WikiDer > ABCA1
АТФ-связывающий кассетный транспортер ABCA1 (член 1 подсемейства человеческих транспортеров ABCA), также известный как белок, регулирующий отток холестерина (CERP) - это белок который у человека кодируется ABCA1 ген.[5] Этот переносчик является основным регулятором клеточного холестерин и фосфолипид гомеостаз.
Болезнь Танжера
Было обнаружено, что мутация в белке ABCA1 вызывает Болезнь Танжера несколькими группами в 1998 году. Группа Герда Шмитца в Германии[6] и группа Майкла Хайдена в Британской Колумбии[7] использовали стандартные методы генетики и ДНК из семейных родословных, чтобы определить местонахождение мутации. Группа Ричарда Лона из CV Therapeutics в Пало-Альто, Калифорния, использовала микроматрицы кДНК, которые были относительно новыми в то время, для оценки профилей экспрессии генов из клеточных линий, созданных от нормальных и пораженных людей.[8] Они показали, что клеточные линии пациентов с болезнью Танжера демонстрируют дифференциальную регуляцию гена ABCA1. Последующее секвенирование гена выявило мутации. Эта группа получила награду Американской кардиологической ассоциации за свое открытие.[9] Болезнь Танжера была выявлена почти у 100 пациентов во всем мире, и пациенты имеют широкий спектр биохимических и клинических фенотипов, поскольку в ABCA1 было идентифицировано более 100 различных мутаций, приводящих к заболеванию.[10]
Функция
Связанный с мембраной белок, кодируемый этим геном, является членом суперсемейства Переносчики АТФ-связывающих кассет (ABC). Белки ABC транспортируют различные молекулы через внеклеточные и внутриклеточные мембраны. Гены ABC делятся на семь отдельных подсемейств (ABCA, MDR / TAP, MRP, ALD, OABP, GCN20, White). Этот белок является членом подсемейства ABCA. Члены подсемейства ABCA составляют единственное крупное подсемейство ABC, встречающееся исключительно у многоклеточных эукариот. С холестерином в качестве субстрата этот белок функционирует как холестерин. излияние насос в клеточном пути удаления липидов.[11][12]
Хотя полная 3D-структура ABCA1 остается относительно неизвестной, было определено некоторое определение c-конца. С-конец ABCA1 содержит PDZ домен, ответственный за опосредование белок-белковых взаимодействий, а также мотив VFVNFA, необходимый для активности оттока липидов.[10]
Физиологическая роль
ABCA1 опосредует отток холестерин и фосфолипиды к бедному липидами аполипопротеины (апоА1 и апоЕ) (обратный транспорт холестерина), которые затем образуют зарождающиеся липопротеины высокой плотности (HDL). Он также опосредует транспорт липидов между Гольджи и клеточная мембрана. Поскольку этот белок необходим всему организму, он выразил повсеместно как 220 кДа белок. Он присутствует в больших количествах в тканях, которые перемещаются или участвуют в обмене липидов, таких как печень, тонкий кишечник и жировая ткань.[13]
Факторы, которые действуют на экспрессию переносчика ABCA1 или его посттрансляционная модификация также являются молекулами, которые участвуют в его последующей функции, например жирные кислоты, холестерин, а также цитокины и лагерь.[14] Адипонектин индуцирует обратный транспорт холестерина посредством ABCA1-зависимого пути.[15] Другие эндогенные метаболиты Сообщается также, что более слабо связанные с функциями ABCA1 влияют на экспрессию этого транспортера, включая глюкоза и билирубин.[16][17]
Взаимодействия между членами семейства аполипротеинов и ABCA1 активируют несколько сигнальных путей, включая JAK-STAT, PKA, и PKC пути[18]
Сообщалось, что сверхэкспрессия ABCA1 вызывает устойчивость к противовоспалительному действию. диарилгептаноид антиоксидант куркумин.[19]Подавление ABCA1 в стареющих макрофагах нарушает способность клетки удалять холестерин из цитоплазмы, что приводит к тому, что клетки вызывают патологические изменения. атерогенез (утолщение / уплотнение кровеносных сосудов), который «играет центральную роль в распространенных возрастных заболеваниях, таких как атеросклероз, рак и дегенерация желтого пятна»[20] Нокаутные мыши модели AMD лечение агонистами, которые увеличивают ABCA1 при потере функции и усилении функции, эксперименты продемонстрировали защитную роль повышения ABCA1 в регулировании ангиогенез при заболеваниях глаз. Данные о людях, полученные от пациентов и контрольной группы, использовались для демонстрации трансляции результатов исследований мышей в человеческое заболевание.[21]
Клиническое значение
Мутации в этом гене были связаны с Болезнь Танжера и семейный липопротеин высокой плотности дефицит. Было показано, что ABCA1 снижается в Болезнь Танжера который характеризует физиологический дефицит ЛПВП.[22][23]Экспрессия гена ABCA1 лейкоцитов повышается у женщин в постменопаузе, получающих заместительная гормональная терапия (HRP).[24]
Интерактивная карта проезда
Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы ссылки на соответствующие статьи. [§ 1]
- ^ Интерактивную карту путей можно редактировать на WikiPathways: "Statin_Pathway_WP430".
Взаимодействия
ABCA1 был показан взаимодействовать с:
Смотрите также
Рекомендации
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000165029 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000015243 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ Лучани М.Ф., Денизот Ф., Савари С., Маттеи М.Г., Чимини Дж. (Май 1994 г.). «Клонирование двух новых переносчиков ABC, картирование на хромосоме 9 человека». Геномика. 21 (1): 150–9. Дои:10.1006 / geno.1994.1237. PMID 8088782.
- ^ Bodzioch M, Orsó E, Klucken J, Langmann T, Böttcher A, Diederich W, Drobnik W, Barlage S, Büchler C, Porsch-Ozcürümez M, Kaminski WE, Hahmann HW, Oette K, Rothe G, Aslanidis C, Lackner KJ, Шмитц Г. (август 1999 г.). «Ген, кодирующий переносчик 1 АТФ-связывающей кассеты, мутирован при болезни Танжера». Природа Генетика. 22 (4): 347–51. Дои:10.1038/11914. PMID 10431237. S2CID 26890624.
- ^ Брукс-Уилсон А., Марсил М., Кли С. М., Чжан Л. Х., Румп К., ван Дам М., Ю. Л., Брюэр С., Коллинз Дж. А., Молхейзен Х.О., Лубсер О., Улетт Б. Ф., Фихтер К., Эшборн-Экскоффон К. Дж., Сенсен К. В., Шерер С., Мотт С., Денис М., Мартиндейл Д., Фролих Дж., Морган К., Куп Б., Пимстон С., Кастелейн Дж. Дж., Дженест Дж., Хайден М. Р. (август 1999 г.). «Мутации в ABC1 при болезни Танжера и семейной недостаточности липопротеинов высокой плотности». Природа Генетика. 22 (4): 336–45. Дои:10.1038/11905. PMID 10431236. S2CID 1497231.
- ^ Lawn RM, Wade DP, Garvin MR, Wang X, Schwartz K, Porter JG, Seilhamer JJ, Vaughan AM, Oram JF (октябрь 1999 г.). «Продукт гена болезни Танжера ABC1 контролирует клеточный путь удаления липидов, опосредованный аполипопротеинами». Журнал клинических исследований. 104 (8): R25-31. Дои:10.1172 / JCI8119. ЧВК 481052. PMID 10525055.
- ^ «Американская кардиологическая ассоциация выбирает открытие роли« хорошего »гена, регулирующего холестерин, сердечно-сосудистой терапией в десятку лучших достижений 1999 года в области сердечных заболеваний» (Пресс-релиз). CV Therapeutics; Incyte Pharmaceuticals. 3 января 2000 г.. Получено 28 мая, 2018.
- ^ а б Брунхэм Л. Р., Сингараджа Р. Р., Хайден М. Р. (2006). «Вариации гена: редкие и распространенные варианты ABCA1 и их влияние на уровень холестерина ЛПВП и атеросклероз». Ежегодный обзор питания. 26: 105–29. Дои:10.1146 / annurev.nutr.26.061505.111214. PMID 16704350.
- ^ «Ген Entrez: АТФ-связывающая кассета ABCA1, подсемейство A (ABC1), член 1».
- ^ Шмитц Г., Лангманн Т. (апрель 2001 г.). «Структура, функция и регуляция продукта гена ABC1». Текущее мнение в липидологии. 12 (2): 129–40. Дои:10.1097/00041433-200104000-00006. PMID 11264984. S2CID 23837673.
- ^ Вагнер Э, Бассо Ф, Ким С.С., Амар MJ (2014). «ABC-переносчики липидов». AccessScience. McGraw-Hill Education. Дои:10.1036/1097-8542.801530.
- ^ Ёкояма S (февраль 2006 г.). «ABCA1 и биогенез ЛПВП». Журнал атеросклероза и тромбоза. 13 (1): 1–15. Дои:10.5551 / jat.13.1. PMID 16505586.
- ^ Хафиан А, Гасбаррино К., Даскалопулу СС (2019). «Роль адипонектина в оттоке холестерина, биогенезе и метаболизме ЛПВП». Метаболизм: клинический и экспериментальный. 100: 153953. Дои:10.1016 / j.metabol.2019.153953. PMID 31377319.
- ^ Мауэрер Р., Эберт С., Лангманн Т. (февраль 2009 г.). «Высокий уровень глюкозы, ненасыщенные и насыщенные жирные кислоты по-разному регулируют экспрессию АТФ-связывающих кассетных транспортеров ABCA1 и ABCG1 в макрофагах человека». Экспериментальная и молекулярная медицина. 41 (2): 126–32. Дои:10.3858 / emm.2009.41.2.015. ЧВК 2679329. PMID 19287193.
- ^ Ван Д., Тошевска А., Хайсс Э., Ладурнер А., Мёльцер С., Валлнер М., Булмер А., Вагнер К. Х., Дирш В. М., Атанасов А. Г. (апрель 2017 г.). «Билирубин снижает отток холестерина макрофагов и экспрессию белка А1-переносчика АТФ-связывающей кассеты». Журнал Американской кардиологической ассоциации. 6 (5): e005520. Дои:10.1161 / JAHA.117.005520. ЧВК 5524097. PMID 28455345.
- ^ Луу В., Шарп Л.Дж., Гелиссен И.К., Браун А.Дж. (август 2013 г.). «Роль передачи сигналов в гомеостазе клеточного холестерина». IUBMB Life. 65 (8): 675–84. Дои:10.1002 / iub.1182. PMID 23847008. S2CID 23391447.
- ^ Бахмайер Б.Е., Янку С.М., Киллиан П.Х., Кронски Э., Мирисола В., Анджелини Г., Йохум М., Нерлих А.Г., Пфеффер Ю. (декабрь 2009 г.). «Сверхэкспрессия гена ABCA1 связывающей кассеты АТФ определяет устойчивость к куркумину в клетках меланомы M14». Молекулярный рак. 8: 129. Дои:10.1186/1476-4598-8-129. ЧВК 2804606. PMID 20030852.
- ^ Сене А., Хан А.А., Кокс Д., Накамура Р.Э., Сантефорд А., Ким Б.М., Сидху Р., Онкен, доктор медицинских наук, Харбор Дж. У., Хагби-Леви С., Човерс И., Эдвардс П. А., Балдан А., Паркс Д. С., Ори Д. С., Апте РС ( Апрель 2013). «Нарушение оттока холестерина в стареющих макрофагах способствует возрастной дегенерации желтого пятна». Клеточный метаболизм. 17 (4): 549–61. Дои:10.1016 / j.cmet.2013.03.009. ЧВК 3640261. PMID 23562078.
- ^ http://www.faqs.org/patents/app/20130317090[требуется полная цитата][постоянная мертвая ссылка]
- ^ Ордовас JM (март 2000 г.). «ABC1: ген болезни Танжера и не только». Отзывы о питании. 58 (3 Pt 1): 76–9. Дои:10.1111 / j.1753-4887.2000.tb01843.x. PMID 10812922.
- ^ Орам Дж. Ф., Воан А. М. (июнь 2000 г.). «ABCA1-опосредованный транспорт клеточного холестерина и фосфолипидов к аполипопротеинам ЛПВП». Текущее мнение в липидологии. 11 (3): 253–60. Дои:10.1097/00041433-200006000-00005. PMID 10882340.
- ^ Дараби М., Раббани М., Ани М., Зареан Э, Панджепур М., Мовахедян А. (сентябрь 2011 г.). «Повышенная экспрессия гена ABCA1 лейкоцитов у женщин в постменопаузе на заместительной гормональной терапии». Гинекологическая эндокринология. 27 (9): 701–5. Дои:10.3109/09513590.2010.507826. PMID 20807164. S2CID 203464.
- ^ Фицджеральд М.Л., Моррис А.Л., Ри Дж.С., Андерссон Л.П., Мендес А.Дж., Фриман М.В. (сентябрь 2002 г.). «Встречающиеся в природе мутации в крупнейших внеклеточных петлях ABCA1 могут нарушить его прямое взаимодействие с аполипопротеином A-I». Журнал биологической химии. 277 (36): 33178–87. Дои:10.1074 / jbc.M204996200. PMID 12084722.
- ^ Бюхлер С., Баред С.М., Асланидис С., Риттер М., Дробник В., Шмитц Г. (ноябрь 2002 г.). «Молекулярное и функциональное взаимодействие АТФ-связывающего кассетного транспортера A1 с Fas-ассоциированным белком домена смерти». Журнал биологической химии. 277 (44): 41307–10. Дои:10.1074 / jbc.C200436200. PMID 12235128.
- ^ Бюхлер С., Ботчер А., Баред С.М., Пробст М.С., Шмитц Г. (май 2002 г.). «Карбокси-конец АТФ-связывающего кассетного транспортера A1 взаимодействует с комплексом бета2-синтрофин / утрофин». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 293 (2): 759–65. Дои:10.1016 / S0006-291X (02) 00303-0. PMID 12054535.
- ^ Симидзу Ю., Иваи С., Ханаока Ф., Сугасава К. (январь 2003 г.). «Белок группы C Xeroderma pigmentosum физически и функционально взаимодействует с тиминовой ДНК-гликозилазой». Журнал EMBO. 22 (1): 164–73. Дои:10.1093 / emboj / cdg016. ЧВК 140069. PMID 12505994.
дальнейшее чтение
- Там С.П., Мок Л., Чимини Дж., Ваза М., Дили Р.Г. (сентябрь 2006 г.). «ABCA1 обеспечивает высокоаффинный захват 25-гидроксихолестерина мембранными везикулами и быстрый отток оксистерина интактными клетками». Американский журнал физиологии. Клеточная физиология. 291 (3): C490-502. Дои:10.1152 / ajpcell.00055.2006. PMID 16611739.
- Орам Дж. Ф. (август 2002 г.). «АТФ-связывающий кассетный транспортер A1 и торговля холестерином». Текущее мнение в липидологии. 13 (4): 373–81. Дои:10.1097/00041433-200208000-00004. PMID 12151852. S2CID 20345477.
- Хонг С.Х., Райн Дж., Целлер К., Миллер М. (октябрь 2002 г.). «ABCA1 (Алабама): новый вариант, связанный с дефицитом ЛПВП и преждевременным заболеванием коронарной артерии». Атеросклероз. 164 (2): 245–50. Дои:10.1016 / S0021-9150 (02) 00106-5. PMID 12204794.
- Козак М. (август 2002 г.). «Новые связи между началом трансляции и заболеваниями человека». Геном млекопитающих. 13 (8): 401–10. Дои:10.1007 / s00335-002-4002-5. PMID 12226704. S2CID 25690586.
- Джойс К., Фриман Л., Брюер Х. Б., Сантамарина-Фоджо С. (июнь 2003 г.). «Исследование функции ABCA1 у трансгенных мышей». Артериосклероз, тромбоз и биология сосудов. 23 (6): 965–71. Дои:10.1161 / 01.ATV.0000055194.85073.FF. PMID 12615681.
- Сингараджа Р.Р., Брунхэм Л.Р., Вишер Х., Кастелейн Дж.Дж., Хайден М.Р. (август 2003 г.). «Отток и атеросклероз: клинические и биохимические последствия изменений в гене ABCA1». Артериосклероз, тромбоз и биология сосудов. 23 (8): 1322–32. Дои:10.1161 / 01.ATV.0000078520.89539.77. PMID 12763760.
- Нофер Дж. Р., Ремалей А. Т. (октябрь 2005 г.). «Танжерская болезнь: вопросов больше, чем ответов». Клеточные и молекулярные науки о жизни. 62 (19–20): 2150–60. Дои:10.1007 / s00018-005-5125-0. PMID 16235041. S2CID 279676.
- Ёкояма S (февраль 2006 г.). «ABCA1 и биогенез ЛПВП». Журнал атеросклероза и тромбоза. 13 (1): 1–15. Дои:10.5551 / jat.13.1. PMID 16505586.
- Шмитц Г, Шамбек CM (2006). «Молекулярные дефекты пути ABCA1 влияют на функцию тромбоцитов». Патофизиология гемостаза и тромбоза. 35 (1–2): 166–74. Дои:10.1159/000093563. PMID 16855366. S2CID 71978568.
внешняя ссылка
- ABCA1 расположение человеческого гена в Браузер генома UCSC.
- ABCA1 детали человеческого гена в Браузер генома UCSC.