WikiDer > Ингибитор нейростероидогенеза - Википедия

Neurosteroidogenesis inhibitor - Wikipedia

А ингибитор нейростероидогенеза это препарат, средство, медикамент который подавляет то производство из эндогенный нейростероиды. Нейростероиды включают возбуждающий нейростероиды прегненолона сульфат, дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и дегидроэпиандростерона сульфат (DHEA-S) и тормозящий нейростероиды аллопрегнанолон, тетрагидродезоксикортикостерон (THDOC) и 3α-андростандиол, среди прочего.[1] Подавляя синтез эндогенных нейростероидов, ингибиторы нейростероидогенеза оказывают влияние на Центральная нервная система.

Тормозящие нейростероиды биосинтезируются из стероидные гормоны действием двух ферменты, 5α-редуктаза и 3α-гидроксистероид дегидрогеназа (3α-HSD).[1] Эти ферменты могут быть подавленный к Ингибиторы 5α-редуктазы Такие как финастерид и дутастерид и ингибиторами 3α-HSD, такими как медроксипрогестерона ацетат.[2][3][4] Напротив, 3α-HSD является индуцированный в той или иной степени определенными селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), включая флуоксетин, флувоксамин, сертралин, и пароксетин, а также некоторыми другими антидепрессанты подобно венлафаксин и миртазапин, и было обнаружено, что эти антидепрессанты повышают уровни ингибирующих нейростероидов.[1][5][6][7] Ингибирование ингибиторного биосинтеза нейростероидов ингибиторами 5α-редуктазы и ингибиторами 3α-HSD было связано с депрессия, беспокойство, раздражительность, и сексуальная дисфункция,[2][4][8] тогда как усиление их биосинтеза было вовлечено в антидепрессант и анксиолитик эффекты некоторых СИОЗС.[1]

Ингибиторы фермент расщепления боковой цепи холестерина (P450scc), например аминоглутетимид и кетоконазол, может блокировать выработку возбуждающих и тормозных нейростероидов, в то время как Ингибиторы CYP17A1 (17α-гидроксилазы / 17,20 лиазы), Такие как абиратерона ацетат, может в основном блокировать выработку возбуждающих нейростероидов.[9] Антигонадотропины может также иметь эффект снижения уровня циркулирующих нейростероидов.

В белок-транслокатор (TSPO), также первоначально описанный как периферический бензодиазепиновый рецептор (PBR), представляет собой митохондриальный белок который участвует в биосинтезе нейростероидов.[10][11] Активируется определенными бензодиазепины Такие как диазепам и мидазолам, и благодаря этому действию уровни тормозных нейростероидов увеличиваются.[1][10][11] Селективные активаторы TSPO, такие как эмапунил, проходят исследования для клинического использования, насколько это возможно анксиолитики.[1]

Прогестерон, который является эндогенным предшественник к тормозящим нейростероидам 5α-дигидропрогестерон и аллопрегнанолон, а также, более отдаленно, THDOC,[1][12] при введении экзогенно, было обнаружено, что ведет себя как пролекарство этим нейростероидам,[13][14] с клиническими признаками их действия, такими как седация, легко проявляется у людей.[15][16][17] Экзогенный прегненолон аналогичным образом было обнаружено, что он действует как пролекарство аллопрегнанолона.[18]

Метирапон, а обратимый ингибитор фермента стероид 11β-гидроксилаза, может увеличивать ингибирующие уровни нейростероидов.[19] И наоборот, он может подавлять производство кортизол-производные возбуждающие нейростероиды.[9]

Парацетамол (ацетаминофен; Тайленол), как было показано, действуют при SULT2A1 (и потенциально как SULT2B1) как ингибитор нейростероидогенеза.[20] В частности, производство сульфатсодержащих нейростероидов, таких как DHEA-S и прегненолона сульфат, были уменьшены у пациентов, принимающих парацетамол.[20]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм Редди, Doodipala Samba (2010). Нейростероиды. Прогресс в исследованиях мозга. 186. С. 113–137. Дои:10.1016 / B978-0-444-53630-3.00008-7. ISBN 9780444536303. ISSN 0079-6123. ЧВК 3139029. PMID 21094889.
  2. ^ а б Траиш А.М., Мулгаонкар А., Джордано Н. (июнь 2014 г.). «Темная сторона терапии ингибиторами 5α-редуктазы: сексуальная дисфункция, рак простаты высокой степени Глисона и депрессия». Корейский Дж Урол. 55 (6): 367–79. Дои:10.4111 / kju.2014.55.6.367. ЧВК 4064044. PMID 24955220.
  3. ^ Мейер Л., Венард С., Шеффер В., Патте-Менса С., Менса-Няган АГ (апрель 2008 г.). «Биологическая активность 3-альфа-гидроксистероидной оксидоредуктазы в спинном мозге регулирует термические и механические болевые пороги после повреждения седалищного нерва». Neurobiol. Dis. 30 (1): 30–41. Дои:10.1016 / j.nbd.2007.12.001. PMID 18291663.
  4. ^ а б Пазол К., Уилсон М.Э., Валлен К. (июнь 2004 г.). «Медроксипрогестерона ацетат противодействует влиянию лечения эстрогенами на социальное и сексуальное поведение самок макак». J. Clin. Эндокринол. Метаб. 89 (6): 2998–3006. Дои:10.1210 / jc.2003-032086. ЧВК 1440328. PMID 15181090.
  5. ^ Гриффин Л.Д., Меллон С.Х. (ноябрь 1999 г.). «Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина напрямую изменяют активность нейростероидогенных ферментов». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 96 (23): 13512–7. Дои:10.1073 / пнас.96.23.13512. ЧВК 23979. PMID 10557352.
  6. ^ Pinna G (сентябрь 2010 г.). «В модели на мышах, относящейся к посттравматическому стрессовому расстройству, селективные стероидогенные стимуляторы головного мозга (SBSS) улучшают поведенческий дефицит путем нормализации биосинтеза аллопрегнанолона». Behav Pharmacol. 21 (5–6): 438–50. Дои:10.1097 / FBP.0b013e32833d8ba0. ЧВК 2942072. PMID 20716970.
  7. ^ Schüle C, Romeo E, Uzunov DP, Eser D, di Michele F, Baghai TC, Pasini A, Schwarz M, Kempter H, Rupprecht R (март 2006). «Влияние миртазапина на плазменные концентрации нейроактивных стероидов при большой депрессии и на активность 3альфа-гидроксистероиддегидрогеназы». Мол. Психиатрия. 11 (3): 261–72. Дои:10.1038 / sj.mp.4001782. PMID 16344854.
  8. ^ Сивик Д., Скоулз Д., Итикава Л. и др. (Июнь 2000 г.). «Депрессивные симптомы у пользователей и не пользователей депо медроксипрогестерона ацетата». Контрацепция. 61 (6): 385–90. Дои:10.1016 / s0010-7824 (00) 00122-0. PMID 10958882.
  9. ^ а б Тврдейч, Анте; Поляк, Лиляна (2016). «Нейростероиды, рецепторы GABAA и препараты на основе нейростероидов: являемся ли мы свидетелями зарождения новых психиатрических препаратов?». Эндокринная онкология и обмен веществ. 2 (1): 60–71. Дои:10.21040 / eom / 2016.2.7. ISSN 1849-8922.
  10. ^ а б Пападопулос В., Баральди М., Гиларте Т. Р., Кнудсен Т. Б., Лакапер Дж. Дж., Линдеманн П., Норенберг, доктор медицины, Натт Д., Вейцман А., Чжан М. Р., Гавиш М. (август 2006 г.). «Белок-транслокатор (18 кДа): новая номенклатура бензодиазепинового рецептора периферического типа, основанная на его структуре и молекулярной функции». Trends Pharmacol. Наука. 27 (8): 402–9. Дои:10.1016 / j.tips.2006.06.005. PMID 16822554.
  11. ^ а б Дхир А., Рогавски М.А. (апрель 2012 г.). «Роль нейростероидов в противосудорожной активности мидазолама». Британский журнал фармакологии. 165 (8): 2684–91. Дои:10.1111 / j.1476-5381.2011.01733.x. ЧВК 3423249. PMID 22014182.
  12. ^ Пол С.М., Парди Р.Х. (1992). «Нейроактивные стероиды». FASEB J. 6 (6): 2311–22. Дои:10.1096 / fasebj.6.6.1347506. PMID 1347506.
  13. ^ Ребекка Ван-Ченг; Джоан М. Нойнер; Ванесса М. Барнаби (2007). Менопауза. ACP Press. С. 97–. ISBN 978-1-930513-83-9.
  14. ^ Нильс Бергеманн; Анита Рихер-Рёсслер (27 декабря 2005 г.). Эффекты эстрогенов при психических расстройствах. Springer Science & Business Media. С. 179–. ISBN 978-3-211-27063-9.
  15. ^ Söderpalm AH, Lindsey S, Purdy RH, Hauger R, Wit de H (2004). «Введение прогестерона вызывает у мужчин и женщин легкое седативное действие». Психонейроэндокринология. 29 (3): 339–54. Дои:10.1016 / s0306-4530 (03) 00033-7. PMID 14644065.
  16. ^ де Вит Х, Шмитт Л., Парди Р., Хаугер Р. (2001). «Эффекты острого введения прогестерона у здоровых женщин в постменопаузе и женщин с нормальным циклом». Психонейроэндокринология. 26 (7): 697–710. Дои:10.1016 / s0306-4530 (01) 00024-5. PMID 11500251.
  17. ^ ван Брукховен Ф, Бэкстрём Т., Веркес Р. Дж. (2006). «Пероральный прогестерон снижает скорость саккадических движений глаз и увеличивает седативный эффект у женщин». Психонейроэндокринология. 31 (10): 1190–9. Дои:10.1016 / j.psyneuen.2006.08.007. PMID 17034954.
  18. ^ Шрипада Р.К., Маркс К.Э., Кинг А.П., Рэмптон Дж. К., Хо СС, Либерзон I (2013). «Повышение уровня аллопрегнанолона после введения прегненолона связано с усиленной активацией нейросетей регуляции эмоций». Биол. Психиатрия. 73 (11): 1045–53. Дои:10.1016 / j.biopsych.2012.12.008. ЧВК 3648625. PMID 23348009.
  19. ^ Schmoutz CD, Guerin GF, Goeders NE (2014). «Роль ГАМК-активных нейростероидов в эффективности метирапона против кокаиновой зависимости». Behav. Brain Res. 271: 269–76. Дои:10.1016 / j.bbr.2014.06.032. PMID 24959859.
  20. ^ а б Коэн IV, Цирулли Э.Т., Митчелл М.В., Йонссон Т.Дж., Ю Дж., Шах Н., Спектор Т.Д., Го Л., Вентер Дж.С., Telenti A (2018). «Использование ацетаминофена (парацетамола) изменяет сульфатирование половых гормонов». EBioMedicine. 28: 316–323. Дои:10.1016 / j.ebiom.2018.01.033. ЧВК 5835573. PMID 29398597.