WikiDer > Связанный со смертью белок 6
Связанный со смертью белок 6 также известный как Daxx это белок что у людей кодируется DAXX ген.[5][6]
Функция
Дакс, а Домен смерти-ассоциированный белок, был впервые обнаружен благодаря его цитоплазматическому взаимодействию с классическим рецептором смерти Фас. Это было связано с гетерохроматин и PML-NB (ядерные тельца при промиелоцитарном лейкозе) и участвует во многих ядерных процессах, включая транскрипцию и клеточный цикл регулирование.
Этот ген кодирует многофункциональный белок, который находится в нескольких местах в ядро и в цитоплазма. Daxx служит H3.3-специфическим гистоновым шапероном, взаимодействуя с димером H3.3 / H4.[7] Он взаимодействует с широким спектром белков, таких как апоптоз антиген Фас, центромера протеина Си транскрипционный фактор, гомолог 1 онкогена E26 вируса эритробластоза (ETS1). В ядре кодируемый белок функционирует как мощный репрессор транскрипции, который связывается с сумоилированными факторами транскрипции. Его репрессия может быть ослаблена секвестрацией этого белка в ядерные тельца промиелоцитарного лейкоза или ядрышки. Этот белок также ассоциируется с центромеры в Фаза G2. В цитоплазме кодируемый белок может регулировать апоптоз. Субклеточная локализация и функция этого белка модулируются посттрансляционными модификациями, включая сумоилирование, фосфорилирование и полиубиквитинирование.[8]
Структура и локализация
Daxx равномерно экспрессируется по всему телу, за исключением яичек и вилочковая железа, которые имеют особенно высокую экспрессию белка. На уровне клетки Daxx находится в цитоплазма, взаимодействуя с Fas-рецептором или другими цитоплазматическими молекулами, а также в ядро, где он взаимодействует с некоторыми субядерными структурами. Известно несколько дополнительных взаимодействующих белков, но не всегда есть понимание конкретной функции и значимости этого взаимодействия.
Ядерная
Когда PML-NB отсутствуют или нарушены, Daxx делокализован и апоптоза не происходит. Это взаимодействие было продемонстрировано, когда клетки, разрушенные PML-NB, обрабатывались и Daxx перемещали с помощью PML-NB.ATRX, центромерный компонент гетерохроматина совместно локализуется с Daxx. Это партнерство обнаруживается в основном в S-фазе клеточного цикла. Отсутствие экспрессии Daxx приводит к нарушению работы S-фазы и образованию клеток с двумя ядрами. Другой центромерный компонент, CENP-C, ассоциируется с Daxx во время межфазный. Хотя сначала Daxx считался «белком смерти», предполагается, что ассоциация с центромерными компонентами ведет к другой функции Daxx.
Цитоплазма и мембрана
Стимуляция Fas-рецепторов заставляет Daxx перемещать из ядра в цитоплазму. При распаде глюкозы образуются активные формы кислорода (ROS). Они вызывают транслокализацию внеклеточного Daxx в цитоплазму после ассоциации с ASK1 (Киназа 1, регулирующая сигнал апоптоза). Другой механизм экзогенного импорта Daxx включает: CRM1. Этот транспортный механизм зависит от фосфорилирования. Тем не менее, неизвестно, вызваны ли стимулы Fas-рецептора или избыточная экспрессия ASK1 экспортом, опосредованным ROS или CRM1.
Роль в апоптозе
Fas-индуцированный
После стимуляции Fas Daxx активируется и играет свою роль проапоптотического белка в активации c-JUN-N-концевой киназы (JNK) путь. Этот путь обычно регулирует гибель клеток, вызванную стрессом. Это также важно для развития нервной системы путем запрограммированной гибели клеток. Настоящий процесс апоптоза начинается после активации этого пути. Daxx активирует не сам JNK, а восходящую киназу киназы JNK. ASK1. Также была обнаружена какая-то система положительной обратной связи; JNK активирует HIPK2, что означает перемещение ядерного Daxx в цитоплазму. В свою очередь, Daxx активирует ASK1.
TGF-β регулируется
TGF-β регулирует множество различных процессов клеточного развития, включая рост, дифференцировку, пролиферацию и гибель клеток. Daxx взаимодействует с Рецептор TGF-β типа II путем связывания C-терминал домен белка. Когда клетка обрабатывается TGF-β, HIPK2, ядерная киназа, фосфорилаты Daxx и активированный Daxx, в свою очередь, активируют JNK Путь (см. рисунок «Путь Дакс»).
Разные механизмы
Распад глюкозы производит АФК, что приводит к продукции и перемещению Daxx, в свою очередь, активируя путь JNK. Еще одним индуктором производства Daxx является воздействие УФ-излучения. ASK1 будет транспортироваться в ядро, когда УФ-излучение используется для лечения клетки. До сих пор неизвестно, связывает ли ASK1 Daxx из-за УФ-облучения. Еще одним важным свойством Daxx в отношении гибели клеток является связь с PML-NB. Было показано, что Daxx связывается с Pml только при воздействии высоких окислительный стресс или УФ-облучение. Другое исследование показало потерю проапоптотической функции Daxx в случае мутанта без Pml.
Антиапоптотическая функция
Довольно удивительным свойством Daxx является его антиапоптотическая функция. Когда Daxx не экспрессировался или не разрушался во время эмбрионального развития, это приводило к летальному исходу на ранней стадии. Другие исследования показали, что отсутствие гена Daxx вызывает более высокую скорость апоптоза у эмбриональные стволовые клетки.Только когда Daxx был связан с Pml, скорость апоптоза была выше, что позволяет предположить, что связанный цитоплазматический Daxx играет роль антиапоптотической молекулы.
Прочие функции
Повсеместное присутствие Daxx в ядре клетки предполагает, что этот белок также может функционировать как фактор транскрипции. Хотя он не содержит известных ДНК-связывающие домены, Daxx может взаимодействовать и подавлять несколько факторов транскрипции, таких как p53, стр. 73, и NF-κB. Белки, отличные от факторов транскрипции, также блокируются или ингибируются Daxx, такие как Путь TGF-β регулятор Smad4, наделяя Daxx важной ролью в передаче сигналов TGF-β.
Рекомендации
- ^ а б c ENSG00000206206, ENSG00000227046, ENSG00000206279, ENSG00000204209, ENSG00000229396 GRCh38: выпуск Ensembl 89: ENSG00000231617, ENSG00000206206, ENSG00000227046, ENSG400S2092700 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск ансамбля 89: ENSMUSG00000002307 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ Кириакиду М., Дрисколл Д.А., Лопес-Гуиса Дж. М., Штраус Дж. Ф. (1997). «Клонирование и экспрессия кДНК Daxx приматов и картирование человеческого гена на хромосоме 6p21.3 в области MHC». ДНК клетки биол. 16 (11): 1289–98. Дои:10.1089 / dna.1997.16.1289. PMID 9407001.
- ^ Ян Х, Хосрави-Фар Р, Чанг ХЙ, Балтимор Д. (1997). «Daxx, новый Fas-связывающий белок, который активирует JNK и апоптоз». Клетка. 89 (7): 1067–76. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 80294-9. ЧВК 2989411. PMID 9215629.
- ^ Льюис П.У., Эльзэссер С.Дж., Но К.М., Stadler SC, Allis CD (2010). «Daxx является H3.3-специфическим гистоновым шапероном и взаимодействует с ATRX в независимой от репликации сборке хроматина на теломерах». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 107 (32): 140765–14080. Дои:10.1073 / pnas.1008850107. ЧВК 2922592. PMID 20651253.
- ^ "Entrez Gene: DAXX".
дальнейшее чтение
- Саломони П., Хелифи А.Ф. (2006). «Daxx: белок смерти или выживания?». Тенденции Cell Biol. 16 (2): 97–104. Дои:10.1016 / j.tcb.2005.12.002. PMID 16406523.
- Ян Х, Хосрави-Фар Р., Чанг Х.Й., Балтимор Д. (1997). «Daxx, новый Fas-связывающий белок, который активирует JNK и апоптоз». Клетка. 89 (7): 1067–76. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 80294-9. ЧВК 2989411. PMID 9215629.
- Судзуки Ю., Ёситомо-Накагава К., Маруяма К., Суяма А., Сугано С. (1997). «Создание и характеристика полноразмерной библиотеки кДНК, обогащенной по 5'-концу». Ген. 200 (1–2): 149–56. Дои:10.1016 / S0378-1119 (97) 00411-3. PMID 9373149.
- Ишов А.М., Сотников А.Г., Негорев Д., Владимирова О.В., Нефф Н., Камитани Т., Йе Э.Т., Штраус Дж.Ф., Маул Г.Г. (1999). «PML имеет решающее значение для образования ND10 и рекрутирует PML-взаимодействующий белок daxx в эту ядерную структуру при модификации с помощью SUMO-1». J. Cell Biol. 147 (2): 221–34. Дои:10.1083 / jcb.147.2.221. ЧВК 2174231. PMID 10525530.
- Ли Х, Лео Ц., Чжу Дж., Ву Х, О'Нил Дж., Пак Э. Дж., Чен Дж. Д. (2000). «Секвестрация и ингибирование Daxx-опосредованной репрессии транскрипции с помощью PML». Мол. Клетка. Биол. 20 (5): 1784–96. Дои:10.1128 / MCB.20.5.1784-1796.2000. ЧВК 85360. PMID 10669754.
- Чжун С., Саломони П., Рончетти С., Го А., Руджеро Д., Пандольфи П. П. (2000). «Белок промиелоцитарного лейкоза (PML) и Daxx участвуют в новом ядерном пути апоптоза». J. Exp. Med. 191 (4): 631–40. Дои:10.1084 / jem.191.4.631. ЧВК 2195846. PMID 10684855.
- Ли Р., Пей Х., Уотсон Д.К., Папас Т.С. (2000). «EAP1 / Daxx взаимодействует с ETS1 и подавляет активацию транскрипции генов-мишеней ETS1». Онкоген. 19 (6): 745–53. Дои:10.1038 / sj.onc.1203385. PMID 10698492.
- Шаретт SJ, Лавуа JN, Ламберт H, Ландри Дж (2000). «Ингибирование Daxx-опосредованного апоптоза белком теплового шока 27». Мол. Клетка. Биол. 20 (20): 7602–12. Дои:10.1128 / MCB.20.20.7602-7612.2000. ЧВК 86317. PMID 11003656.
- Перлман Р., Шиманн В.П., Брукс М.В., Лодиш Х.Ф., Вайнберг Р.А. (2001). «Апоптоз, индуцированный TGF-бета, опосредуется адаптерным белком Daxx, который способствует активации JNK». Nat. Cell Biol. 3 (8): 708–14. Дои:10.1038/35087019. PMID 11483955. S2CID 20435808.
- Морозов В.М., Гаврилова Е.В., Огрызко В.В., Ишов А.М. (2012). «Двойственная функция Daxx в центромерном и перицентромерном гетерохроматине в нормальных и стрессовых условиях». Ядро. 3 (3): 276–85. Дои:10.4161 / nucl.20180. ЧВК 3414404. PMID 22572957.
внешняя ссылка
- DAXX + белок, + человек в Национальной медицинской библиотеке США Рубрики медицинской тематики (MeSH)
- PDBe-KB предоставляет обзор всей информации о структуре, доступной в PDB для белка, связанного с доменом смерти человека 6
Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.