WikiDer > Открытие и разработка ингибиторов протонной помпы

Discovery and development of proton pump inhibitors

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) блокируют желудочный водородная АТФаза калия (ЧАС+/ К+ АТФаза) и подавляют секрецию желудочного сока. Эти препараты стали предпочтительным средством лечения кислотозависимых заболеваний, в том числе гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) и язвенная болезнь.PPI также могут связываться с другими типами протонных насосов, такими как те, которые возникают в раковых клетках, и находят применение в снижении оттока кислоты из раковых клеток и снижении устойчивости к химиотерапевтическим препаратам.

История

К концу 1970-х годов появились доказательства того, что недавно открытый протонный насос (H+/ К+ АТФаза) в секреторной мембране париетальная клетка был заключительным этапом секреции кислоты.[1] Литература о скринингах анестетиков привлекла внимание к потенциальному противовирусному соединению пиридилтиоацетамид, который после дальнейшего изучения указал на антисекреторное соединение с неизвестными механизмами действия, названное тимопразол.[2][3][4] Тимопразол представляет собой пиридилметилсульфинил. бензимидазол и понравился из-за своей простой химической структуры и удивительно высокого уровня антисекреторной активности.[5]

Оптимизация замещенных бензимидазолов и их антисекреторные эффекты были изучены на недавно открытом протонном насосе для получения более высоких pKa ценности пиридин, тем самым способствуя накоплению в париетальной клетке и увеличивая скорость опосредованного кислотой превращения в активный медиат. В результате такой оптимизации первый препарат, ингибирующий протонную помпу, омепразол, был выпущен на рынок.[4][6]Другие PPI, такие как лансопразол и пантопразол пойдут по его стопам, претендуя на свою долю процветающего рынка, следуя собственному курсу развития.

Базовая структура

Химическая структура тимопразола, каркасная структура ИПП

ИЦП можно разделить на две группы в зависимости от их базовой структуры. Хотя у всех участников есть заменен пиридиновая часть, одна группа связана с различными бензимидазолами, тогда как другая связана с замещенным имидазопиридином. Все продаваемые ИПП (омепразол, лансопразол, пантопразол) относятся к группе бензимидазола.

Ингибиторы протонной помпы: пролекарства и их фактическая тормозящая форма несколько противоречива. В кислом растворе сульфеновая кислота выделяется перед реакцией с одним или несколькими цистеинами, доступными из светящийся поверхность фермент, тетрациклический сульфенамид. Это плоская молекула, поэтому любой энантиомер PPI теряет стереоспецифичность при активации.[7]

Эффективность этих препаратов зависит от двух факторов: их мишени - H+/ К+ АТФаза, отвечающая за последний этап секреции кислоты; следовательно, их действие на секрецию кислоты не зависит от стимула секреции кислоты, гистамин, ацетилхолин, или другие стимуляторы, которые еще предстоит открыть. Кроме того, их механизм действия предполагает: ковалентное связывание активированного препарата на фермент, в результате чего продолжительность действия превышает их плазменные период полураспада.[7][8]

АТФаза желудка

Кислотная секреция человеком желудок приводит к медиане дневной pH из 1.4. Этот очень большой (> 106-кратно) H+ градиент генерируется желудочным H+/ К+ АТФаза, которая представляет собой протонную помпу, управляемую АТФ. Гидролиз одной молекулы АТФ используется для катализа электронейтрального обмена двух просветов. калий ионы на двоих цитоплазматический протоны через желудочную оболочку.[9]

Структура

Протонный насос, H+/ К+ АТФаза - это α, β-гетеродимерный фермент. В каталитический субъединица α имеет десять трансмембранный сегменты с скоплением внутримембранных карбоновый аминокислоты расположены в середине трансмембранных сегментов TM4, TM5, TM6 и TM8. Субъединица β имеет один трансмембранный сегмент с N конечная в цитоплазматической области. В внеклеточный домен субъединицы β содержит шесть или семь N-связанный гликозилирование сайты, которые важны для сборки, созревания и сортировки ферментов.[10]

Функция

Транспорт ионов осуществляется циклическими конформационными изменениями фермента между двумя его основными реакция состояния, E1 и E2. Состояния открытого цитоплазмы E1 и открытого просвета E2 имеют высокое сродство к H+ и K+.[9] Изгнание протона на 160 мМ (pH 0,8) концентрация результат движения лизин 791 в ион сайт связывания в конфигурации E2P.[10]

Открытие

В 1975 году было обнаружено, что тимопразол ингибирует секрецию кислоты независимо от стимула, внеклеточного или внутриклеточного.[7] Исследования тимопразола выявили увеличение щитовидная железа из-за торможение из йод поглощение, а также атрофия из вилочковая железа железа. Литературный поиск показал, что некоторые заменен меркаптобензимидазолы не влияли на поглощение йода, а введение таких заместителей в тимопразол приводило к устранению токсических эффектов без снижения антисекреторного эффекта.[6] Производное тимопразола, омепразол, было открыто в 1979 году и было первым из нового класса лекарств, контролирующих секрецию кислоты в желудке, ингибитора протонной помпы (ИПП).[11][12] Также было произведено добавление 5-метоксизамещения к бензимидазольной части омепразола, что дало соединению гораздо большую стабильность при нейтральном pH.[6] В 1980 году была подана заявка на разработку нового исследуемого препарата (IND), и в 1982 году омепразол был включен в III фазу испытаний на людях.[6] Был представлен новый подход к лечению кислотозависимых заболеваний, и было быстро показано, что омепразол клинически превосходит гистамин H2 антагонисты рецепторов, и был запущен в 1988 году как Losec в Европе и в 1990 году как Prilosec в Соединенных Штатах. В 1996 году Losec стал самым продаваемым лекарственным средством в мире, а к 2004 году более 800 миллионов пациентов во всем мире прошли курс лечения этим препаратом. В течение 1980-х около 40 других компаний вошли в сферу ИЦП, но немногие из них достигли успеха на рынке: Такеда с лансопразолом, Byk Gulden (сейчас Никомед) с пантопразолом и Eisai с рабепразолом, все они были аналогами омепразола.[7][8]

Разработка

Пантопразол

История открытия пантопразола - хороший пример поэтапного развития ИПП. Основным направлением модификации тимопразола была бензимидазольная часть его структуры. Добавление трифторметил группа бензимидазола часть привел к ряду очень активных соединений с различной устойчивостью к растворам. Как правило, фторсодержащие заместители блокируют метаболизм в том месте, где они были прикреплены. Позже более сбалансированный фторалкокси-заместитель вместо высокоэффективного липофильный и сильно электроноакцепторный трифторметильный заместитель, привели к высокоактивным соединениям с предполагаемым более длительным периодом полураспада и более высокой стабильностью раствора.[5]

Было понято, что активность каким-то образом связана с нестабильностью в растворе, а затем был сделан вывод, что циклические сульфенамиды, образующиеся в кислых условиях, являются активным началом PPI. Наконец, стало понятно, что кажущиеся незначительными изменения в основной цепи тимопразола ни к чему не приводят, и необходимо сосредоточить внимание на заместителях в основной цепи. Однако необходимая внутримолекулярная перегруппировка бензимидазола в сульфенамид вызывает серьезные затруднения. геометрический ограничения. Оптимальными соединениями будут те, которые стабильны при нейтральном pH, но быстро активируются при низком pH.[5]

Четкий дизайн активных ингибиторов все еще был невозможен, потому что в сложной многостадийной химии влияние заместителя на каждой стадии в каскаде могло быть различным и, следовательно, непредсказуемым для общей скорости необходимой активации кислоты. Smith Kline и French, которые начали сотрудничество с Byk Gulden в середине 1984 года, оказали большую помощь в определении критериев для дальнейшего развития. С 1985 года цель состояла в том, чтобы идентифицировать соединение с хорошей стабильностью при нейтральном pH, поддерживающее этот более высокий уровень стабильности до pH 5, но быстро активируемое при более низких pH в сочетании с высоким уровнем H+/ К+ Ингибирование АТФазы.[13] Из множества уже синтезированных и испытанных соединений, отвечающих этим критериям, наиболее многообещающими кандидатами были пантопразол и его соль, пантопразол натрия.[5]

В 1986 году был синтезирован сесквигидрат пантопразола натрия, а с 1987 года разработка пантопразола была переключена на более стабильную натриевую соль, которая лучше сочетается с другими вспомогательными веществами, используемыми в лекарственной форме.

Пантопразол был идентифицирован после почти семи лет исследований и зарегистрирован для клинического использования после следующих семи лет разработки и, наконец, вышел на свой первый рынок в 1994 году в Германии. В ходе исследований пантопразола было синтезировано и оценено более 650 ИПП.[5] В процессе разработки пантопразол получил высокие критерии отбора, особенно в отношении благоприятно низкого потенциала взаимодействия с другими лекарствами. Хорошая растворимость пантопразола и очень высокая стабильность раствора позволили ему стать первым продаваемым ИПП для внутривенного введения пациентам в критических состояниях.[5]

Эзомепразол

Омепразол показал индивидуальную вариабельность, и поэтому значительному числу пациентов с кислотными расстройствами требовались более высокие или многократные дозы для достижения облегчения симптомов и заживления. В 1987 г. компания Astra начала новую исследовательскую программу для выявления нового аналога омепразола с меньшей вариабельностью у разных пациентов. Только одно соединение оказалось лучше омепразола, и это был (S) - (-) - изомер, эзомепразол, который был разработан как соль магния. Эзомепразол магния (торговая марка Nexium) получил первое одобрение в 2000 году и обеспечил более выраженное ингибирование секреции кислоты и меньшие вариации между пациентами по сравнению с омепразолом. В 2004 году «Нексиум» уже лечили более 200 миллионов пациентов.[7][8]

Бензимидазолы

  • Омепразол (торговые марки Лосек, Прилосек, Зегерид, Оцид, Ломак, Омепрал, Омез, Ультоп, Ортанол, Гастрозол)
Ингибитор протонной помпы омепразол

Омепразол был первым ИПП на рынке в 1988 году. Это рацемат 1: 1 со структурой основной цепи тимопразола, но замещенный двумя метокси и двумя метильными группами. Одна из метоксигрупп находится в положении 6 бензоимидазола, а другая - в положении 4 пиридина, а метильные группы находятся в положениях 3 и 5 пиридина. Омепразол доступен в форме с энтеросолюбильным покрытием. таблетки, капсулы, жевательные таблетки, пудра для устного подвески и порошок для внутривенная инъекция.

  • Лансопразол (торговые марки: Превацид, Зотон, Ингибитол, Левант, Лупизол, Ланцид, Лансоптол, Эпикур)
Ингибитор протонной помпы лансопразол

Лансопразол был вторым из препаратов ИПП, появившихся на рынке, и был запущен в Европе в 1991 г. и в США в 1995 г. Он не имеет заместителей в бензимидазоле, но имеет два заместителя в пиридине, метильную группу в положении 3 и трифторэтоксигруппу в положении 4. Препарат в соотношении 1: 1. рацемат из энантиомеры декслансопразол и леволансопразол. Он выпускается в виде капсул и таблеток, устойчивых к желудочно-кишечному тракту, а также жевательных таблеток.

  • Пантопразол (торговые марки: Protonix, Somac, Pantoloc, Pantozol, Zurcal, Zentro, Pan, Nolpaza, Controloc, Sunpras)
Ингибитор протонной помпы пантопразол

Пантопразол был третьим ИПП и был представлен на немецком рынке в 1994 г. Он имеет боковую дифторалкоксигруппу в бензимидазольной части и две метоксигруппы в положениях 3 и 4 пиридина. Пантопразол был впервые получен в апреле 1985 г. небольшой группой специалистов. план химиков. Это диметоксизамещенный пиридин, связанный с фторалкоксизамещенным бензимидазолом.[5]Пантопразол натрия выпускается в виде таблеток с гастрорезистентностью или замедленным высвобождением, а также в виде лиофилизированного порошка для внутривенного применения.

  • Рабепразол (торговые марки: Zechin, Rabecid, Nzole-D, AcipHex, Pariet, Rabeloc, Zulbex, Ontime, Noflux)
Ингибитор протонной помпы рабепразол

Рабепразол - новое соединение бензимидазола, представленное на рынке США с 1999 года. Он похож на лансопразол тем, что не имеет заместителей в его бензимидазольной части и метильной группы в сайте 3 пиридина, единственное отличие состоит в замещении метоксипропоксигруппой в месте 4 вместо трифторэтоксигруппы в лансопразоле. Рабепразол продается как натриевая соль рабепразола. Он доступен в виде таблеток с энтеросолюбильным покрытием.

Ингибитор протонной помпы эзомепразол

В 2001 году эзомепразол был запущен в США как продолжение патента на омепразолы.S) - (-) - энантиомер омепразола и обеспечивает более высокую биодоступность и улучшенный эффективность, с точки зрения кислотного контроля желудка, над (р) - (+) - энантиомер омепразола. Теоретически при использовании чистого эзомепразола влияние на протонную помпу будет одинаковым у всех пациентов, что устраняет «эффект слабого метаболизма» рацемата омепразола. Он доступен в виде капсул или таблеток с отсроченным высвобождением, а также в виде эзомепразола натрия для внутривенных инъекций / инфузий. Препараты эзомепразола для перорального применения имеют энтеросолюбильную оболочку из-за быстрого разложения препарата в кислой среде желудка. Это достигается за счет приготовления капсул с использованием многоэлементной системы гранул.S)-(−)-изомер более эффективен у людей, (р) - (+) - изомер более эффективен при тестировании на крысах, в то время как энантиомеры равноценны у собак.[14]

Ингибитор протонной помпы декслансопразол

Декслансопразол был запущен как продолжение лансопразола в 2009 году.р) - (+) - энантиомер лансопразола, продаваемый как Дексилант. После перорального приема рацемического лансопразола циркулирующее лекарственное средство на 80% состоит из декслансопразола. Более того, оба энантиомера одинаково действуют на протонный насос.[15] Следовательно, главное преимущество Дексиланта не в том, что это энантиочистое вещество. Преимущество заключается в фармацевтической рецептуре лекарственного средства, которая основана на технологии двойного высвобождения, при этом первое быстрое высвобождение дает плазма крови пиковая концентрация примерно через час после нанесения, а второе замедленное высвобождение дает еще один пик примерно через четыре часа.[16]

Имидазопиридины

Ингибитор протонной помпы тенатопразол

Тенатопразол (ТУ-199), ан имидазопиридин ингибитор протонной помпы - это новое соединение, которое было разработано как новое химическое соединение с существенно увеличенным периодом полувыведения из плазмы (7 часов), но в остальном имеет активность, аналогичную другим ИПП.[17]

Разница в структурной основе тенатопразола по сравнению с бензимидазольными ИПН заключается в его имидазо [4,5-b] пиридиновой части, которая снижает скорость метаболизма, обеспечивая более длительное время пребывания в плазме, но также снижает pKa конденсированного имидазола. N по сравнению с текущими ИЦП.[18] Тенатопразол имеет те же заместители, что и омепразол, метоксигруппы в положении 6 имидазопиридина и в положении 4 пиридиновой части, а также две метильные группы в положениях 3 и 5 пиридина.

Биодоступность тенатопразола в два раза выше для (S) - (-) - натриевая соль тенатопразола гидрат форма по сравнению со свободной формой у собак. Эта повышенная биодоступность обусловлена ​​различиями в Кристальная структура и гидрофобный характер этих двух форм, и поэтому его более вероятно будет продавать как чистый (S) - (-) - энантиомер.

Режим привязки PPI

Дисульфидное связывание ингибитора происходит в люминальном секторе H+/ К+ АТФаза, где на 1 моль активного центра H связано 2 моль ингибитора.+/ К+ АТФаза.[19][20]Все PPI реагируют с цистеином 813 в петле между TM5 и TM6 на H+/ К+ АТФаза, фиксирующая фермент в конфигурации E2. Омепразол реагирует с цистеином 813 и 892. Рабепразол связывается с цистеином 813 и с 892 и 321. Лансопразол реагирует с цистеином 813 и цистеином 321, тогда как пантопразол и тенатопразол реагируют с цистеином 813 и 822.[18][21][22][23]Реакция с цистеином 822 придает ковалентно ингибируемому ферменту особое свойство, а именно необратимость к сокращение агенты. Вероятной первой стадией является связывание пролекарства, протонированного на пиридине соединения, с цистеином 813. Затем добавляется второй протон с переносом кислоты посредством H+/ К+ АТФаза, и соединение активируется. Последние данные позволяют предположить, что гидратированная сульфеновая кислота является реакционноспособным веществом, образующимся непосредственно из монопротонированного бензимидазола, связанного на поверхности насоса.[7]

Насыщение желудочной АТФазы

Несмотря на то, что потребление пищи стимулирует секрецию кислоты, а секреция кислоты активирует ИПП, ИПП не могут подавлять все насосы. Ингибируется около 70% ферментов помпы, поскольку ИПП имеют короткий период полураспада и не все ферменты помпы активируются. Для достижения устойчивого подавления секреции кислоты требуется около 3 дней, поскольку соблюдается баланс между ковалентным ингибированием активных насосов, последующей стимуляцией неактивных насосов после того, как лекарство было выведено из крови, и de novo синтез новых насосов.[8]

Клиническая фармакология

Хотя препараты омепразола, лансопразола, пантопразола и рабепразола имеют общую структуру и механизм действия, каждый из них несколько отличается по своей клинической фармакологии.[24]Различные пиридиновые и бензимидазольные заместители приводят к небольшим, но потенциально значимым разным физическим и химическим свойствам. Прямое сравнение пантопразола натрия с другими антисекреторными препаратами показало, что он был значительно более эффективным, чем H2антагонисты рецепторов и эквивалентные или более эффективные, чем другие клинически применяемые ИПП.[5] В другом исследовании говорится, что рабепразол активируется в более широком диапазоне pH, чем омепразол, лансопразол и пантопразол, и превращается в сульфенамидную форму быстрее, чем любой из этих трех препаратов.[23]Большинство пероральных препаратов ИПП имеют энтеросолюбильную оболочку из-за быстрого разложения лекарств в кислой среде желудка. Например, омепразол нестабилен в кислоте с периодом полураспада 2 мин при pH 1–3, но значительно более стабилен при pH 7 (период полураспада примерно 20 ч). Кислотное защитное покрытие предотвращает превращение активного начала в просвет желудка, который затем будет реагировать с любой доступной сульфгидрильной группой в пище и не будет проникать в просвет секреторного канальца[10]

Биодоступность ИПП при пероральном приеме высока; 77% для пантопразола, 80–90% для лансопразола и 89% для эзомепразола. Все ИПП, кроме тенатопразола, быстро метаболизируются в печени ферментами CYP, в основном за счет CYP2C19 и CYP3A4. ИПП чувствительны к ферментам CYP и имеют разные фармакокинетические профили. Исследования, сравнивающие эффективность ИПП, показывают, что эзомепразол и тенатопразол обладают более сильным подавлением кислоты с более длительным периодом внутрижелудочного pH (pH> 4).[25][26][27][28][29]

Исследования влияния тенатопразола на секрецию кислоты у in vivo Модели на животных, такие как крысы с перевязкой привратника и крысы с острым свищом желудка, продемонстрировали в 2-4 раза более сильную ингибирующую активность по сравнению с омепразолом. Более сильная ингибирующая активность была также показана на нескольких моделях индуцированных поражений желудка.[30] У здоровых субъектов Азии, а также европеоидной расы период полувыведения тенатопразола в семь раз больше, чем у существующего H+/ К+ Ингибиторы АТФазы.[31] Таким образом, предполагается, что более длительный период полувыведения приводит к более длительному ингибированию секреции кислоты желудочного сока, особенно в ночное время. Была установлена ​​сильная взаимосвязь между степенью и продолжительностью ингибирования кислоты желудочного сока, измеренной путем мониторинга 24- внутрижелудочного pH в фармакодинамических исследованиях, а также о скорости заживления и облегчении симптомов. Клиническое исследование показало, что продолжительность кислотного прорыва в ночное время была значительно короче для 40 мг тенатопразола, чем для 40 мг эзомепразола, с выводом, что тенатопразол был значительно более сильным чем эзомепразол в ночное время. Хотя терапевтическая значимость этого фармакологического преимущества заслуживает дальнейшего изучения.[17]

ИПП успешно использовались в схемах тройной терапии с кларитромицин и амоксициллин для искоренение Helicobacter pylori без существенной разницы между разными схемами на основе ИПП.[10]

Общая структура ингибиторов протонной помпы. Звездочка указывает стереоцентр. Точки обозначают одинокую пару
Общая структура ингибиторов протонной помпы. Звездочка указывает стереоцентр. Точки указывают одинокая пара
Сложный[18][21][22][23]ЗаместителиФормаСвязывание цистеинаpKаПервое одобрение
Икср1р2р3р4pKaа1pKaа1год
ОмепразолCHОСН3CH3CH3CH3Рацемическая смесь813 и 8924.060.791989 в США
ЭзомепразолCHОСН3CH3CH3CH3(S) - (-) - энантиомер омепразола813 и 8924.060.792001 в США
ЛансопразолCHЧАСCH3CH2CF3ЧАСРацемическая смесь813 и 3213.830.621991 в Европе
ДекслансопразолCHЧАСCH3CH2CF3ЧАС(р) - (+) - энантиомер лансопразола813 и 3213.830.622009 в США
ПантопразолCHOCHF2ОСН3CH3ЧАСРацемическая смесь813 и 8223.830.111994 в Германии
РабепразолCHЧАСCH3(CH2)3ОСН3ЧАСРацемическая смесь813, 892 и 3214.530.621999 в США
ТенатопразолNОСН3CH3CH3CH3Рацемическая смесь813 и 8224.04–0.12—

Будущие исследования и новые поколения ИЦП

Блокаторы кислоты, конкурирующие с калием, или антагонисты кислотной помпы

SCH28080 - прототип P-CAB
SCH28080 - прототип P-CAB

Несмотря на то, что ИПП произвели революцию в лечении ГЭРБ, все еще есть возможности для улучшения скорости начала кислотного подавления, а также способа действия, который не зависит от кислой среды, а также лучшего ингибирования протонного насоса.[8] Таким образом, появился новый класс ИЦП, калий-конкурентные блокаторы кислоты (P-CABs) или антагонисты кислотного насоса (APA), разрабатывались в последние годы и, скорее всего, будут следующим поколением лекарств, подавляющих желудочную активность.[32] Эти новые агенты могут обратимым и конкурентным образом ингибировать заключительную стадию секреции кислоты желудочного сока по отношению к K+ связывание с париетальными клетками желудка H+/ К+ АТФаза. То есть они блокируют действие H+/ К+ АТФаза путем связывания с сайтом K+ канал. Поскольку связывание является конкурентным и обратимым, эти агенты обладают потенциалом для достижения более быстрого ингибирования секреции кислоты и большей продолжительности действия по сравнению с ИПП, что приводит к более быстрому облегчению симптомов и заживлению.[33][34] В имидазопиридинсоединение на основе SCH28080 было прототипом этого класса и оказалось гепатотоксичным.[35] Новые агенты, которые в настоящее время находятся в разработке, включают CS-526, линапразан, сорапразан и ревапразан в которых последние прошли клинические испытания. Остаются исследования, чтобы определить, могут ли эти или другие родственные соединения стать полезными.[34][36] В июне 2006 г. Yuhan получил одобрение корейского FDA на использование ревапразана (торговая марка Revanex) при лечении гастрита.[37] Вонопразан продается в Японии.[38]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Forte, JG; Ли, ХК (1977). «Желудочные аденозинтрифосфатазы: обзор их возможной роли в секреции HCl». Гастроэнтерология. 73 (4, п. 2): 921–6. Дои:10.1016 / S0016-5085 (19) 31737-8. PMID 20386.
  2. ^ Снаэдер, В. (1996). Прототипы лекарств и их использование. Вайли. С. 414–5.
  3. ^ Хеменуэй, Джеффри Н. (2007). «Пример: омепразол (Прилосек)». Пролекарства. Биотехнология: фармацевтические аспекты. С. 1313–21. Дои:10.1007/978-0-387-49785-3_49. ISBN 978-0-387-49782-2.
  4. ^ а б Olbe, L; Карлссон, Э; Линдберг, П. (февраль 2003 г.). "Экспедиция ингибиторов протонной помпы: истории болезни омепразола и эзомепразола". Обзоры природы. Открытие наркотиков. 2 (2): 132–9. Дои:10.1038 / nrd1010. PMID 12563304.
  5. ^ а б c d е ж грамм час Сенн-Бильфингер, Йорг; Штурм, Эрнст (2006). "Разработка нового ингибитора протонной помпы: история болезни пантопразола". Открытие лекарств на основе аналогов. С. 115–36. Дои:10.1002 / 3527608001.ch6. ISBN 978-3-527-60800-3.
  6. ^ а б c d Линдберг, Пер; Карлссон, Энар (2006). «Эзомепразол в рамках разработки ингибиторов протонной помпы». Открытие лекарств на основе аналогов. С. 81–113. Дои:10.1002 / 3527608001.ch5. ISBN 978-3-527-60800-3.
  7. ^ а б c d е ж Шин, Джай Му; Мансон, Кейт; Вагин, Ольга; Сакс, Джордж (2008). «ГК-АТФаза желудка: структура, функция и ингибирование». Архив Пфлюгера: Европейский журнал физиологии. 457 (3): 609–22. Дои:10.1007 / s00424-008-0495-4. ЧВК 3079481. PMID 18536934.
  8. ^ а б c d е Сакс, Джордж; Шин, Джай Му; Вагин, Ольга; Ламбрехт, Нильс; Якубов, Искандар; Мансон, Кейт (2007). «Желудочная H, K-АТФаза как лекарственная мишень». Журнал клинической гастроэнтерологии. 41 (Приложение 2): S226–42. Дои:10.1097 / MCG.0b013e31803233b7. ЧВК 2860960. PMID 17575528.
  9. ^ а б Абэ, Казухиро; Тани, Кадзутоши; Нисидзава, Томохиро; Фудзиёси, Ёсинори (2009). «Межсубъединичное взаимодействие желудочного H+/ К+ АТФаза предотвращает обратную реакцию транспортного цикла ». Журнал EMBO. 28 (11): 1637–43. Дои:10.1038 / emboj.2009.102. ЧВК 2693145. PMID 19387495.
  10. ^ а б c d Шин, Джай Му; Сакс, Джордж (2008). «Фармакология ингибиторов протонной помпы». Текущие отчеты гастроэнтерологии. 10 (6): 528–34. Дои:10.1007 / s11894-008-0098-4. ЧВК 2855237. PMID 19006606.
  11. ^ Феллениус, Эрик; Берглинд, Томас; Сакс, Джордж; Ольбе, Ларс; Эландер, Берит; Шёстранд, Свен-Эрик; Валлмарк, Бьорн (1981). «Замещенные бензимидазолы подавляют секрецию кислоты желудочного сока, блокируя (H + + K +) АТФазу». Природа. 290 (5802): 159–61. Bibcode:1981Натура.290..159F. Дои:10.1038 / 290159a0. PMID 6259537.
  12. ^ Мансон, Кейт; Гарсия, Рэйчел; Сакс, Джордж (2005). «Сайты связывания ингибиторов и ионов на желудочной H, K-ATPase †». Биохимия. 44 (14): 5267–84. Дои:10.1021 / bi047761p. PMID 15807521.
  13. ^ Коль, Бернхард; Штурм, Эрнст; Сенн-Бильфингер, Йорг; Саймон, В. Александр; Крюгер, Уве; Шефер, Хартманн; Райнер, Георг; Фигала, Волкер; Клемм, Курт (1992). "(ЧАС+, К+) -АТФазы, ингибирующие 2 - [(2-пиридилметил) сульфинил] бензимидазолы. 4. Новая серия диметоксипиридил-замещенных ингибиторов с повышенной селективностью. Выбор пантопразола в качестве клинического кандидата ». Журнал медицинской химии. 35 (6): 1049–57. Дои:10.1021 / jm00084a010. PMID 1313110.
  14. ^ Сильверман, Ричард Б. (2004). «Рецепторы». Органическая химия дизайна лекарств и действия лекарств (2-е изд.). Академическая пресса. п.148.
  15. ^ Schubert-Zsilavecz, M, Wurglics, M, Neue Arzneimittel 2009[страница нужна]
  16. ^ Metz, D.C .; Вакилы, М .; Dixit, T .; Малфорд, Д. (2009). «Обзорная статья: состав декслансопразола MR с двойным отсроченным высвобождением, новый подход к преодолению ограничений традиционной терапии ингибиторами протонной помпы с однократным высвобождением». Пищевая фармакология и терапия. 29 (9): 928–37. Дои:10.1111 / j.1365-2036.2009.03984.x. PMID 19298580.
  17. ^ а б Galmiche, J. P .; Bruley Des Varannes, S .; Ducrotte, P .; Sacher-Huvelin, S .; Vavasseur, F .; Taccoen, A .; Fiorentini, P .; Гомер М. (2004). «Тенатопразол, новый ингибитор протонной помпы с увеличенным периодом полужизни в плазме: влияние на внутрижелудочный pH и сравнение с эзомепразолом у здоровых добровольцев». Пищевая фармакология и терапия. 19 (6): 655–62. Дои:10.1111 / j.1365-2036.2004.01893.x. PMID 15023167.
  18. ^ а б c Шин, Джай Му; Гомер, Мишель; Домагала, Флоренция; Фишё, Эрве; Сакс, Джордж (2006). «Характеристика ингибирующей активности тенатопразола в отношении H +, K + -АТФазы желудка in vitro и in vivo». Биохимическая фармакология. 71 (6): 837–49. Дои:10.1016 / j.bcp.2005.11.030. PMID 16405921.
  19. ^ Камински, Джеймс Дж .; Довейко, Артур М. (1997). «Противоязвенные средства. 6. Анализ биохимической и in vivo желудочной антисекреторной активности замещенных имидазо [1,2-а] пиридины и родственные аналоги с использованием сравнительного анализа молекулярных полей и гипотетических методологий решетки активных центров ". Журнал медицинской химии. 40 (4): 427–36. Дои:10.1021 / jm950700s. PMID 9046332.
  20. ^ Линдберг, Пер; Брандстрем, Арне; Валлмарк, Бьорн; Маттссон, Хиллеви; Рикнер, Лейф; Хоффманн, Курт-Юрген (1990). «Омепразол: первый ингибитор протонной помпы». Обзоры медицинских исследований. 10 (1): 1–54. Дои:10.1002 / med.2610100102. PMID 2404184.
  21. ^ а б Дж. М. Шин; Сакс, Г. (1994-03-25). «Идентификация области альфа-субъединицы H, K-АТФазы, связанной с бета-субъединицей». Журнал биологической химии. 269 (12): 8642–6. PMID 8132592.
  22. ^ а б Шин, Джай Му; Безансон, Мари; Симон, Александр; Сакс, Джордж (1993). «Место действия пантопразола в желудке H+/ К+-ATPase ». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биомембраны. 1148 (2): 223–33. Дои:10.1016 / 0005-2736 (93) 90133-К. PMID 8389196.
  23. ^ а б c Primi, M.P .; Bueno, L .; Baumer, P .; Berard, H .; Леконт, Дж. М. (1999). «Рацекадотрил демонстрирует кишечную антисекреторную активность in vivo». Пищевая фармакология и терапия. 13 (Дополнение 6): 3–7. Дои:10.1046 / j.1365-2036.13.s6.3.x. PMID 10646045.
  24. ^ Хорн, Джон (2000). «Ингибиторы протонной помпы: сходства и различия». Клиническая терапия. 22 (3): 266–80, обсуждение 265. Дои:10.1016 / S0149-2918 (00) 80032-6. PMID 10963283.
  25. ^ Йоргенсен, Питер Л .; Håkansson, Kjell O .; Карлиш, Стивен Дж. Д. (2003). «Структура и механизм Na, K-АТФазы: функциональные сайты и их взаимодействия». Ежегодный обзор физиологии. 65: 817–49. Дои:10.1146 / annurev.physiol.65.092101.142558. PMID 12524462. S2CID 334802.
  26. ^ Blostein, R .; Данбар, L; Mense, M; Scanzano, R; Вильчинская, А; Каплан, MJ (1999). «Катионная селективность желудочных H, K-ATPase и Na, K-ATPase химер». Журнал биологической химии. 274 (26): 18374–81. Дои:10.1074 / jbc.274.26.18374. PMID 10373442.
  27. ^ Макинтош, Д. Б.; Clausen, JD; Woolley, DG; MacLennan, DH; Вилсен, Б; Андерсен, JP (2004). «Роль консервативных остатков P-домена и Mg2 + в связывании АТФ в основном и Ca2 + -активированных состояниях Са2 + -АТФазы саркоплазматического ретикулума». Журнал биологической химии. 279 (31): 32515–23. Дои:10.1074 / jbc.M403242200. PMID 15133025.
  28. ^ Pont, JAN Joep H.H.M .; Swarts, Herman G.P .; Виллемс, Питер Х. Г. М .; Кендеринк, Ян Б. (2003). «E1 / E2-предпочтение желудочных мутантов H, K-АТФазы». Летопись Нью-Йоркской академии наук. 986 (1): 175–82. Bibcode:2003НЯСА.986..175П. Дои:10.1111 / j.1749-6632.2003.tb07157.x. PMID 12763793.
  29. ^ Рувим, Майкл А .; Lasater, Linda S .; Сакс, Джордж (1990). «Характеристика β-субъединицы желудочного H+/ К+ Транспорт АТФазы ». Труды Национальной академии наук. 87 (17): 6767–71. Bibcode:1990PNAS ... 87.6767R. Дои:10.1073 / pnas.87.17.6767. JSTOR 2355381. ЧВК 54618. PMID 2168558.
  30. ^ Uchiyama, K .; Wakatsuki, D .; Kakinoki, B .; Takeuchi, Y .; Araki, T .; Моринака, Ю. (1999). "Длительный эффект от Ту-199, романа H+, К+-Ингибитор АТФазы на секрецию желудочной кислоты у собак ». Журнал фармации и фармакологии. 51 (4): 457–64. Дои:10.1211/0022357991772510. PMID 10385219.
  31. ^ Домагала, Флоренция; Фишё, Эрве (2003). «Фармакокинетика тенатопразола, нового ингибитора протонной помпы, у здоровых мужчин-добровольцев европеоидной расы». Гастроэнтерология. 124 (4, приложение 1): A231. Дои:10.1016 / S0016-5085 (03) 81159-9.
  32. ^ Скарпиньято, C; Хант, Р. (2008). «Ингибиторы протонной помпы: начало конца или конец начала?». Текущее мнение в фармакологии. 8 (6): 677–84. Дои:10.1016 / j.coph.2008.09.004. PMID 18840545.
  33. ^ Шин, Дж. М. и Сакс, Г. (2009). «Долговременные ингибиторы H, K-АТФазы желудка». Обзор клинической фармакологии. 2 (5): 461–468. Дои:10.1586 / ecp.09.33. ЧВК 2995460. PMID 21132072.
  34. ^ а б Наяна, М. Рави Шаши; Сехар, Й. Натараджа; Нандьяла, Харита; Муттинени, Равикумар; Бейри, Сантош Кумар; Сингх, Крити; Махмуд, С. (2008). «Понимание структурных требований ингибиторов протонной помпы на основе исследований CoMFA и CoMSIA». Журнал молекулярной графики и моделирования. 27 (3): 233–43. Дои:10.1016 / j.jmgm.2008.04.012. PMID 18676164.
  35. ^ Рэвиндер Редди, B; Basavaraja, H S; Шивапрасад Л.В. Дж., С. «Обратимые ингибиторы протонной помпы: превосходное преимущество - особенности». Pharmabiz.com. Saffron Media Pvt. Ltd I. Получено 7 декабря 2015.
  36. ^ Нельсон, Вендель L (2008). «Антигистаминные и родственные противоаллергические и противоязвенные средства». В Lemke, Thomas L .; Уильямс, Дэвид А. (ред.). Принципы медицинской химии Фуа (6-е изд.). стр.1004–27. ISBN 978-0-7817-6879-5.
  37. ^ «Ревапразан Юхан зарегистрирован, Южная Корея (гастрит)». Новости о наркотиках в фокусе исследований и разработок. 25 сентября 2006 г. Архивировано с оригинал 29 апреля 2014 г.
  38. ^ Гарнок-Джонс КП (2015). «Вонопразан: первое мировое признание». Наркотики. 75 (4): 439–43. Дои:10.1007 / s40265-015-0368-z. PMID 25744862.