционирует. Эксперименты с нокаутом подтвердили, что без этого домена не происходит значительной потери активности. Было высказано предположение, что домен, возможно, изначально действовал как спейсер, чтобы вытолкнуть рецептор за пределы внеклеточный матрикс.
Единственный трансмембранный домен из 22 (в основном) неполярных остатков пересекает плазматическая мембрана в единственном альфа спираль.
В цитозольный С-концевой домен содержит ~ 50 аминокислот, включая сигнальную последовательность, важную для локализации рецепторов в клатриновые ямы и для запуска рецептор-опосредованного эндоцитоза после привязки. Части цитозольной последовательности были обнаружены в других липопротеин рецепторы, а также у более дальних родственников рецепторов.[15][16][17]
Мутации
Известно, что мутации в гене, кодирующем рецептор ЛПНП, вызывают семейную гиперхолестеринемию.
Есть 5 широких классов мутация рецептора ЛПНП:
- 1 класс мутации влияют на синтез рецептора в эндоплазматическом ретикулуме (ЭР).
- 2 класс мутации препятствуют надлежащему транспорту к Тело Гольджи необходимо для модификации рецептора.
- например усечение рецепторного белка по остатку 660 приводит к отсутствию доменов 3, 4 и 5 домена-предшественника EGF. Это препятствует перемещению рецептора от ER к Golgi и приводит к деградации рецепторного белка.
- 3 класс мутации прекращают связывание ЛПНП с рецептором.
- например повтор 6 лиганд-связывающего домена (N-концевой, внеклеточная жидкость) удаляется.
- 4 класс мутации подавляют интернализацию комплекса рецептор-лиганд.
- например Мутант «JD» является результатом одноточечной мутации в домене NPVY (C-концевой, цитозольный; остаток C преобразован в Y, остаток номер 807). Этот домен привлекает клатрин и другие белки, ответственные за эндоцитоз ЛПНП, поэтому эта мутация ингибирует интернализацию ЛПНП.
- 5 класс мутации приводят к возникновению рецепторов, которые не могут правильно перерабатываться. Это приводит к относительно легкому фенотип поскольку рецепторы все еще присутствуют на поверхности клетки (но все они должны быть синтезированы заново).[18]
Функция
Рецептор ЛПНП опосредует эндоцитоз богатых холестерином ЛПНП и, таким образом, поддерживает уровень ЛПНП в плазме.[19] Это происходит во всех ядросодержащих клетках, но в основном в печень который удаляет ~ 70% ЛПНП из кровотока. Рецепторы ЛПНП сгруппированы в клатринпокрытые ямки, и покрытые ямки отщипывают от поверхности с образованием покрытых эндоцитарных пузырьков, которые переносят ЛПНП в клетку.[20] После интернализация, рецепторы отделяются от своих лигандов, когда они подвергаются более низкому pH в эндосомы. После диссоциации рецептор сворачивается на себя, чтобы получить замкнутую конформацию, и возвращается на поверхность клетки.[21] Быстрая переработка рецепторов ЛПНП обеспечивает эффективный механизм доставки холестерина в клетки.[22][23] Также сообщалось, что из-за связи с липопротеинами в крови вирусы, такие как вирус гепатита С, Flaviviridae вирусы и вирус диарейного вируса крупного рогатого скота могут проникать в клетки косвенно через LDLR-опосредованный эндоцитоз.[24] LDLR был определен как основной режим входа для Вирус везикулярного стоматита у мышей и людей.[25] Кроме того, модуляция LDLR связана с ранней лимфатической дисфункцией, связанной с атеросклерозом.[26] Синтез рецепторов в клетке регулируется уровнем свободного внутриклеточного холестерина; если его избыток для нужд клетки, то транскрипция гена рецептора будет подавлена. Рецепторы ЛПНП транслируются рибосомы на эндоплазматический ретикулум и изменяются аппарат Гольджи перед перемещением везикул на поверхность клетки.
Клиническое значение
У людей ЛПНП напрямую участвует в развитии атеросклероз, который отвечает за большинство сердечно-сосудистые заболевания, за счет накопления ЛПНП-холестерин в крови[нужна цитата]. Гипертиреоз может быть связано с гипохолестеринемией через активацию рецептора ЛПНП и гипотиреозом, наоборот. Огромное количество исследований описывают роль рецепторов ЛПНП в патофизиологии атеросклероза, метаболического синдрома и стеатогепатита.[27][28] Ранее было показано, что редкие мутации в генах ЛПНП вносят вклад в риск инфаркта миокарда в отдельных семьях, тогда как общие варианты более чем в 45 локусах были связаны с риском инфаркта миокарда в популяции. По сравнению с не носителями, носители мутации LDLR имели более высокий уровень холестерина LDL в плазме, тогда как носители мутации APOA5 имели более высокие триглицериды в плазме.[29] Последние данные связывают риск инфаркта миокарда с мутациями кодирующей последовательности двух генов, функционально связанных с APOA5, а именно липопротеинлипазы и аполипопротеина C-III.[30][31] В совокупности эти наблюдения предполагают, что, так же как и холестерин ЛПНП, нарушенный метаболизм липопротеинов, богатых триглицеридами, способствует риску инфаркта миокарда. В целом, LDLR имеет большое клиническое значение для липидов крови.[32][33]
Клинический маркер
Мультилокусное исследование генетического риска, основанное на комбинации 27 локусов, включая ген LDLR, выявило лиц с повышенным риском как инцидентных, так и рецидивирующих событий ИБС, а также увеличило клиническую пользу от статины терапия. Исследование было основано на когортном исследовании сообщества (исследование Malmö Diet and Cancer) и четырех дополнительных рандомизированных контролируемых исследованиях когорт первичной профилактики (JUPITER и ASCOT) и когорт вторичной профилактики (CARE и PROVE IT-TIMI 22).[34]
Интерактивная карта проезда
Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы ссылки на соответствующие статьи. [§ 1]
- ^ Интерактивную карту путей можно редактировать на WikiPathways: "Statin_Pathway_WP430".
Рекомендации
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000130164 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000032193 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ Südhof TC, Goldstein JL, Brown MS, Russell DW (май 1985). «Ген рецептора ЛПНП: мозаика экзонов, общих с разными белками». Наука. 228 (4701): 815–22. Bibcode:1985Sci ... 228..815S. Дои:10.1126 / science.2988123. ЧВК 4450672. PMID 2988123.
- ^ Francke U, Brown MS, Goldstein JL (май 1984 г.). «Присвоение человеческого гена рецептора липопротеинов низкой плотности хромосоме 19: синтения рецептора, лиганда и генетическое заболевание». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 81 (9): 2826–30. Bibcode:1984PNAS ... 81.2826F. Дои:10.1073 / пнас.81.9.2826. ЧВК 345163. PMID 6326146.
- ^ Линдгрен В., Ласки К.Л., Рассел Д.В., Франк Ю. (декабрь 1985 г.). «Гены человека, участвующие в метаболизме холестерина: хромосомное картирование локусов рецептора липопротеинов низкой плотности и редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А с зондами кДНК». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 82 (24): 8567–71. Bibcode:1985PNAS ... 82.8567L. Дои:10.1073 / пнас.82.24.8567. ЧВК 390958. PMID 3866240.
- ^ а б «Рецептор липопротеинов низкой плотности LDLR [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI». www.ncbi.nlm.nih.gov. Получено 2016-10-10.
- ^ Никьяр А., Вилнов Т.Е. (июнь 2002 г.). «Семейство генов рецепторов липопротеинов низкой плотности: клеточный швейцарский армейский нож?». Тенденции в клеточной биологии. 12 (6): 273–80. Дои:10.1016 / S0962-8924 (02) 02282-1. PMID 12074887.
- ^ «BioGPS - ваша система генного портала». biogps.org. Получено 2016-10-10.
- ^ "Нобелевская премия по физиологии и медицине 1985 г." (Пресс-релиз). Шведская королевская академия наук. 1985 г.. Получено 2010-07-01.
- ^ Браун М.С., Гольдштейн Дж. Л. (ноябрь 1984 г.). «Как рецепторы ЛПНП влияют на холестерин и атеросклероз». Scientific American. 251 (5): 58–66. Bibcode:1984SciAm.251c..52K. Дои:10.1038 / scientificamerican0984-52. PMID 6390676.
- ^ Mega JL, Stitziel NO, Smith JG, Chasman DI, Caulfield MJ, Devlin JJ, Nordio F, Hyde CL, Cannon CP, Sacks FM, Poulter NR, Sever PS, Ridker PM, Braunwald E, Melander O, Kathiresan S, Sabatine MS (Июнь 2015 г.). «Генетический риск, события ишемической болезни сердца и клиническая польза от терапии статинами: анализ испытаний первичной и вторичной профилактики». Ланцет. 385 (9984): 2264–71. Дои:10.1016 / S0140-6736 (14) 61730-X. ЧВК 4608367. PMID 25748612.
- ^ а б «LDLR - предшественник рецептора липопротеинов низкой плотности - Homo sapiens (Human) - ген и белок LDLR». www.uniprot.org. Получено 2016-10-10.
- ^ Ямамото Т., Дэвис К.Г., Браун М.С., Шнайдер В.Дж., Кейси М.Л., Гольдштейн Д.Л., Рассел Д.В. (ноябрь 1984 г.). «Рецептор ЛПНП человека: богатый цистеином белок с множественными последовательностями Alu в его мРНК». Клетка. 39 (1): 27–38. Дои:10.1016/0092-8674(84)90188-0. PMID 6091915. S2CID 25822170.
- ^ Браун М.С., Герц Дж., Гольдштейн Дж. Л. (август 1997 г.). «Структура рецепторов ЛПНП. Кальциевые клетки, кислотные ванны и рециклирующие рецепторы». Природа. 388 (6643): 629–30. Bibcode:1997Натура.388..629B. Дои:10.1038/41672. PMID 9262394. S2CID 33590160.
- ^ Гент Дж., Браакман И. (октябрь 2004 г.). «Строение и фолдинг рецепторов липопротеинов низкой плотности». Клеточные и молекулярные науки о жизни. 61 (19–20): 2461–70. Дои:10.1007 / s00018-004-4090-3. PMID 15526154. S2CID 21235282.
- ^ «Рецептор липопротеинов низкой плотности». LOVD v.1.1.0 - База данных открытых вариаций Лейдена. Архивировано из оригинал на 2016-01-28. Получено 2013-10-17.
- ^ Лерен Т.П. (ноябрь 2014 г.). «Сортировка рецептора ЛПНП со связанным PCSK9 для внутриклеточной деградации». Атеросклероз. 237 (1): 76–81. Дои:10.1016 / j.atherosclerosis.2014.08.038. PMID 25222343.
- ^ Гольдштейн Дж. Л., Браун М. С. (апрель 2009 г.). «Рецептор ЛПНП». Артериосклероз, тромбоз и биология сосудов. 29 (4): 431–8. Дои:10.1161 / ATVBAHA.108.179564. ЧВК 2740366. PMID 19299327.
- ^ Руденко Г., Генри Л., Хендерсон К., Ихченко К., Браун М.С., Гольдштейн Дж. Л., Дайзенхофер Дж. (Декабрь 2002 г.). «Структура внеклеточного домена рецептора ЛПНП при эндосомном pH». Наука. 298 (5602): 2353–8. Bibcode:2002Наука ... 298.2353R. Дои:10.1126 / science.1078124. PMID 12459547. S2CID 17712211.
- ^ Басу С.К., Гольдштейн Д.Л., Андерсон Р.Г., Браун М.С. (май 1981 г.). «Моненсин прерывает рециркуляцию рецепторов липопротеинов низкой плотности в человеческих фибробластах». Клетка. 24 (2): 493–502. Дои:10.1016/0092-8674(81)90340-8. PMID 6263497. S2CID 29553611.
- ^ Браун М.С., Андерсон Р.Г., Гольдштейн Д.Л. (март 1983 г.). "Рециркуляция рецепторов: маршрут туда и обратно мигрирующих мембранных белков". Клетка. 32 (3): 663–7. Дои:10.1016/0092-8674(83)90052-1. PMID 6299572. S2CID 34919831.
- ^ Agnello V, Abel G, Elfahal M, Knight GB, Zhang QX (октябрь 1999 г.). «Вирус гепатита С и другие вирусы flaviviridae проникают в клетки через рецептор липопротеинов низкой плотности». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 96 (22): 12766–71. Bibcode:1999PNAS ... 9612766A. Дои:10.1073 / пнас.96.22.12766. ЧВК 23090. PMID 10535997.
- ^ Финкельштейн Д., Верман А., Новик Д., Барак С., Рубинштейн М. (апрель 2013 г.). «Рецептор ЛПНП и члены его семейства служат клеточными рецепторами вируса везикулярного стоматита». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 110 (18): 7306–11. Bibcode:2013PNAS..110.7306F. Дои:10.1073 / pnas.1214441110. ЧВК 3645523. PMID 23589850.
- ^ Миласан А, Даллер Ф, Майер Дж, Мартель С (01.01.2016). «Влияние модуляции рецепторов ЛПНП на лимфатическую функцию». Научные отчеты. 6: 27862. Bibcode:2016НатСР ... 627862М. Дои:10.1038 / srep27862. ЧВК 4899717. PMID 27279328.
- ^ Се Дж., Косеки М., Молуски М.М., Якушиджи Э., Ичи И., Вестертерп М., Икбал Дж., Чан РБ, Абрамович С., Таскау Л., Такигучи С., Ямасита С., Велч К.Л., Ди Паоло Дж., Хуссейн М.М., Лефкович Дж. DJ, Tall AR (июль 2016 г.). «Дефицит TTC39B стабилизирует LXR, снижая как атеросклероз, так и стеатогепатит». Природа. 535 (7611): 303–7. Bibcode:2016Натура.535..303H. Дои:10.1038 / природа18628. ЧВК 4947007. PMID 27383786.
- ^ Уолтер К., Мин Дж. Л., Хуанг Дж., Крукс Л., Мемари И., Маккарти С., Перри Дж. Р., Сюй С., Футема М., Лоусон Д., Иочкова В., Шиффельс С., Хендрикс А. Э., Данечек П., Ли Р., Флойд Дж., Уэйн Л. В. , Баррозо И., Хамфрис С.Е., Хёрлс М.Э., Зеггини Э., Барретт Дж. К., Планьол В., Ричардс Дж. Б., Гринвуд С. М., Тимпсон Нью-Джерси, Дурбин Р., Соранцо Н. (октябрь 2015 г.). «Проект UK10K определяет редкие варианты здоровья и болезней». Природа. 526 (7571): 82–90. Bibcode:2015 Натур 526 ... 82 т. Дои:10.1038 / природа14962. ЧВК 4773891. PMID 26367797.
- ^ Rose-Hellekant TA, Schroeder MD, Brockman JL, Zhdankin O, Bolstad R, Chen KS, Gould MN, Schuler LA, Sandgren EP (август 2007 г.). «Положительный по рецептору эстрогена онкогенез молочной железы у трансгенных мышей TGFalpha прогрессирует с потерей рецептора прогестерона». Онкоген. 26 (36): 5238–46. Дои:10.1038 / sj.onc.1210340. ЧВК 2587149. PMID 17334393.
- ^ Кросби Дж., Пелосо Г.М., Ауэр П.Л., Кросслин Д.Р., Стициэль Н.О., Ланге Л.А. и др. (Июль 2014 г.). «Мутации потери функции в APOC3, триглицеридах и ишемической болезни сердца». Медицинский журнал Новой Англии. 371 (1): 22–31. Дои:10.1056 / NEJMoa1307095. ЧВК 4180269. PMID 24941081.
- ^ Jørgensen AB, Frikke-Schmidt R, Nordestgaard BG, Tybjærg-Hansen A (июль 2014 г.). «Мутации потери функции в APOC3 и риск ишемической сосудистой болезни». Медицинский журнал Новой Англии. 371 (1): 32–41. Дои:10.1056 / NEJMoa1308027. PMID 24941082. S2CID 26995834.
- ^ Шульдинер А.Р., Поллин Т.И. (август 2010 г.). «Геномика: вариации липидов крови». Природа. 466 (7307): 703–4. Bibcode:2010Натура.466..703S. Дои:10.1038 / 466703a. PMID 20686562. S2CID 205057802.
- ^ Теслович Т.М., Мусунуру К., Смит А.В., Эдмондсон А.С., Стилиану И.М., Косеки М. и др. (Август 2010 г.). «Биологическая, клиническая и популяционная значимость 95 локусов липидов крови». Природа. 466 (7307): 707–13. Bibcode:2010Натура.466..707Т. Дои:10.1038 / природа09270. ЧВК 3039276. PMID 20686565.
- ^ Mega JL, Stitziel NO, Smith JG, Chasman DI, Caulfield MJ, Devlin JJ, Nordio F, Hyde CL, Cannon CP, Sacks FM, Poulter NR, Sever PS, Ridker PM, Braunwald E, Melander O, Kathiresan S, Sabatine MS (Июнь 2015 г.). «Генетический риск, события ишемической болезни сердца и клиническая польза от терапии статинами: анализ испытаний первичной и вторичной профилактики». Ланцет. 385 (9984): 2264–71. Дои:10.1016 / S0140-6736 (14) 61730-X. ЧВК 4608367. PMID 25748612.
дальнейшее чтение
- Браун М.С., Гольдштейн JL (июль 1979 г.). «Рецептор-опосредованный эндоцитоз: выводы из системы рецепторов липопротеинов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 76 (7): 3330–7. Bibcode:1979ПНАС ... 76.3330Б. Дои:10.1073 / пнас.76.7.3330. ЧВК 383819. PMID 226968.
- Хоббс Х. Х., Браун М. С., Гольдштейн Дж. Л. (1993). «Молекулярная генетика гена рецептора ЛПНП при семейной гиперхолестеринемии». Человеческая мутация. 1 (6): 445–66. Дои:10.1002 / humu.1380010602. PMID 1301956. S2CID 5756814.
- Фогельман AM, Ван Лентен Б.Дж., Надзиратель C, Хаберланд, штат Мэн, Эдвардс, Пенсильвания (1989). «Рецепторы липопротеинов макрофагов». Журнал клеточной науки. Добавка. 9: 135–49. Дои:10.1242 / jcs.1988.supplement_9.7. PMID 2855802.
- Барретт PH, Уоттс Г.Ф. (март 2002 г.). «Сдвиг парадигмы рецепторов ЛПНП при семейной гиперхолестеринемии: новые выводы из недавних кинетических исследований метаболизма аполипопротеина B-100». Атеросклероз. Добавки. 2 (3): 1–4. Дои:10.1016 / S1567-5688 (01) 00012-5. PMID 11923121.
- Мэй П., Бок Х. Х., Херц Дж. (Апрель 2003 г.). «Интеграция эндоцитоза и передачи сигнала рецепторами липопротеинов». STKE науки. 2003 (176): PE12. Дои:10.1126 / stke.2003.176.pe12. PMID 12671190. S2CID 24468290.
- Гент Дж., Браакман И. (октябрь 2004 г.). «Строение и фолдинг рецепторов липопротеинов низкой плотности». Клеточные и молекулярные науки о жизни. 61 (19–20): 2461–70. Дои:10.1007 / s00018-004-4090-3. PMID 15526154. S2CID 21235282.
внешняя ссылка
- Описание пути рецептора ЛПНП на веб-странице лаборатории Брауна-Гольдштейна
- ЛПНП + рецептор в Национальной медицинской библиотеке США Рубрики медицинской тематики (MeSH)
PDB галерея | |
|---|---|
|
