WikiDer > НАДФН оксидаза

NADPH oxidase
НАД (Ф) Н оксидаза
Идентификаторы
Номер ЕС1.6.3.1
Количество CAS77106-92-4
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
БРЕНДАBRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
PDB структурыRCSB PDB PDBe PDBsum
Ферроредуктаза
Идентификаторы
СимволНАДФН оксидаза
PfamPF01794
ИнтерПроIPR013130
TCDB5.B.1
OPM суперсемейство464
Белок OPM5o05

НАДФН оксидаза (никотинамидадениндинуклеотидфосфатоксидаза) представляет собой мембраносвязанный фермент комплекс, обращенный во внеклеточное пространство. Его можно найти в плазматической мембране, а также в мембранах фагосомы использован нейтрофил лейкоциты для поглощения микроорганизмов. Человек изоформы каталитического компонента комплекса включают NOX1, NOX2, NOX3, NOX4, NOX5, DUOX1, и DUOX2.[1]

Реакция

Общая реакция образования супероксида из НАДФН

НАДФН-оксидаза катализирует образование супероксид свободный радикал, передав один электрон на кислород из НАДФН. Во время этого процесса O2 транспортируется из внеклеточного пространства внутрь клетки, и H+ экспортируется.

НАДФН + 2О2 ↔ НАДП+ + 2O2− + H+

Биологическая функция

Комплекс НАДФН-оксидазы бездействует при нормальных обстоятельствах, но активируется для сборки в мембранах во время респираторный взрыв. Активированная НАДФН-оксидаза генерирует супероксид, который играет роль в иммунном ответе животных и передаче сигналов растений.

Супероксид может производиться в фагосомы которые проглотили бактерии и грибы, или он может быть произведен вне клетки. Супероксид убивает бактерии и грибки с помощью механизмов, которые еще не полностью изучены.[2] Предполагается, что супероксид убивает бактерии напрямую, поскольку вирулентность многих патогенов резко снижается, когда их супероксиддисмутаза (SOD) гены удалены. Однако супероксид также может спонтанно образовывать перекись водорода, которая подвергается дальнейшим реакциям с образованием других активные формы кислорода (ROS) нравится хлорноватистая кислота (реактивный агент в отбеливать). Он также может инактивировать важные метаболические ферменты, инициировать перекисное окисление липидов, повреждать железо-серные кластеры,[3] и высвобождает окислительно-восстановительно-активное железо, что позволяет генерировать неизбирательные окислители, такие как гидроксильный радикал.[2]

Регулирование

Тщательное регулирование активности НАДФН-оксидазы имеет решающее значение для поддержания здорового уровня АФК в организме. Фермент бездействует в покоящихся клетках, но быстро активируется несколькими стимулами, включая бактериальные продукты и цитокины.[4] НАДФН-оксидаза сосудов регулируется множеством гормонов и факторов, которые, как известно, играют важную роль в ремоделировании сосудов и заболеваниях. К ним относятся тромбин, фактор роста тромбоцитов (PDGF), фактор некроза опухоли (TNFa), лактозилцерамид, интерлейкин-1, и окисленный ЛПНП.[5] Он также стимулируется агонистами и арахидоновая кислота.[5] И наоборот, сборка комплекса может тормозиться апоцинин и дифенилен иодоний. Апоцинин уменьшает вызванное гриппом воспаление легких у мышей in vivo и поэтому может иметь клинические преимущества при лечении гриппа.[6]

Типы

У животных НАДФН-оксидаза встречается двух типов: один в белые кровяные клетки (нейтрофильный), а другой - в сосудистый клетки, различающиеся по биохимическому строению и функциям.[7] Нейтрофильная НАДФН-оксидаза производит супероксид почти мгновенно, тогда как сосудистый фермент производит супероксид за минуты или часы.[8] Более того, в лейкоцитах супероксид переносит электроны через мембрану внеклеточному кислороду, в то время как в сосудистых клетках анион-радикал, по-видимому, высвобождается в основном внутриклеточно.[9][10]

Патология

Супероксиды имеют решающее значение в уничтожении чужеродных бактерий в организме человека. Следовательно, недостаточная активность может привести к повышенной восприимчивости к таким организмам, как каталаза-положительные микробы, а чрезмерная активность может привести к окислительный стресс и повреждение клеток.

Чрезмерное производство АФК в сосудистых клетках вызывает многие формы сердечно-сосудистых заболеваний, включая гипертония, атеросклероз, инфаркт миокарда, и ишемический приступ.[11] Атеросклероз вызывается скоплением макрофагов, содержащих холестерин (пенные ячейки) в стенках артерий (в интима). АФК, продуцируемые НАДФН-оксидазой, активируют фермент, который заставляет макрофаги прикрепляться к стенке артерии (путем полимеризации актиновых волокон). Этот процесс уравновешивается ингибиторами НАДФН-оксидазы и антиоксидантами. Дисбаланс в пользу ROS вызывает атеросклероз. Исследования in vitro показали, что ингибиторы НАДФН-оксидазы апоцинин и дифенилениодоний, наряду с антиоксидантами N-ацетил-цистеином и ресвератролом, деполимеризовали актин, разрушали спайки и позволяли пенистым клеткам мигрировать из интимы.[12][13]

Одно исследование предполагает роль НАДФН-оксидазы в кетамин-индуцированная потеря нейронов парвальбумин и GAD67 выражение.[14] Аналогичная потеря наблюдается в шизофрения, и результаты могут указывать на НАДФН-оксидазу как на возможную роль в патофизиологии заболевания.[15] Нитро синий тетразолий используется в диагностических тестах, в частности, при хронической гранулематозной болезни, заболевании, при котором имеется дефект НАДФН-оксидазы; следовательно, фагоцит не может производить активные формы кислорода или радикалы, необходимые для уничтожения бактерий, что приводит к размножению бактерий внутри фагоцита. Чем выше оценка синего, тем лучше клетка производит активные формы кислорода.

Также было показано, что НАДФН-оксидаза играет роль в механизме, который индуцирует образование sFlt-1, белок, который деактивирует определенные проангиогенные факторы, которые играют роль в развитии плаценты, способствуя образованию активные формы кислорода, которые предположительно являются посредниками в образовании sFlt-1. Эти эффекты частично ответственны за преэклампсию у беременных.[16]

Мутации

Мутации в генах субъединицы НАДФН-оксидазы вызывают несколько Хронические гранулематозные заболевания (CGD), характеризующиеся крайней восприимчивостью к инфекции.[5] К ним относятся:

При этих заболеваниях клетки обладают низкой способностью к фагоцитозу, и возникают стойкие бактериальные инфекции. Зоны инфицированных клеток обычны, гранулемы. Подобное расстройство называется синдром нейтрофильного иммунодефицита связан с мутацией в RAC2, также являющейся частью комплекса.

Торможение

НАДФН-оксидаза может подавляться апоцинин, оксид азота (НЕТ) и дифенилен иодоний. Апоцинин действует, предотвращая сборку субъединиц НАДФН-оксидазы. Апоцинин уменьшает вызванное гриппом воспаление легких у мышей in vivo и поэтому может иметь клинические преимущества при лечении гриппа.[6]

Ингибирование НАДФН-оксидазы NO блокирует источник окислительного стресса в сосудистой сети. НЕТ донорских препаратов (нитровазодилататоры) поэтому более века использовались для лечения ишемическая болезнь сердца, гипертония, и сердечная недостаточность предотвращая разрушение здоровых сосудистых клеток избытком супероксида.[7]

Более продвинутые ингибиторы НАДФН-оксидазы включают: ГКТ-831 (Ранее GKT137831), двойной ингибитор изоформ NOX4 и NOX1[17] который был запатентован в 2007 году.[18] Состав изначально разрабатывался для Идиопатический фиброз легких и получил орфанный препарат обозначение FDA и EMA в конце 2010 г.[19]

Структура

Сосудистый НАД (Ф) Н, вырабатывающий супероксид (окрашенный субъединицей).

Связанный с мембраной сосудистый фермент состоит из пяти частей: двух цитозольный субъединицы (p47phox и p67phox), цитохром b558, который состоит из gp91phox, p22phox и небольшого G-белка Rac.[7] Генерация супероксида в сосудистом НАДФН происходит за счет одноэлектронного восстановления кислорода через субъединицу gp91phox с использованием восстановленного НАДФН в качестве донора электронов. Малый G-белок играет важную роль в активации оксидазы, переключаясь между GDP-связанной (неактивной) и GTP-связанной (активной) формами.[20]

Нейтрофильный тип

Изоформа, обнаруженная в нейтрофилах, состоит из шести субъединиц. Эти субъединицы:

Тип сосудов

Существует несколько сосудистых изоформ комплекса, которые используют паралоги субъединицы NOX2:

Тип щитовидной железы

Есть еще два паралога субъединицы NOX2 в щитовидной железе:

Рекомендации

  1. ^ Sahoo, S .; Meijles, D. N .; Пагано, П. Дж. (2016). "НАДФН-оксидазы: ключевые модуляторы старения и возрастных сердечно-сосудистых заболеваний?". Клиническая наука. 130 (5): 317–335. Дои:10.1042 / CS20150087. ISSN 0143-5221. ЧВК 4818578. PMID 26814203.
  2. ^ а б Slauch JM (май 2011 г.). «Как окислительный взрыв макрофагов убивает бактерии? Все еще открытый вопрос».. Молекулярная микробиология. 80 (3): 580–3. Дои:10.1111 / j.1365-2958.2011.07612.x. ЧВК 3109634. PMID 21375590.
  3. ^ Джаман О., Outten FW, Imlay JA (октябрь 2004 г.). «Ремонт окисленных железо-серных кластеров в Escherichia coli». Журнал биологической химии. 279 (43): 44590–9. Дои:10.1074 / jbc.M406487200. PMID 15308657.
  4. ^ Geiszt M (июль 2006 г.). «НАДФН-оксидазы: новые дети на пороге». Сердечно-сосудистые исследования. 71 (2): 289–99. Дои:10.1016 / j.cardiores.2006.05.004. PMID 16765921.
  5. ^ а б c Griendling KK, Sorescu D, Ushio-Fukai M (март 2000 г.). «НАД (Ф) Н оксидаза: роль в сердечно-сосудистой биологии и болезнях». Циркуляционные исследования. 86 (5): 494–501. Дои:10.1161 / 01.res.86.5.494. PMID 10720409.
  6. ^ а б Влахос Р., Стамбас Дж., Бозиновски С., Бротон Б. Р., Драммонд Г. Р., Селемидис С. (февраль 2011 г.). «Ингибирование активности оксидазы Nox2 уменьшает воспаление легких, вызванное вирусом гриппа A». PLoS Патогены. 7 (2): e1001271. Дои:10.1371 / journal.ppat.1001271. ЧВК 3033375. PMID 21304882.
  7. ^ а б c Dusting GJ, Selemidis S, Jiang F (март 2005 г.). «Механизмы подавления НАДФН-оксидазы в сосудистой стенке». Memórias do Instituto Oswaldo Cruz. 100 Дополнение 1: 97–103. Дои:10.1590 / S0074-02762005000900016. PMID 15962105.
  8. ^ Пагано П.Дж., Чанок С.Дж., Сивик Д.А., Колуччи В.С., Кларк Дж.К. (август 1998 г.). «Ангиотензин II индуцирует экспрессию мРНК p67phox и образование супероксида НАДФН-оксидазы в адвентициальных фибробластах аорты кролика». Гипертония. 32 (2): 331–7. Дои:10.1161 / 01.hyp.32.2.331. PMID 9719063.
  9. ^ Griendling KK, Minieri CA, Ollerenshaw JD, Alexander RW (июнь 1994 г.). «Ангиотензин II стимулирует активность НАДН и НАДФН оксидазы в культивируемых клетках гладких мышц сосудов». Циркуляционные исследования. 74 (6): 1141–8. Дои:10.1161 / 01.res.74.6.1141. PMID 8187280.
  10. ^ Зафари А.М., Ушио-Фукаи М., Акерс М., Инь К., Шах А., Харрисон Д.Г., Тейлор В.Р., Гриндлинг К.К. (сентябрь 1998 г.). «Роль Н2О2, производной НАДН / НАДФН-оксидазы, в гипертрофии сосудов, вызванной ангиотензином II». Гипертония. 32 (3): 488–95. Дои:10.1161 / 01.hyp.32.3.488. PMID 9740615.
  11. ^ Wattanapitayakul SK, Bauer JA (февраль 2001 г.). «Окислительные пути при сердечно-сосудистых заболеваниях: роли, механизмы и терапевтические последствия». Фармакология и терапия. 89 (2): 187–206. Дои:10.1016 / S0163-7258 (00) 00114-5. PMID 11316520.
  12. ^ Парк Ю.М., Феббрайо М., Сильверштейн Р.Л. (2009). «CD36 модулирует миграцию макрофагов мыши и человека в ответ на окисленный ЛПНП и может способствовать улавливанию макрофагов в интиме артерий». J Clin Invest. 119: 136–45.
  13. ^ Curtiss LK, Clinical, Research B (2009). «Обратный атеросклероз?». N Engl J Med. 360: 1114–1116.
  14. ^ Беренс М.М., Али С.С., Дао Д.Н., Лусеро Дж., Шехтман Г., Квик К.Л., Дуган Л.Л. (2007). «Кетамин-индуцированная потеря фенотипа интернейронов с быстрым выбросом опосредована НАДФН-оксидазой». Наука. 318 (5856): 1645–7. Bibcode:2007Научный ... 318.1645B. Дои:10.1126 / science.1148045. PMID 18063801.
  15. ^ Том Фэган. Связан ли оксидативный стресс с гипотезами шизофрении по NMDA и ГАМК? В архиве 2007-12-30 на Wayback Machine Форум по исследованию шизофрении. 09 декабря 2007 г.
  16. ^ Хуан Ц.Т., Чжан М., Чжун М., Ю Й., Лян В.З., Ханг Л.Л., Гао Ю.Ф., Хуанг Л.П., Ван Ц.Дж. (2013). «Конечные продукты гликозилирования в качестве восходящей молекулы запускают индуцированное ROS производство sFlt-1 во вневорсинчатых трофобластах: новый мост между окислительным стрессом и преэклампсией». Плацента. 34: 1177–1182. Дои:10.1016 / j.placenta.2013.09.017.
  17. ^ Аояма, Томонори; Пайк, Юн-Хан; Ватанабэ, Сумио; Лале, Бенуа; Гаггини, Франческа; Фьорасо-Картье, Летиция; Моланго, Софи; Хайц, Фредди; Мерло, Седрик (01.12.2012). «Никотинамидадениндинуклеотидфосфатоксидаза при экспериментальном фиброзе печени: GKT137831 как новый потенциальный терапевтический агент». Гепатология. 56 (6): 2316–2327. Дои:10.1002 / hep.25938. ISSN 1527-3350. ЧВК 3493679. PMID 22806357.
  18. ^ «Эспаснет - Библиографические данные». world.espacenet.com. Получено 2017-05-04.
  19. ^ «FDA присвоило Genkyotex Орфанное лекарственное средство GKT137831 IPF - Genkyotex S.A.» pauahosting.co.nz. Получено 2017-05-04.[постоянная мертвая ссылка]
  20. ^ Heyworth PG, Knaus UG, Settleman J, Curnutte JT, Bokoch GM (ноябрь 1993 г.). «Регулирование активности НАДФН-оксидазы с помощью белков, активирующих ГТФазу Rac». Молекулярная биология клетки. 4 (11): 1217–23. Дои:10.1091 / mbc.4.11.1217. ЧВК 275755. PMID 8305740.

внешняя ссылка