WikiDer > Стеролин

ABCG5 и ABCG8 гены кодируют два белка стеролин-1 и -2 соответственно. Стеролин-1 и -2 представляют собой две «половины» связывания аденозинтрифосфата (АТФ) кассетные (ABC) транспортеры, которые оказались незаменимыми для регуляции абсорбции и выведения стеролов. Мутации в любом гены привести к нарушению липидов, ситостеролемия.

Локус генов

Молекулярные механизмы, регулирующие всасывание пищевых стеринов в организме, плохо изучены, а ситостеринемия - редкое явление. аутосомно-рецессивно Унаследованное нарушение липидного обмена, характеризующееся гиперабсорбцией и снижением экскреции стеринов с желчью, исследования были сосредоточены на молекулярных основах ситостеролемии, чтобы пролить свет на важные принципы, касающиеся абсорбции стеринов в кишечнике, а также холестерин секреция в желчь.

В 1998 г. локус ситостеролемии (STSL) был картирован на коротком плече человека. хромосома 2 (2p21) после изучения 10 хорошо изученных семей с этим расстройством. Впоследствии локус STSL был дополнительно локализован в области менее 2 сантиморганов (сМ).

В 2001 году было обнаружено, что локус STSL состоит из двух генов, ABCG5 и ABCG8, кодирующих 2 члена ABC-транспортер Семейство, названное стеролин-1 и стеролин-2, соответственно, стеролин-2, обнаруженный после стеролина-1, расположен <400 пар оснований (п.о.) выше стеролина-1 в противоположной ориентации.

Структура кодируемых белков

Типичный переносчик ABC состоит из двух трансмембранных доменов и двух нуклеотид-связывающих доменов. Однако подсемейство ABCG или White с пятью полностью охарактеризованными человеческими членами состоит из белков ABC половинного размера, которые, вероятно, димеризуются с образованием активных мембранных транспортеров. В нашем случае предполагается, что ABCG5 и ABCG8 образуют гетеродимер. Среди молекул половинного размера белки ABCG имеют своеобразную доменную организацию, характеризующуюся нуклеотид-связывающим доменом на N-конце, за которым следуют шесть трансмембранных доменов.

Функция

В нормальных условиях западная диета содержит почти равное количество холестерина и нехолестериновых стеролов (таких как растительные стеролы ситостерин, кампестерин и брассикастерин). Однако только около 55% общего холестерина с пищей абсорбируется и удерживается, в то время как почти ни один из нехолестериновых стеролов не сохраняется, поскольку небольшое количество нехолестериновых продуктов, которые попадают в организм, быстро выводятся из организма. печень в желчь, почти без изменений.

Стеролины, вероятно, участвуют как в избирательном переносе пищевого холестерина, так и из него. энтероциты и в избирательной экскреции стерола печенью с желчью, о чем свидетельствуют последствия его недостаточности или чрезмерной экспрессии. Точный механизм (ы), посредством которых ABCG5 / ABCG8 оказывают свое влияние на метаболизм стеролов, еще не выяснен. Но предполагается, что гетеродимер ABCG5 / ABCG8 переносит холестерин из внутреннего листка канальцевой мембраны через камеру, образованную двумя полутранспортерами. После связывания АТФ и гидролиза комплекс претерпевает конформационные изменения, переворачивая молекулу холестерина в листок внешней мембраны в конфигурации, которая способствует ее высвобождению в канальцевое пространство.

На основании клинических дефектов ситостеролемии ABCG5 / ABCG8 экспрессируются в печени и / или кишечник. 5 Эти гены реагируют на диетические стерины из окружающей среды, хотя еще предстоит определить, увеличиваются ли они за счет высоких фитостеринов.

Стоит упомянуть, что другие генные продукты играют роль в транспорте пищевого холестерина (например, ABCA1).

Заболевания, связанные с генами ABCG5 и ABCG8

Мутации обоих аллелей ABCG5 или ABCG8 у человека приводят к ситостеролемии. Ситостеролемия (также известная как фитостеролемия) - редкое аутосомно-рецессивное наследуемое нарушение липидного обмена, характеризующееся наличием ксантом сухожилий, преждевременной коронарной болезнью сердца и атеросклеротическим заболеванием, гемолитическими эпизодами, артралгиями и артритом. Отличительным признаком ситостеринемии является диагностически повышенный уровень растительных стеролов в плазме.

использованная литература

• Ли М., Лу К., Патель С. Б. Генетические основы ситостеролемии. Curr. Мнение. Lipidol., 2001; 12 (2): 141–149.
• Патель С. Б., Сален Г., Хидака Х, Квитерович П. О., Сталенхёф А. Ф., Миеттинен Т. А., Гранди С. М., Ли М. Х., Рубенштейн Дж. С., Полимеропулос М. Н., Браунштейн М. Дж. Картирование гена, участвующего в регуляции абсорбции холестерина с пищей. Локус ситостеролемии находится на хромосоме 2p21. J. Clin. Инвест., 1998; 102: 1041–1044.
• Ли М.Х., Гордон Д., Отт Дж., Лу К., Осе Л., Миеттинен Т., Гиллинг Х, Сталенхеф А.Ф., Пандья А., Хидака Х, Б. Младший Брюэр, Кодзима Х, Сакума Н., Пегораро Р., Сален Дж., Пател С. Б. • Точное картирование гена, ответственного за регулирование всасывания холестерина с пищей: эффекты основателя лежат в основе случаев фитостеролемии во многих сообществах. Евро. J. Hum. Genet. 2001; 9: 375–384.
• Lee MH, Lu K, Hazard S, Yu H, Shulenin S, Hidaka H, ​​Kojima H, Allikmets R, Sakuma N, Pegoraro R, Srivastava AK, Salen G, Dean M, Patel SB Идентификация гена, ABCG5, важна для регулирование всасывания холестерина с пищей. Нат Генет, 2001; 27: 79–83.
• Лу К., Ли М.Х., Хазард С., Брукс-Уилсон А., Хидака Х., Кодзима Х., Осе Л., Сталенхеф AFH, Митиннен Т., Бьоркхем I, Брукерт Е., Пандия А., Брюер Х. Б. мл., Сален Г., Дин М., Шривастава A, Patel S. B. Два гена, которые отображаются в локусе STSL, вызывают ситостеролемию: геномная структура и спектр мутаций с участием стеролина-1 и стеролин-2, кодируемых ABCG5 и ABCG8, соответственно. Am J Hum Genet ,. 2001; 69: 278–290.
• Стефкоа Дж., Поледне Р., Хубачек Дж. Переносчики АТФ-связывающих кассет (ABC) в метаболизме и заболеваниях человека. Physiol. Рес., 2004; 53: 235-243.
• Виттенбург Х., Кэри М. С. Секреция желчного холестерина двойными полутранспортерами стерола ABCG5 и ABCG8. J Clin Invest., 2002; 110 (5): 605–609.
• Клетт Э. Л., Патель С. Генетическая защита от нехолестериновых стеролов. Curr Opin Lipidol., 2003; 14 (4): 341–345.
• Сален Дж., Шефер С., Нгуен Л., Несс Дж. С, Тинт Дж. С., Шор В. Ситостеролемия. J. Lipid Res., 1992; 33 (7): 945–955.