WikiDer > Дентаторубрально-паллидолуйзийская атрофия

Dentatorubral–pallidoluysian atrophy
Дентаторубрально-паллидолуйзийская атрофия
Аутосомно-доминантный - ru.svg
Дентаторубрально-паллидолизиальная атрофия наследуется по аутосомно-доминантному типу.
СпециальностьНеврология Отредактируйте это в Викиданных

Дентаторубрально-паллидолуйзийская атрофия (ДРПЛА) является аутосомно-доминантный спиноцеребеллярная дегенерация, вызванная экспансией повтора CAG, кодирующего полиглутаминовый тракт в атрофин-1 белок.[1] Он также известен как Синдром реки Хау и Болезнь Найто – Оянаги. Хотя это состояние, возможно, впервые было описано Smith et al. в 1958 г. и о нескольких спорадических случаях было зарегистрировано из западных стран, это заболевание кажется очень редким, за исключением Японии.

Существует как минимум восемь нейродегенеративных заболеваний, которые вызываются расширенными повторами CAG, кодирующими полиглутаминовые (polyQ) участки (см.: Нарушение тринуклеотидного повтора). Увеличенные повторы CAG создают неблагоприятную мутацию увеличения функции в продуктах гена. Из этих заболеваний DRPLA наиболее похожа на болезнь Хантингтона.

Признаки и симптомы

DRPLA может быть ювенильным (<20 лет), ранним взрослым (20-40 лет) или поздним взрослым (> 40 лет). Позднее начало ДРПЛА у взрослых характеризуется: атаксия, хореоатетоз и слабоумие. DRPLA с ранним началом у взрослых также включает: припадки и миоклонус. DRPLA с юношеским началом проявляется атаксией и симптомами, соответствующими прогрессирующая миоклоническая эпилепсия [2](миоклонус, множественные типы приступов и деменция). Другие описанные симптомы включают шейный дистония,[3] дегенерация эндотелия роговицы[4] аутизми хирургически стойкие обструктивное апноэ во сне.[5]

Генетика

В человеческий геном содержит два гена атрофина; DRPLA коррелирует с расширением полиглутаминовой области атрофин-1 ген на хромосоме 12p13.3.[6] Нормальное количество CAG-повторов в атрофин-1 ген 7–34, у пораженных особей - 49–93 повтора. DRPLA отображает ожидание (более ранний возраст появления для последующих поколений) и обратная корреляция между размером расширенного CAG-повтора и возрастом появления симптомов. Передача от отца вызывает более выраженное ожидание (26–29 лет), чем передача от матери (14–15 лет).[2]

Атрофин-1

Атрофин-1 (ATN1) кодирует гидрофильный белок из 1184 аминокислот с несколькими повторяющимися мотивами, включая богатую серином область, полиглутаминовый тракт переменной длины, полипролиновый тракт и область чередующихся кислотных и основных остатков. Он содержит предполагаемый сигнал ядерной локализации в N-конец белка и предполагаемого сигнал ядерного экспорта в C-конец.[7] ATN1 повсеместно экспрессируется во всех тканях, но протеолитически расщепляется в нейрональных клетках. Функция ATN1 неясно, однако считается, что он является корепрессором транскрипции. ATN1 и атрофин-2 могут коиммунопреципитироваться, что указывает на то, что они могут выполнять некоторые функции вместе в молекулярном комплексе.[8] Атрофин-1 может быть замещающим или избыточным белком, поскольку мышей, выведенных с нулевой аллель за атрофин-1 дают жизнеспособное и плодовитое потомство и не демонстрируют компенсаторной активации атрофина-2.[9]

Модели трансгенных мышей

Были успешно созданы мышиные модели DRPLA, которые демонстрируют такую ​​же межпоколенческую нестабильность и серьезную фенотип как человеческий ДРПЛА.[10][11][12] Мыши Шиллинга экспрессируют полноразмерный атрофин-1 человека с 65 повторами CAG под транскрипционным контролем промотора прионного белка мыши. У мышей наблюдалась прогрессирующая атаксия, тремор, аномальные движения, судороги и преждевременная смерть. Как и в человеческом мозге, было продемонстрировано накопление ядер и визуализировались случайные NII, но NII не окрашивались на убиквитин, и потери нейронов не наблюдались.[13] Мыши Sato содержали единственную копию полноразмерного атрофина-1 человека с 76 или 129 повторами CAG. Гемизиготное трансгенное потомство мышей Q129 проявляло симптомы, сходные с DRPLA ювенильного типа, такие как миоклонус и судороги. И снова была отмечена атрофия нейронов, но не потеря нейронов (до смерти). Диффузное накопление в ядрах началось на 4-й день постнатального развития, и образование убиквитинированного NII было обнаружено в возрасте 9 недель. Не было обнаружено, что тельца PML связаны с NII, которые были морфологически незначительно изменены по сравнению с таковыми в нервных клетках человека.[13][14]

Патология

DRPLA характеризуется выраженной генерализованной атрофией головного мозга и накоплением атрофин-1 с расширенным глутамин тянется. Мутант атрофин-1 белки были обнаружены во внутриядерных включениях нейронов (NII) и диффузно накапливались в ядрах нейронов. Хотя роль NII (патологическая или защитная) неясна, диффузное накопление мутантного белка считается токсичным.

Атрофия головного мозга

Наблюдается значительное сокращение ткани ЦНС по всему мозгу и спинной мозг, при этом вес мозга пациентов с DRPLA часто становится менее 1000 г.[15] В регионах без явного истощения нейронов происходит атрофия нейропиль отмечается. В бледный шар (латеральный сегмент больше медиального) и субталамическое ядро демонстрируют последовательную потерю нейронов и астроцитов глиоз. В зубчатое ядро показывает потерю нейронов с оставшимися атрофическими нейронами, демонстрирующими дегенерацию грумозы. В общем, паллидолуйзийская дегенерация более серьезна, чем зубочелюстная дегенерация у ювенильного начала, и обратное верно для позднего взрослого начала.[13]

Трансгенный Мыши DRPLA продемонстрировали несколько нейрональных аномалий, включая уменьшение количества и размера дендритные шипы а также в районе перикария и диаметр дендриты.[14] Морфология и плотность позвоночника были связаны с функциями обучения и памяти, а также эпилепсия. Короткие шипы, наблюдаемые у мышей DRPLA, морфологически отличаются от тонких шипов и шипов грибовидного типа, наблюдаемых у мышей. Хантингтона мышей.

Морфометрический анализ мозга мышей DRPLA показал потерю нормального расстояния между микротрубочками в аксонах нейронов. В микротрубочки были относительно уплотнены, что позволяет предположить, что нарушения в транспорте белка могут играть роль в дегенерации нейронов.[14] В людях, атрофин-1 взаимодействует с IRSp53, который взаимодействует с Rho GTPases регулировать организацию актина цитоскелет и пути, которые регулируют ламеллиподии и филоподия.[16]

Нейрональные внутриядерные включения

NII не являются эксклюзивными для DRPLA; они были обнаружены при различных нейродегенеративных расстройствах. В DRPLA NII были продемонстрированы как в нейронах, так и в глиальные клетки в полосатое тело, понтинные ядра, низшая оливковая, кора мозжечка и зубчатое ядро,[17] хотя частота нейронов с NIIs низкая, примерно 1-3%.[13]

В ДРПЛА НИИ имеют сферическую форму, эозинофильный конструкции различных размеров. Они не связаны с мембраной и состоят как из зернистых, так и из нитчатых структур. Они убиквитинированы и могут быть спаренными или в дуплетной форме внутри ядра.[18]

НИИ иммунопозитивны для нескольких факторы транскрипции Такие как Связывающий белок ТАТА (TBP), TBP-ассоциированный фактор (TAFII130), Sp1, Camp-чувствительный связывающий элемент белок (CREB) и CREB-связывающий белок (CBP).[19][20] Было предложено, чтобы наем факторы транскрипции в NII могут вызывать нарушения транскрипции, которые способствуют прогрессирующей дегенерации нейронов.[13] Другой polyQ расстройства, такие как Хантингтона и спиноцеребеллярная атаксия (типы 3 и 7), как было продемонстрировано, секвестируют некоторые из тех же факторов транскрипции. То, что разные генные продукты связывают одни и те же факторы транскрипции, может способствовать наложению симптомов генетически разных заболеваний.[21]

Также было продемонстрировано, что NII изменяют распределение внутриядерных структур, таких как белок промиелоцитарного лейкоза (PML) ядерные тела. Хотя роль органов PML неясна, считается, что они участвуют в апоптоз. В нейронах с NII тела PML у пациентов с DRPLA образуют оболочку или кольцо вокруг убиквитинированного ядра.[13][21] Было показано, что при сходных заболеваниях polyQ ассоциация этой оболочки PML зависит от размера, при этом более крупные NII являются отрицательными для PML.[22][23] Это привело к двум моделям, в одной из которых тельца PML представляют сайты для образования NII, а во второй тельца PML участвуют в деградации и протеолизе NII.[21]

Filementous, атрофин-1 положительные, включения также наблюдаются исключительно в цитоплазма из зубчатое ядро, которые очень похожи на включения, наблюдаемые в двигательные нейроны в боковой амиотрофический склероз.[24]

Диффузное накопление в ядрах

В DRPLA диффузное накопление мутантных ATN1 происходит гораздо шире, чем образование НИИ. Распространенность и частота нейронов, показывающих диффузные ядерные скопления, изменяется в зависимости от длины повтора CAG. Считается, что диффузные скопления ядер вносят свой вклад в такие клинические признаки, как слабоумие и эпилепсия.

ATN1 содержит последовательность ядерной локализации и экспортную последовательность ядра. Расщепление ATN1 на N-концевой фрагмент освобождает ATN1 от его ядерного экспортного сигнала и концентрирует его в ядре. Повышенные ядерные концентрации были продемонстрированы с помощью анализа трансфекции для усиления клеточной токсичности.[7]

И у ювенильной, и у взрослой формы области, в которых более 40% нейронов стали иммунореактивными к 1C2 (a моноклональное антитело против расширенных полиглутаминовых участков) включали: базальное ядро ​​Мейнерта, крупные нейроны полосатого тела, бледный шар, субталамическое ядро, таламический интраламинарное ядро, боковое коленчатое тело, глазодвигательное ядро, красное ядро, черная субстанция, моторное ядро ​​тройничного нерва, ядро raphes pontis, понтинные ядра, вестибулярное ядро, низшая оливковая и мозжечок зубчатое ядро. Ювенильный тип также проявляет реактивность в кора головного мозга, гиппокамп Область CA1, а ретикулярная формация ствола мозга.[13] Ядра, содержащие скопления мутанта атрофин-1 деформируются с углублениями на ядерной мембране.[25]

Диагностика

Диагноз DRPLA основывается на семейном анамнезе, клинических данных и генетическое тестирование. Семейный анамнез может быть трудно получить, если родственнику поставили неправильный диагноз, он умер молодым или у него поздно появились симптомы.

Другие болезни в дифференциальная диагностика DRPLA с началом у взрослых включают Хантингтона и спиноцеребеллярная атаксия. Для ювенильного начала, семейного эссенциального миоклонуса и эпилепсии (FEME), Lafora, Унверрихт-Лундборг, Нейроаксональная дистрофия, Болезнь Гоше, Сиалидоз, и следует учитывать галактосиалидоз.

Управление

Чтобы количественно оценить степень заболевания, МРТ, ЭЭГ рекомендуется нейропсихологическое тестирование. Приступы лечат противосудорожными средствами, а психические расстройства - психотропными препаратами. Также рекомендуется физиотерапия для поддержания функции по мере прогрессирования состояния и трудотерапия, чтобы сосредоточиться на повседневной деятельности, советах для лиц, осуществляющих уход, и адаптации к окружающей среде.

Эпидемиология

Считается, что распространенность DRPLA среди населения Японии составляет 2–7 на 1 000 000 человек. DRPLA наблюдается относительно реже в других этнических группах, и анализ нормального ATN1 аллелей продемонстрировали, что длина повторов CAG больше 17 значительно чаще встречается в японской популяции.[26][27]

Рекомендации

  1. ^ Канадзава I (июнь 1999 г.). «Молекулярная патология зубочелюстно-паллидолуйзийской атрофии». Филос. Пер. R. Soc. Лондон. B Biol. Наука. 354 (1386): 1069–74. Дои:10.1098 / рстб.1999.0460. ЧВК 1692599. PMID 10434307.
  2. ^ а б Цудзи, С. (1999). «Дентаторубрально-паллидолуйзийская атрофия: клинические особенности и молекулярная генетика». Adv Neurol. 79: 399–409. PMID 10514829.
  3. ^ Hatano, T .; и другие. (2003). «Цервикальная дистония при дентаторубрально-паллидолуйской атрофии». Acta Neurol Scand. 108 (4): 287–9. Дои:10.1034 / j.1600-0404.2003.00150.x. PMID 12956864.
  4. ^ Ито, Д .; и другие. (2002). «Дегенерация эндотелия роговицы при дентаторубрально-паллидолизийской атрофии». Arch Neurol. 59 (2): 289–91. Дои:10.1001 / archneur.59.2.289. PMID 11843701.
  5. ^ Лихт Д., Линч Д. (2002). «Ювенильная данторубрально-паллидолуйская атрофия: новые клинические особенности». Педиатр Neurol. 26 (1): 51–4. Дои:10.1016 / S0887-8994 (01) 00346-0. PMID 11814736.
  6. ^ Ядзава, I; и другие. (1995). «Аномальный генный продукт, идентифицированный в наследственном мозге DRPLA». Нат Жене. 10 (1): 99–103. Дои:10.1038 / ng0595-99. PMID 7647802.
  7. ^ а б Nucifora, F; и другие. (2003). «Ядерная локализация продукта некаспазного усечения атрофина-1 с расширенным полиглутаминовым повтором, увеличивает клеточную токсичность». J Biol Chem. 278 (15): 13047–55. Дои:10.1074 / jbc.M211224200. PMID 12464607.
  8. ^ Zoltewicz, J; и другие. (2004). «Атрофин-2 рекрутирует гистоновую деацетилазу и необходим для функции множества сигнальных центров во время эмбриогенеза мыши». Разработка. 131 (1): 3–14. Дои:10.1242 / dev.00908. PMID 14645126.
  9. ^ Шен, Й; и другие. (2007). «Функциональная архитектура атрофинов». J Biol Chem. 282 (7): 5037–44. Дои:10.1074 / jbc.M610274200. PMID 17150957.
  10. ^ Сато, Т; и другие. (1999). «Трансгенные мыши, несущие полноразмерный человеческий мутантный ген DRPLA, демонстрируют возрастную межпоколенческую и соматическую нестабильность CAG-повторов, сравнимую с таковой у пациентов с DRPLA». Хум Мол Генет. 8 (1): 99–106. Дои:10,1093 / чмг / 8,1,99. PMID 9887337.
  11. ^ Сато, Т; и другие. (1999). «Трансгенные мыши, несущие полноразмерный ген DRPLA человека с сильно увеличенными повторами CAG, демонстрируют тяжелый фенотип заболевания». Am J Hum Genet. 65 (доп.): A30.
  12. ^ Шиллинг, G; и другие. (1999). «Ядерное накопление усеченных фрагментов атрофина-1 в модели трансгенных мышей DRPLA». Нейрон. 24 (1): 275–86. Дои:10.1016 / S0896-6273 (00) 80839-9. PMID 10677044.
  13. ^ а б c d е ж грамм Ямада, М; и другие. (2008). «Модели расстройства с повторением CAG и невропатология человека: сходства и различия». Acta Neuropathol. 115 (1): 71–86. Дои:10.1007 / s00401-007-0287-5. PMID 17786457.
  14. ^ а б c Сакаи, К; и другие. (2006). «Нейрональная атрофия и синаптические изменения в мышиной модели Dentatorubral – pallidoluysian Atrophy». Мозг. 129 (Пт 9): 2353–62. Дои:10.1093 / мозг / awl182. PMID 16891319.
  15. ^ Найто Х., Оянаги С. (1982). «Семейная миоклоническая эпилепсия и хореоатетоз: наследственная дентаторубрально-паллидолуйская атрофия». Неврология. 32 (8): 798–807. Дои:10.1212 / wnl.32.8.798. PMID 6808417.
  16. ^ Маки С, Эйткен А (2005). «Новые белки, взаимодействующие с 14-3-3 мозга, участвующие в нейродегенеративном заболевании». FEBS. 272 (16): 4202–10. Дои:10.1111 / j.1742-4658.2005.04832.x. PMID 16098201.
  17. ^ Хаяси, Й; и другие. (1998). «Наследственная dentatorubral – pallidoluysian атрофия: обнаружение широко распространенных убиквитинированных нейрональных и глиальных внутриядерных включений в головном мозге». Acta Neuropathol. 96 (6): 547–52. Дои:10.1007 / s004010050933. PMID 9845282.
  18. ^ Ямада, М; и другие. (2001). «Взаимодействие между нейрональными внутриядерными включениями и ядерными и спиралевидными телами белков промиелоцитарного лейкоза при повторных заболеваниях CAG». Am J Pathol. 159 (5): 1785–95. Дои:10.1016 / S0002-9440 (10) 63025-8. ЧВК 1867069. PMID 11696439.
  19. ^ Ямада, М. и другие. (2001). «Широкое распространение внутриядерного накопления атрофина-1 в нейронах центральной нервной системы у пациентов с дентаторубрально-паллидолуизийской атрофией». Энн Нейрол. 49 (1): 14–23. Дои:10.1002 / 1531-8249 (200101) 49: 1 <14 :: AID-ANA5> 3.0.CO; 2-X. PMID 11198291.
  20. ^ Shimohata, T; и другие. (2000). «Расширенные участки полиглутамина взаимодействуют с TAFII130, препятствуя CREB-зависимой транскрипции». Нат Жене. 26 (1): 29–36. Дои:10.1038/79139. PMID 10973244.
  21. ^ а б c Вулф, JM (2007). «Аномалии ядра и ядерных включений при нейродегенеративном заболевании: работа в стадии разработки». Neuropathol Appl Neurobiol. 33 (1): 2–42. Дои:10.1111 / j.1365-2990.2006.00819.x. PMID 17239006.
  22. ^ Такахаши-Фудзигасаки, Дж; и другие. (2006). «Субстраты SUMOylation при болезни включения нейронов в ядро». Neuropathol Appl Neurobiol. 32 (1): 92–100. Дои:10.1111 / j.1365-2990.2005.00705.x. PMID 16409557.
  23. ^ Такахаши, Дж; и другие. (2002). «Две популяции нейрональных внутриядерных включений в SCA7 различаются по размеру и содержанию белка промиелоцитарного лейкоза». Мозг. 125 (7): 1534–43. Дои:10.1093 / мозг / awf154. PMID 12077003.
  24. ^ Ямада, М. и другие. (2000). «Убиквитиновые нитчатые включения в нейронах зубчатого ядра мозжечка при дентаторубрально-паллидолизийской атрофии содержат расширенные полиглутаминовые участки». Acta Neuropathol. 99 (6): 615–8. Дои:10.1007 / s004010051171. PMID 10867794.
  25. ^ Такахаши, Дж; и другие. (2001). «Нейрональные ядерные изменения при дентаторноубрально-паллидолуйской атрофии: ультраструктурные и морфометрические исследования гранулярных клеток мозжечка». Brain Res. 919 (1): 12–9. Дои:10.1016 / S0006-8993 (01) 02986-9. PMID 11689158.
  26. ^ Берк, младший; и другие. (1994). «Дентаторубрально-паллидолуйзийская атрофия и синдром Хау-Ривер». Ланцет. 344 (8938): 1711–2. Дои:10.1016 / S0140-6736 (94) 90497-9. PMID 7996992.
  27. ^ Такано, Н; и другие. (1998). «Тесная связь между распространенностью доминантно наследуемых спиноцеребеллярных атаксий с расширениями CAG-повторов и частотами больших нормальных аллелей CAG в японском и европейском населении». Am J Hum Genet. 63 (4): 1060–6. Дои:10.1086/302067. ЧВК 1377499. PMID 9758625.

внешняя ссылка

Классификация
Внешние ресурсы