WikiDer > Открытие и разработка ингибиторов желудочно-кишечной липазы - Википедия

Discovery and development of gastrointestinal lipase inhibitors - Wikipedia
Ингибитор липазы
Орлистат с греческим символом для объяснения боковых групп.jpg
Химическая структура ингибитора липазы Орлистат[1]
Клинические данные
Торговые наименованияКсеникал - Алли
Код УВД

Ингибиторы липазы принадлежат к классу наркотиков, который используется в качестве средство против ожирения. Их принцип действия заключается в подавлении желудочный и панкреатический липазы, ферменты которые играют важную роль в переваривание диетических жиров.[2] Ингибиторы липазы классифицируются в ATC-классификация система как A08AB (продукты периферического действия против ожирения).[3]Многие соединения были либо изолированы от природы, либо полусинтезированный, или же полностью синтезированный а потом экранированный за их ингибирующую липазную активность[4] но единственным ингибитором липазы на рынке (октябрь 2016 г.) является орлистат (Ксеникал, Алли).[5]Ингибиторы липазы также показали противораковую активность, подавляя синтаза жирных кислот.[6]

Открытие ингибиторов липазы и их разработка

Ингибитор панкреатической липазы был первоначально открыт и выделен из ферментированный бульон Streptomyces toxytricini бактерия в 1981 г. и названа липстатин.[7] Это селективный и мощный необратимый ингибитор липаз желудка и поджелудочной железы человека. Тетрагидролипстатин, более известный как орлистат, представляет собой насыщенный производная, произведенная гидрирование. Он был разработан в 1983 г. Hoffmann-La Roche и представляет собой более простое и стабильное соединение, чем липстатин.[5][8][9] По этой причине при разработке препарата от ожирения орлистат был выбран вместо липстатина.[1][10] Это единственный доступный Одобрено FDA оральный ингибитор липазы, известный на рынке как Ксеникал и Алли.[5]Первоначально орлистат разрабатывался для лечения дислипидемия, а не как средство против ожирения. Когда исследователи выяснили, что это способствует меньшему потреблению энергии, внимание было переключено на ожирение.[11]

Орлистат имеет несколько побочные эффекты. Большинство зарегистрированных побочных эффектов связаны с желудочно-кишечным трактом; включая жидкий стул, стеаторея и боль в животе. Более суровые и серьезные взаимодействия между орлистатом и антикоагулянты когда дается в комбинации. Это может увеличить INR что может привести к недостаточному лечению антикоагулянтами и кровотечению.[12] Эти побочные эффекты орлистата чаще возникают на ранних этапах терапии, но обычно со временем уменьшаются. Липазы поджелудочной железы не только влияют на гидролиз триглицеридов, но также необходимы для гидролиза жирорастворимые витамины. Из-за этого может снижаться всасывание жирорастворимых витаминов. Поэтому во время терапии орлистатом рекомендуется принимать поливитаминные добавки.[9][12]

Цетилистат, новый ингибитор липазы, является экспериментальным лекарством от ожирения. В октябре 2016 года препарат все еще находился в клинические испытания.[13]Цетилистат был разработан для преодоления неблагоприятного воздействия орлистата на желудочно-кишечный тракт. Он имеет другую структуру, но схожую ингибирующую активность с липазой желудочно-кишечного тракта. Однако цетилистат иначе взаимодействует с жиром. мицеллы из переваренной пищи, поэтому имеет меньше побочных эффектов и лучше переносимость.[14]

Механизм действия

Рисунок 1: В течение переваривание жиров, липазы в желудочно-кишечный тракт гидролизовать жир (триглицериды) на более мелкие молекулы (свободные жирные кислоты и моноглицериды) который может быть поглощен сквозь дуоденальный слизистая оболочка. Ингибиторы липазы связываются с липазами и инактивируют фермент. Это приводит к выведению непереваренного жира с фекалиями.[12]

Ингибиторы липаз липстатин и орлистат действуют локально в кишечном тракте. Они минимально всасываются в обращение из-за их липофильность.[7][15] Следовательно, они не влияют на системные липазы.[11]

Механизм действия ингибиторов липазы в переваривании жиров показан на рисунке 1. Эти ингибиторы связываются ковалентно как сложный эфир серина гидроксильная группа в активном центре липаз поджелудочной железы и желудка и образуют стабильный комплекс.[7][15][16]Это приводит к конформационному изменению фермента, которое вызывает обнажение каталитического активного центра. Когда активный центр открыт, гидроксильная группа на остатке серина ацилированный. Это приводит к необратимой инактивации фермента. Неактивная липаза неспособна гидролизовать жиры до абсорбируемых жирных кислот и моноглицеридов, поэтому триглицериды являются выделенный не переваривается с фекалиями.[15] С этим способом действия калорийность усвоение жиров с пищей ограничено, поэтому масса тела снижается.[17][18] Следовательно, основная роль ингибиторов липаз заключается в подавлении липаз в желудочно-кишечном тракте, но они не обладают значительной активностью против протеазы, амилазы или другой пищеварительные ферменты.[11]

Цетилистат имеет бициклический структура, но отсутствует β-лактонное кольцо. Он действует аналогично типичному ингибитору липазы, имеющему структуру β-лактона.[4][17]

Переход к лечению рака

Как обсуждается далее, орлистат является ингибитором липазы поджелудочной железы и желудка. Орлистат также мощный тиоэстераза ингибитор и, следовательно, подавляет синтазу жирных кислот (FAS). Поскольку ФАС важна для опухолевые клетки, для его роста и выживания, и усиленный и сверхэкспрессируется в различных опухолях,[19] ученые возлагают большие надежды на ФАС как на онкология мишень для лекарств.[20] Орлистат подавляет ФАС тем же механизмом, что и липазу поджелудочной железы, то есть ковалентно связываясь с активным сериновым сайтом.[20] Этот эффект орлистата как ингибитора FAS был впервые выявлен в исследовании грохочение с высокой пропускной способностью для ферментов с активностью ингибирования рака простаты. Однако ФАС устойчив ко многим лекарствам от рака. Орлистат сенсибилизирует эти противоопухолевые препараты, устойчивые к FAS, путем ингибирования FAS.[21] В нормальных тканях экспрессия FAS низкая, поэтому активность орлистата в нормальных клетках ограничена. Из-за разницы в экспрессии FAS между нормальными и раковыми клетками орлистат избирательно воздействует на опухолевые клетки. Благодаря этому ФАС является потенциальной лекарственной мишенью для лечения рака.[19][22]

Орлистат действует локально в кишечнике в качестве ингибитора липазы, и поэтому его разработка в качестве лекарственного средства системного действия имеет несколько ограничений. Это плохо биодоступность и растворимость основные причины для разработки нового противоракового средства аналог чтобы преодолеть эти ограничения.[6][19]

Цель лекарства

Липазы в желудочно-кишечном тракте играют решающую роль в переваривании жиров. Более 95% жира в пище состоит из триглицериды, которые классифицируются в зависимости от длины жирные кислоты подключен к глицерид позвоночник.[23] Длина длинноцепочечных триглицеридов препятствует их поглощение сквозь слизистая оболочка кишечника.[24] По этой причине липазы в желудочно-кишечном тракте должны гидролизовать это к более мелким молекулам, свободные жирные кислоты и моноглицерид,[25] до того, как может произойти абсорбция.[26]

Липаза желудка

Желудочный и языковой липазы - два кислых липолитический ферменты предуоденального происхождения, но уровень липазы желудка у людей намного выше. Желудочная липаза синтезируется и секретный из главные клетки желудка в желудке и стабильна при pH 1,5-8,[26]но имеет максимальную активность при pH 3-6.[25]Переваривание жиров начинается, когда желудочная липаза гидролизует пищевые триглицериды, расщепляя только один длинный, средний или короткий промежуток времени.ацил цепи из глицеридного остова и высвобождают свободные жирные кислоты и диацилглицерины. Фермент гидролизует сложные эфиры в положении сн-3, ацильная цепь внизу, быстрее, чем сложные эфиры в sn-1 положении, ацильная цепь наверху глицеридной основной цепи. Однако активность липазы желудка против фосфолипиды и эфиры холестерина бедный.

Желудочная липаза состоит из 379 аминокислоты. От корки до корки гликозилированный белок составляет 50 кДа, а негликозилированный фермент составляет 43 кДа. Однако дегликозилирование фермента не влияет на активность фермента.[26] В гидрофобный область вокруг Ser152, которая имеет гексапептидную последовательность Val-Gly-His-Ser-Gln-Gly, важна для каталитический активность желудочной липазы. На N-конце Lys4 необходим ферменту для связывания на границах раздела липид-вода.[26]

Фигура 2: В панкреатическая липаза состоит из двух домены. Маленький C-терминал домен принимает участие в колипаза переплет и большой N-концевой имеет каталитический сайт.[27]

Липаза поджелудочной железы

Липаза поджелудочной железы - самый важный липолитический фермент в желудочно-кишечном тракте.[26] и необходим для переваривания жиров.[28] Липаза поджелудочной железы секретируется ацинарные клетки в поджелудочная железа[29] и его секреция с панкреатическим соком в тонкую кишку стимулируется гормоны. Эти гормоны индуцируются в желудке гидролизованными продуктами пищеварения.[30][31] Липаза поджелудочной железы секретируется в тонкий кишечник, где она наиболее активна при pH 7-7,5.[25]Липаза поджелудочной железы гидролизует триглицериды и диглицериды путем отщепления ацильных цепей в sn-1 и sn-3 положении[26]и высвобождает свободные жирные кислоты и 2-моноглицериды.[28]

Липаза поджелудочной железы состоит из 465 аминокислот. Схематическое изображение липазы поджелудочной железы показано на рисунке 2. Липазы поджелудочной железы и желудка имеют небольшую гомологию, но имеют одинаковую гидрофобную область в активный сайт, что важно для липолитической активности. Гидрофобная область имеет гексапептидную последовательность Val-Gly-His-Ser-Gln-Gly и находится на уровне Ser153 в липазах поджелудочной железы, но Ser152 в липазах желудка.[26]

Химия ингибиторов липазы

Взаимосвязь структура-деятельность (SAR)

В химическая структура соединений играют важную роль в связывании с их мишенью. Наиболее важная и необходимая химическая группа для связывания и активности этих соединений - это β-лактон (бета-лактонное) кольцо, которое является центральным фармакофор. Фрагмент β-лактона показан красным цветом в структурах в таблице ниже. Исследования показали, что расщепление β-лактонового кольца приводит к потере ингибиторной активности ингибиторов, что делает структуру β-лактона важной частью биологическая активность.[5][8]Структура лактонового кольца необратимо связывается с активным центром липазы и образует ковалентную связь, что приводит к ингибированию.[32]Большинство природных ингибиторов липазы различаются только структурой боковые цепи и природа связанных аминокислот, но имеют одинаковое β-лактонное кольцо[5] в (S) -конфигурация в качестве первичной конструкции.[1]Помимо роли β-лактонного кольца в взаимосвязь структура-деятельность, характер функциональные группы (например, сложный эфир или эфир и длина цепи в β-сайте) также имеют значение.[4] Однако транс-положение боковых цепей на β-лактонном кольце имеет решающее значение для его активности.[33]

ЛипстатинОрлистатЭстерастинВалилактонПанклицин DЭбелактонВибралактон
Структура
вставьте подпись сюда
вставьте подпись сюда
вставьте подпись сюда
вставьте подпись сюда
вставьте подпись сюда
вставьте подпись сюда
вставьте подпись сюда
IC50 ценить6,9 · 10−2 мкг / мл[1]1,2 · 10−1 мкг / мл[1]2,0 · 10−1 мкг / мл[1]1,4 · 10−4 мкг / мл[1]3,9 · 10−1 мкг / мл[1]1,0 · 10−3 мкг / мл[1]4,0 · 10−1 мкг / мл[1]
Липстатин
Структура
вставьте подпись сюда
ИЮПАК[(2S, 4Z, 7Z) -1 - [(2S, 3R) -3-гексил-4-оксооксетан-2-ил]

тридека-4,7-диен-2-ил] (2S) -2-формамидо-4-метилпентаноат[34]

Химическая формулаC29ЧАС49НЕТ5[34]
Молярная масса (г / моль)491,7[34]
Орлистат
Структура
вставьте подпись сюда
ИЮПАК[(2S) -1 - [(2S, 3S) -3-гексил-4-оксооксетан-2-ил] три

декан-2-ил] -(2S) -2-формамидо-4-метилпентаноат[35]

Химическая формулаC29ЧАС35НЕТ5[35]
Молярная масса (г / моль)495,7[35]
Цетилистат
СтруктураCetilistat.png
ИЮПАК2-гексадекокси-6-метил-3,1-бензоксазин-4-он[36]
Химическая формулаC25ЧАС39НЕТ3[36]
Молярная масса (г / моль)401,6[36]

Ингибиторы липазы

Липстатин, первый ингибитор липазы,[4] происходит из природного источника. Он имеет β-пропиолактоновое кольцо, которое имеет 2,3-транс-дизамещенный линейный алкил цепи, расположенные в α- (C6) и β-сайтах (C13) соединения. Он содержит аминокислоту N-формил-L-лейцин, соединенную с β-алкильной цепью через эфирная связь.[5] Структура и дополнительная информация о липстатине показаны в таблице справа.[34]

Орлистат - полусинтетическое соединение, которое имеет структуру, аналогичную липстатину. Они различаются только насыщенностью β-алкильной цепи, где орлистат насыщен, а липстатин имеет два двойные связи в боковой цепи.[37] Структура и дополнительная информация об Орлистате показаны в таблице справа.[35]

Цетилистат - синтетический ингибитор липазы. Вместо того, чтобы иметь структуру β-лактона, как у большинства ингибиторов липазы,[17] он имеет бициклический бензоксазинон звенеть. Это также липофильное соединение, но отличается гидро- и липофильной боковой цепью.[14] Структура и дополнительная информация о Цетилистате показаны в таблице справа.[36]

Известны и другие ингибиторы липазы, например из разных растительных продуктов. К ним относятся алкалоиды, каротиноиды, гликозиды, полифенолы, полисахариды, сапонины и терпеноиды. Однако ни один из них не использовался в клинической практике в качестве ингибиторов липазы. Более активными ингибиторами липазы являются липофильные соединения из микробный источники.[4]Ингибиторы липазы микробного происхождения можно разделить на два класса в зависимости от их структуры. Те, у кого есть β-лактоновое кольцо, - это липстатин, валилактон, перцихинин, панклицин А-Е, эбелактон А и В, вибралактон и эстерастин. Те, у кого нет β-лактонного кольца, представляют собой (E) -4-аминостирил ацетат, ε–полилизин и каулерпенин.[8]Ингибиторы липазы также производятся синтетически, например цетилистат, основанный на структуре триглицеридов и других природных липазных субстратов.[8] Однако синтетические ингибиторы липазы различаются по структуре, и в некоторых из них отсутствует β-лактонное кольцо.[4]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час я j Шефер Б. Натуральные продукты в химической промышленности. 2015: Springer Berlin Heidelberg.
  2. ^ Гверчолини Р. Механизм действия орлистата. Международный журнал ожирения и связанных с ним метаболических нарушений: журнал Международной ассоциации по изучению ожирения, 1997. 21: с. С12-23.
  3. ^ «Все централизованные лекарственные средства для человека по коду АТС». Здравоохранение. Европейская комиссия. Получено 1 октября 2016.
  4. ^ а б c d е ж Лунагария Н.А. и др., Ингибиторы липазы поджелудочной железы: современное состояние и клинические перспективы. EXCLI Journal, 2014. 13: с. 897-921.
  5. ^ а б c d е ж Бай Т. и др. Оперон для биосинтеза липстатина, бета-лактонного ингибитора липазы поджелудочной железы человека. Прикладная и экологическая микробиология, 2014. 80 (24): с. 7473-7483.
  6. ^ а б Пурохит В.К. и др., Практический, каталитический, асимметричный синтез β-лактонов посредством последовательной димеризации / гидрирования кетена: ингибиторы тиоэстеразного домена синтазы жирных кислот. Журнал органической химии, 2006. 71 (12): с. 4549-4558.
  7. ^ а б c Медейрос-Нето, Г., А. Халперн и К. Бушар, Прогресс в исследованиях ожирения: 9. Орлистат в лечении ожирения, под ред. А. Халперн. 2003: Food & Nutrition Press.
  8. ^ а б c d Бирари, Р. Б. и К. К. Бутани, Ингибиторы липазы поджелудочной железы из природных источников: неизученный потенциал. Открытие лекарств сегодня, 2007. 12 (19–20): с. 879-889.
  9. ^ а б Хек, A.M., J.A. Яновский, К.А. Калис, орлистат, новый ингибитор липазы для лечения ожирения. Фармакотерапия, 2000. 20 (3): с. 270-279.
  10. ^ Поммье, А., Ж.-М. Pons и P.J. Kocienski, The First Total Synthesis of (-) - Lipstatin. Журнал органической химии, 1995. 60 (22): с. 7334-7339.
  11. ^ а б c Уилдинг, Дж.П.Х., Фармакотерапия ожирения. Ингибиторы кишечной липазы, под ред. J.P.H. Уайлдинг. 2008: Birkhäuser Basel.
  12. ^ а б c «Краткое описание характеристик продукта» (PDF). Ксеникал. Европейское агентство по лекарственным средствам. 19 декабря 2013 г.. Получено 1 октября 2016.
  13. ^ «Вопросы и ответы об инициативе FDA против зараженных продуктов для похудания». Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Министерство здравоохранения и социальных служб США. Получено 1 октября 2016.
  14. ^ а б Брайсон, А., С. де ла Мотт, и С. Дунк, Уменьшение всасывания пищевых жиров с помощью нового ингибитора желудочно-кишечной липазы цетилистата у здоровых добровольцев. Британский журнал клинической фармакологии, 2009. 67 (3): с. 309-315.
  15. ^ а б c Аль-Сувайлем, А. и др., Безопасность и механизм действия орлистата (тетрагидролипстатина) как первого местного лекарственного средства против ожирения. Journal of Applied Sciences Research, 2006. 2 (4): с. 205-208 ..
  16. ^ Брей, Г.А., Л.С. Университет и Д. Райан, Избыточный вес и метаболический синдром: от скамьи до постели. Внематочный жир и метаболический синдром, изд. F.G.S. Толедо и Д. Келли. 2007: Springer США.
  17. ^ а б c Padwal, R., Цетилистат, новый ингибитор липазы для лечения ожирения. Текущее мнение по исследуемым лекарствам, 2008. 9 (4): с. 414-421.
  18. ^ Гра, Дж. Цетилистат для лечения ожирения. Наркотики сегодня (Barc), 2013. 49 (12): 755-9.
  19. ^ а б c Flavin, R., et al., Синтаза жирных кислот как потенциальная терапевтическая мишень при раке. Future Oncol, 2010. 6 (4): с. 551-562.
  20. ^ а б Ричардсон, Р.Д. и др., Синтез новых β-лактонных ингибиторов синтазы жирных кислот. Журнал медицинской химии, 2008. 51 (17): с. 5285-5296.
  21. ^ Фако В.Е., Ж.-Т. Чжан, Ж.-Й. Лю, Механизм гидролиза орлистата тиоэстеразой синтазы жирных кислот человека. ACS Catalysis, 2014. 4 (10): с. 3444-3453.
  22. ^ Р. Пандей, П. и др., Противораковые препараты, нацеленные на синтазу жирных кислот (FAS). Недавние патенты на открытие противораковых лекарств, 2012. 7 (2): p. 185-197.
  23. ^ Вацлавик В. и Кристиан Э. У. (2007). Основы пищевой науки: Springer New York.
  24. ^ Чоу, Б. П. К., Шаффер, Э. А., и Парсонс, Г. Г. (1990). Поглощение триглицеридов в отсутствие липазы. Канадский журнал физиологии и фармакологии, 68 (4), 519-523. DOI: 10.1139 / y90-074
  25. ^ а б c Мюллер, Г. и С. Петри, Липазы и фосфолипазы в разработке лекарств: от биохимии до молекулярной фармакологии. Физиология липолиза желудочно-кишечного тракта и терапевтическое использование липаз и ингибиторов пищеварительной липазы. 2006: Wiley.
  26. ^ а б c d е ж грамм Кристоф, А. и S. DeVriese, «Переваривание и усвоение жира». Ферментативные аспекты переваривания жиров в желудочно-кишечном тракте, под ред. Р.-Д. Дуань. 2000: AOCS Press.
  27. ^ Чен Б. и др., Морфирующая активность между структурно подобными ферментами: от безгемовой бромопероксидазы до липазы. Биохимия, 2009. 48 (48): с. 11496-11504
  28. ^ а б Джонсон, Л.Р., Физиология желудочно-кишечного тракта. Переваривание и усвоение питательных веществ. 2013: Эльзевьер Мосби.
  29. ^ Мансбах К.М., Цо П. и Куксис А. Метаболизм липидов в кишечнике. Молекулярные механизмы панкреатической липазы и колипазы, под ред. М.Э. Лоу. 2011: Springer США.
  30. ^ Шахиди Ф., Нутрицевтические и специальные липиды и их побочные продукты. Влияние структуры на абсорбцию и метаболизм нутрицевтических и специальных липидов. 2006: CRC Press.
  31. ^ Кристоф, А. и S. DeVriese, «Переваривание и усвоение жира». Влияние структуры триацилглицерина на всасывание жира, под ред. C.-E. Хой и Х. Му. 2000: AOCS Press.
  32. ^ Ядав, Дж. С. и др., Стереоселективный синтез (-) - тетрагидролипстатина с помощью стратегии, основанной на радикальной циклизации. Tetrahedron Letters, 2006. 47 (26): с. 4393-4395.
  33. ^ Бодкин, Дж. А., Э. Дж. Хамфрис и М.Д.Маклеод, Полный синтез (-) - тетрагидролипстатина. Австралийский химический журнал, 2003. 56 (8): p. 795-803.
  34. ^ а б c d «(-) - Липстатин». База данных PubChem Compound. Национальный центр биотехнологической информации. Получено 1 октября 2016.
  35. ^ а б c d «Орлистат». База данных PubChem Compound. Национальный центр биотехнологической информации. Получено 1 октября 2016.
  36. ^ а б c d «Цетилистат». База данных PubChem Compound. Национальный центр биотехнологической информации. Получено 1 октября 2016.
  37. ^ Кристоф, А. и S. DeVriese, «Переваривание и усвоение жира». Роль диетических жиров при ожирении и терапия орлистатом, под ред. А. Голай. 2000: AOCS Press.