WikiDer > Открытие и разработка цефалоспоринов - Википедия

Discovery and development of cephalosporins - Wikipedia

Цефалоспорины представляют собой широкий класс бактерицидный антибиотики которые включают β-лактамное кольцо и разделяют структурное сходство и механизм действия с другими β-лактамными антибиотиками (например, пенициллины, карбапенемы и монобактамы).[1] Цефалоспорины (и другие β-лактамы) обладают способностью убивать бактерии, подавляя важные этапы синтеза клеточной стенки бактерий, что в конечном итоге приводит к осмотическому лизис и гибель бактериальной клетки.[2] Цефалоспорины - широко используемые антибиотики из-за их клинической эффективности и желаемого профиля безопасности.[3]

Цефалоспорины обладают разнообразными антибактериальными свойствами. спектр, воды растворимость, кислотная переносимость, пероральный биодоступность, биологический период полураспада и другие свойства. Следовательно, цефалоспорины можно разделить на поколения в зависимости от антибактериальный деятельность, время изобретения и структурные основы.

Базовая структура цефалоспоринов

Цефалоспорин C

Ядро основной молекулы цефалоспорина состоит из двухкольцевой системы, которая включает β-лактамное кольцо, конденсированное с дигидротиазиновым кольцом. Само ядро ​​также может называться 7-аминоцефалоспорановая кислота который может быть получен гидролиз из натурального соединения цефалоспорин C. Химические соединения, содержащие это ядро, относительно устойчивы к кислотному гидролизу и устойчивы к β-лактамазы. Цефалоспорин C содержит боковую цепь, полученную из D-аминоадипиновой кислоты. Модификация боковые цепи на соответствующих позициях был использован для создания целого нового класса цефалоспориновых антибиотиков. Модификация боковых цепей в положении 7 лактамного кольца, по-видимому, влияет на антибактериальную активность, в то время как положение 3 дигидротиазинового кольца изменяет фармакокинетический свойства и сродство связывания рецептора.[4][5]

Открытие

Первые химические соединения группы цефалоспоринов были выделены из Цефалоспориум акремониум, грибок, продуцирующий цефалоспорин, впервые обнаруженный Джузеппе Бротцу в 1948 г. из сброса сточных вод у Сардинский морской берег.[1] Из сырых фильтратов Цефалоспориум акремониум культурологи получили новую антибактериальную активность. Было отмечено, что неочищенный фильтрат может ингибировать рост Золотистый стафилококк.[3]

Расследование

а) 7-АСА
б) 7-ADCA

Дальнейшие исследования Сэр Эдвард Абрахам и Гай Ньютон были сделаны в Англия и выделение культуральных жидкостей из сардинского гриба дало цефалоспорины P, N и C. Эти природные соединения не были обнаружены. мощный достаточно для использования в качестве противомикробных агентов, но с помощью химических методов и удаления естественной боковой цепи можно было получить 7-аминоцефалоспорановую кислоту (7-ACA), которые могут быть дополнены неестественными боковыми цепями. 7-ACA аналогичен 6-аминопеницилановой кислоте (6-АПА), стартовый блок для создания нескольких производных пенициллинов.[1]

В 1959 году Абрахам сообщил, что его N-фенилацетильное производное цефалоспорина С было гораздо более эффективным против Золотистый стафилококк штаммов, чем исходное соединение. Это производное позже было названо цефалорам, аналог цефалоспорина бензилпенициллин.

Эли Лилли разработал метод получения 7-ACA, основанный на расщеплении α-аминоадипоильной боковой цепи цефалоспорина C.[6] Дальнейшая работа Роберта Морина привела к полусинтез 3-деацетокси-7-ACA (7-ADCA) из пенициллинов, что удобно, потому что пенициллины могут быть ферментированный с большей легкостью, чем цефалоспорины. Например, 7-ADCA можно полусинтезировать за семь этапов химической реакции из феноксиметилпенициллин.[1]

Полученные результаты

Цефалотин, цефалоспорин первого поколения для парентеральный был первым цефалоспорином, который стал доступен для пациентов в нас в 1964 г. Он был выбран для клинических испытаний из серии производных 7-АСА, приготовленных в г. Эли Лилли.[7] Второй цефалоспорин для парентерального применения стал доступен немного позже и продавался в США под названием Цефалоридин. Клинические успехи этих двух цефалоспоринов побудили исследователей улучшить фармакологические свойства и разработать больше агентов.[8][9] Сегодня у нас остались тысячи полусинтезированных аналогов природных цефалоспориновых соединений, основанных на знаниях, полученных в результате интенсивных исследований химии этих двух исходных материалов.[1]

Механизм действия

PBP ответственны за сшивание в клеточной стенке бактерий. Они образуют пептидные связи между лизином и аланином. Цефалоспорины связываются с реакционным участком PBP, что делает фермент неспособным к поперечному связыванию бактериальной стенки, обеспечивая бактерицидную активность.

Бактерицидные эффекты β-лактамных антибиотиков достигаются за счет подавления синтеза клеточной стенки бактерий. В клеточная стенка обоих грамположительные и грамотрицательные бактерии плотный ковалентно связанный и сшитый пептидогликан сети и необходим для рост бактерий, деление клеток и клеточная структура. Следовательно, бактериям необходимо ферменты которые могут расщеплять клеточную стенку во время роста бактерий и деления клеток. Клеточная стенка бактерий строится в два этапа снаружи клетки. На первом этапе молекулы дисахарид единицы, связанные с пептиды на их концах транспортируются от цитоплазма бактерий и соединены на внешней стороне стены трансгликолаза. На втором этапе транспептидаза связывает вместе долго полисахарид цепи, которые связаны между собой через пептидные связи. В аминокислота Последовательность D-аланил-D-аланина распознается транспептидазой на конце пептидной цепи. Фермент отщепляет аланин на концевом конце и присоединяет остаток к пептидной цепи из соседнего полисахарида.[10] Эта реакция транспептидации ингибируется β-лактамными антибиотиками, такими как цефалоспорины. Из-за этого ингибирования антибиотики наиболее эффективны, когда бактерии находятся в логарифмической фазе роста, когда они синтезируют клеточную стенку. Если бактерии находятся в стационарной фазе роста, то синтез стенки не происходит, и антибиотики имеют гораздо меньший эффект.[3]

Хотя механизм действия β-лактамных антибиотиков полностью не известен, считается, что они проявляют свой механизм действия, имитируя структуру переходного состояния химической реакции, когда транспептидаза связана с последовательностью D-аланил-D-аланина. .[10] Эти белки часто называют связывающие пенициллин белки (ПБП). Раскрытие β-лактамного кольца остатком серина в сайте связывания фермента приводит к ковалентному связыванию антибиотика. молекула с активным центром фермента. Результатом является неактивный необратимо связанный ферментный комплекс, который неспособен к дальнейшему синтезу клеточной стенки, и клетка погибнет от осмотического лизиса.[2][10][11]

Дизайн лекарств

Структура отношения деятельности

Актуальные позиции взаимосвязи структуры цефалоспоринов и активности

Молекулярная структура цефалоспорина может быть изменена различными способами для улучшения in vitro стабильность, антибактериальная активность и устойчивость к β-лактамазам. В кислой среде желудка, in vitro стабильность можно повысить, добавив амино- и водород в положения α1 и α2 структуры цефалоспоринов. Это приводит к основному соединению, ион аммония то есть протонированный в указанных условиях, давая нам более стабильный β-лактам, который приводит к перорально активному лекарству. Антибактериальная активность может быть усилена, если A2 является алкоксильная группа вместо водорода. 7-аминогруппа имеет решающее значение для антибактериальной активности. В некоторых случаях добавление метокси группа в положении А2 стабильность цефалоспоринов повышается по отношению к β-лактамазам. сера и кислород можно разместить в кольце. Сера показывает лучшую антибактериальную активность, но кислород показывает лучшую стабильность по отношению к β-лактамазам. В положении C6 водород имеет решающее значение для биологической активности. В положении A3 антибактериальная активность выше, когда A3 является 5-членным. гетероцикл вместо 6-членного. В положениях α1 и α2 L-изомер в 30-40 раз более устойчив к β-лактамазе, чем D-изомер. Стабильность по отношению к β-лактамазе можно повысить примерно в 100 раз при добавлении метоксиоксим. Z-оксим почти в 20 000 раз более стабилен, чем E-оксим.[1]

Сайт привязки

Достижения в области рекомбинантная белковая инженерия и выражение, очистка белка, ЯМР, Рентгеновская кристаллография и вычислительная химия улучшили навыки разработчиков лекарств для использования данных, собранных на трехмерных структурах белковый лиганд комплексы.[12]

Большинство видов бактерий имеют различные типы PBP, которые различаются различными способами, такими как ферментативная функция, молекулярный вес и близость для β-лактамных антибиотиков. Есть два типа ферментов, которые особенно интересны в отношении сайта связывания β-лактамов, PBP и β-лактамаз. Изменения-мишени в сайте связывания PBP привели к высокому уровню резистентности β-лактамов среди таких бактерий, как стафилококки, энтерококки и пневмококки.[13]Например, сайт связывания PBP2 в Neisseria gonorrhoeae структурно определен и имеет три последовательности мотивы это можно увидеть почти во всех ферментах, взаимодействующих с β-лактамом.

  • Мотив SXXK, расположенный на N-конце спираль α2 и включает два остатка, которые важны для функции фермента.
    • Ser-310: Включает серин нуклеофил то есть ацилированный как пептид субстрат и β-лактамные антибиотики.
    • Lys-313: играет важную роль в обеспечении плотной водородно-связанной сети в активном центре и находится на расстоянии от Ser 310, ASN-364 и карбонил костяк Сер-362.
  • Мотив SXN, который включает Ser-362, Ser-363 и Asn-364
  • Мотив KTG, который включает Lys-497, Thr-498 и Gly-499

Исследования также предполагают, что прилегающие к активному центру области, которые различаются между разными PBP, оказывают значительное влияние на скорость ацилирования β-лактама.[14]

Устойчивость к противомикробным препаратам

Бактериальная устойчивость к соединениям цефалоспоринов может происходить по трем механизмам.

  • Изменения в целевой PBP
  • Инактивация лекарств бактериальными β-лактамазами
  • Препарат не может достичь целевого PBP в бактериальной клетке

Цефалоспорины должны пройти через стенку бактериальной клетки, чтобы достичь целевого PBP. Для сравнения: через клеточную стенку грамположительных бактерий легче проникнуть, чем через клеточную стенку грамотрицательных бактерий. Структура клеточной стенки грамположительных бактерий обычно состоит из пептидогликана, который обеспечивает прохождение молекул размером с цефалоспорин. Структура клеточной стенки грамотрицательных бактерий более сложная, состоит из полисахаридов, липидов и белков, и в нее труднее проникнуть. Частицы проходят через внешнюю мембрану через заполненные водой каналы, или порины, которые являются трансмембранными белками.[15]Во время воздействия цефалоспоринов бактерии могут формировать устойчивость сами по себе или в результате отбора следующего поколения бактерий после самовоспроизведения, путем мутация.[16]Виды бактерий, такие как пневмококки и менингококки может приобрести экзогенный генетический материал, и включить его в свои хромосомы что приводит к устойчивости к противомикробным препаратам.[17]Таким образом можно изменить целевой PBP, чтобы снизить их притяжение к цефалоспоринам и другим β-лактамным антибиотикам.[18][19] Бактерии также могут заменить PBP, который уязвим для бета-лактамных антибиотиков, на PBP, который менее уязвим.[20]β-лактамные антибиотики могут быть инактивированы многими типами β-лактамазы, которые производятся бактериями. Ферменты гидролизуют связь между углерод и азот атом β-лактамного кольца. Существует множество бета-лактамаз, которые различаются по субстратной специфичности и диапазону хозяев.[21][22] Активный центр ферментов легко регенерируется гидролитически, поэтому его можно многократно использовать повторно, так что сравнительно небольшое количество бета-лактамаз может разрушить большое количество лекарства. Грамположительные бактерии, такие как стафилококки, имеют высокий уровень выброса бета-лактамаз во внеклеточное пространство, где они встречаются с лекарством за пределами клеточной стенки. С другой стороны, грамотрицательные бактерии действуют более консервативно. Они секретируют свои бета-лактамазы в периплазматическое пространство между внутренней и внешней мембранами, поэтому они не могут легко выйти во внеклеточное пространство и не должны подвергаться биосинтезу в больших количествах.[1]

Разработка лекарств

В этом разделе мы рассмотрим разработка лекарств от одного поколения к другому с упором на структурные различия между поколениями. Система классификации поколений основана на разделении цефалоспоринов по их химическим свойствам и их относительной активности против грамотрицательных и грамположительных бактерий.[5][14]От цефалоспоринов первого поколения до третьего поколения происходит развитие от более эффективных против грамположительных бактерий до более эффективных против грамотрицательных бактерий и менее эффективных против грамположительных бактерий соответственно. Однако активность возвращается к сбалансированной эффективности против грамотрицательных и грамположительных бактерий в четвертом поколении.[23]

Классификация цефалоспоринов

Класс цефалоспоринов очень обширен, поэтому необходима хорошая система классификации, чтобы отличать разные цефалоспорины друг от друга. Существует несколько химических свойств и характеристик активности, которые можно использовать для классификации, например химическая структура, свойства боковой цепи, фармакокинетика, спектр активности или клинический характеристики. Несмотря на эти переменные особенности, наиболее распространенной системой классификации цефалоспоринов является разделение их на поколения. Система генерации основана на разной антимикробной активности разных цефалоспоринов.[3][4][24]

Цефалоспорины 1-го поколения

Базовая структура цефалоспоринов первого поколения

Цефалоспорины первого поколения были первыми цефалоспоринами на рынке. Они обладают хорошей антимикробной активностью против грамположительных бактерий, но ограниченной активностью против грамотрицательных видов.[25] Химическая структура цефалоспоринов первого поколения довольно проста. Например, три препарата из этого класса (Цефалексин, Цефрадин и Цефадроксил) все имеют одну метильную группу в положении C-3. Обычными боковыми группами в C-3 для цефалоспоринов первого класса являются небольшие незаряженные группы, такие как метил.[5] В метильная группа в положении C-3 дает низкое сродство к обычному PBP, что отчасти может объяснить относительно низкую активность этих первых лекарств. Цефаклор однако имеет Cl группа в положении C-3, что дает ему лучшее связывание с PBP и, следовательно, лучшую антимикробную активность. Нет согласия относительно классификации цефаклора как цефалоспорина первого поколения из-за группы Cl в положении C-3 и, следовательно, его повышенной активности, но его часто классифицируют как таковой из-за его боковой цепи C-7, которая больше связана с первое поколение, чем второе. Все цефалоспорины первого поколения имеют α-аминогруппу в положении C-7. Эта структура делает их уязвимыми для гидролиза β-лактамазами.[5][9]

Примеры цефалоспоринов 1-го поколения: A) цефадрин B) цефадроксил C) цефалексин

Цефалоспорины 2 поколения

базовая структура цефалоспоринов 2 поколения

Ранние цефалоспорины второго поколения очень похожи по основной структуре на первое поколение. Лоракарбеф однако не имеет нормального кольца дигидротиазина, но является карбцефем который имеет атом углерода в кольце вместо атома серы, что делает его тетрагидропиридиновым кольцом. Это химическое свойство обеспечивает лучшую стабильность Лоракарбефа в плазма сохраняя при этом характеристики всасывания при пероральном введении и сродство к связыванию с PBP. 7-фенил-глицин делает его доступным перорально, а хлор в положении C-3 делает его таким же активным, как и цефаклор. Важным структурным изменением в разработке цефалоспоринов второго поколения было введение α-иминометоксигруппы в боковую цепь C-7. Это дало повышенную устойчивость к β-лактамазам из-за стереохимического блокирования бета-лактамного кольца. Цефуроксим был первым цефалоспорином, включившим эту боковую цепь. Еще одна очень важная группа во втором поколении - это аминотиазол кольцо к боковой цепи C-3. Эта разработка резко увеличила аффинность связывания с PBP и увеличила антимикробную активность. Аминотиазольное кольцо можно увидеть в структуре Cefotiam.[5][9]

Примеры цефалоспоринов 2-го поколения: A) Лоракарбеф B) Цефуроксим C) Цефотиам

Цефалоспорины 3-го поколения

Базовая структура цефалоспоринов 3 поколения

Большинство цефалоспоринов третьего поколения имеют аминотиазольную группу в положении C-7. В 7-α-положении находятся разные группы, такие как 7-α-иминогидрокси и 7-α-иминометокси. Ceftibuten однако обладает 7-α-этилиденовой группой. Эта группа придает цефтибутену более высокую устойчивость к β-лактамазам расширенного спектра. Многие пероральные цефалоспорины третьего поколения являются сложные эфиры парентеральных форм и гидролизуются эстеразами в пищеварительный тракт (Цефтерам-пивоксил). Некоторые препараты третьего поколения можно всасывать перорально без необходимости этерификация. Это, например, делается с помощью Цефиксим и Цефдинир поставив виниловая группа в положении С-3.[5][9]

Примеры цефалоспоринов 3-го поколения: A) Цефдинир B) Цефиксим C) Цефтибутен

Цефалоспорины 4-го поколения

Цефалоспорины четвертого поколения обладают большей активностью в отношении грамотрицательных бактерий, чем второе и третье поколение. Это различие объясняется тем, что они являются диполярными ионными. цвиттерион соединения. Боковая цепь C-7 похожа на цефалоспорины третьего поколения, обычно содержащие иминометокси-аминотиазольную группу, или в случае Цефклидин аминотиадиазол. Из-за положительно заряженного четвертичного азота в боковой цепи С-3 цефалоспорины четвертого поколения могут диффундировать через грамотрицательные бактериальные мембраны легче, чем цефалоспорины более раннего периода. Считается, что положительный заряд ориентирует молекулу лекарства на вход в пориновый канал.[26]

Примеры цефалоспоринов 4-го поколения: A) Цефзопран B) Цефклидин C) Цефепим

Цефалоспорины 5-го поколения

В настоящее время в этой категории всего два препарата, Цефтобипрол и Цефтаролин. Эти новые препараты также являются единственными β-лактамными антибиотиками, которые эффективны против метициллин-устойчивыйЗолотистый стафилококк (MRSA). Цефтобипрол - это пирролидинон-3-илиденметил цефем. Боковая цепь C-3 была специально разработана для того, чтобы иметь сильную аффинность связывания с PBP2a и PBP2x. PBP2a, как известно, дает стафилококки устойчивость к другим β-лактамным препаратам и PBPx делает то же самое для пневмококки. Цефтобипрол также имеет боковую цепь аминотиазоилгидроксиимино в положении C-7, которая, как известно, обеспечивает хорошую устойчивость к β-лактамазе из S. aureus. Вместе эти активные группы делают цефтобипрол бактерицидным по отношению к MRSA. Цефтобипрол плохо растворим в воде и поэтому вводится внутривенно в виде пролекарства сложного эфира, называемого цефтобипролом медокарилом. Он быстро расщепляется эстеразами плазмы на активный цефтобипрол.[27]Цефтаролин был разработан из цефалоспоринов четвертого поколения. Цефозопран. Он сохраняет алкоксииминогруппу в положении C-7 от более ранних поколений, поэтому он довольно стабилен в присутствии многих β-лактамаз. Поскольку MRSA и пенициллин устойчивы Пневмококк обладают устойчивостью к новым типам PBP, PBP2a и PBP2x соответственно, цефтаролин и цефтобипрол имеют боковые цепи C-3, специально разработанные для связывания этих новых PBP. В случае цефтаролина эта боковая цепь содержит спейсерную связь 2-тиоазолитио, оптимизированную для его активности против MRSA. Цефтаролин имеет низкую растворимость в воде, но эту проблему удалось преодолеть путем присоединения N-фосфоноаминогруппы к молекуле, образующей внутривенное пролекарство цефтаролин фозамил. Пролекарство дефосфорилированный в плазме с образованием активного цефтаролина.[28]

Цефалоспорины 5-го поколения: A) цефтаролин фозамил (пролекарство) и B) цефтобипрол медокарил (пролекарство)

Текущее состояние

Устойчивость к противомикробным препаратам является движущей силой разработки новых противомикробных средств. Сложность и разнообразие механизмов резистентности определили потребность в новых и улучшенных β-лактамных антибиотиках.[29] Благодаря своему широкому спектру цефалоспорины стали доминировать над β-лактамом. химиотерапия хотя у них часто отсутствует пероральная биодоступность.[9]

29 октября 2010 г. новый цефалоспориновый агент - цефтаролин - был одобрен Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). Тефларо (цефтаролин фосамил) - это пролекарство антибиотика для инъекций, предназначенное для лечения взрослых с острыми бактериальными инфекциями кожи и кожных структур (ABSSI) и внебольничной бактериальной пневмонией (CABP).

Цефтобипрол был одобрен для лечения взрослых пациентов с внутрибольничной пневмонией (за исключением ВАП) и внебольничной пневмонией в 12 европейских странах, Канаде и Швейцарии.[30][31]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм Лемке, Томас (2008). Принципы медицинской химии Фуа. Филадельфия: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр.1028–1082. ISBN 978-0-7817-6879-5.
  2. ^ а б Кляйн, Лансинг М. Прескотт, Джон П. Харли, Дональд А. (2005). Микробиология (6. изд.). Бостон, Массачусетс: Высшее образование Макгроу-Хилла. ISBN 978-0-07-111217-8.
  3. ^ а б c d Сингх, Джасджит; Арриета (январь 1999 г.). «Новые цефалоспорины». Семинары по детским инфекционным болезням. 10 (1): 14–22. Дои:10.1016 / S1045-1870 (99) 80005-3.
  4. ^ а б Goodman & Gilman's Фармакологические основы терапии (12-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical. 2010-12-20. ISBN 978-0-07-162442-8.
  5. ^ а б c d е ж García-Rodríguez, J.A .; Muñoz Bellido, J.L .; Гарсиа Санчес, J.E. (1995). «Пероральные цефалоспорины: современные перспективы». Международный журнал противомикробных агентов. 5 (4): 231–243. Дои:10.1016 / 0924-8579 (95) 00015-Z. ISSN 0924-8579. PMID 18611674.
  6. ^ Гамильтон-Миллер, J.M.T. (1 марта 2008 г.). «Разработка полусинтетических пенициллинов и цефалоспоринов». Международный журнал противомикробных агентов. 31 (3): 189–192. Дои:10.1016 / j.ijantimicag.2007.11.010. PMID 18248798.
  7. ^ Дэвид Гринвуд (21 февраля 2008 г.). Противомикробные препараты: хроника триумфа медицины двадцатого века. ОУП Оксфорд. С. 128–. ISBN 978-0-19-953484-5.
  8. ^ Хара, Такудзи (2003). Инновации в фармацевтической промышленности: процесс открытия и разработки лекарств. Челтенхэм [u.a.]: Элгар. ISBN 978-1-84376-050-4.
  9. ^ а б c d е Sader, H (1 декабря 1992 г.). «Исторический обзор спектра цефалоспоринов: четыре поколения структурной эволюции». Информационный бюллетень по антимикробным препаратам. 8 (12): 75–82. Дои:10.1016/0738-1751(92)90022-3.
  10. ^ а б c Болин, Гуннар Самуэльссон, Ларс (2009). Лекарства природного происхождения: трактат фармакогнозии (6., ред. Ред.). Стокгольм: Apotekarsocieteten. ISBN 978-91-976510-5-9.
  11. ^ Миге, Лоуренс; Зервозен, Астрид; Джерардс, Томас; Паша, Фархан А .; Люксен, Андре; Дистеш-Нгуен, Мартина; Томас, Алин (2009). «Открытие новых ингибиторов резистентного Streptococcus pneumoniae к пенициллин-связывающему белку (PBP) 2x с помощью виртуального скрининга на основе структуры». Журнал медицинской химии. 52 (19): 5926–5936. Дои:10.1021 / jm900625q. ISSN 0022-2623. PMID 19746934.
  12. ^ Король, изд. Фрэнк Д. (2002). Лечебная химия: принципы и практика (2-е изд.). Кембридж: Royal Soc. химии. ISBN 978-0-85404-631-7.CS1 maint: дополнительный текст: список авторов (связь)
  13. ^ Malouin, F .; Blais, J .; Chamberland, S .; Hoang, M .; Парк, Ц .; Chan, C .; Матиас, К .; Hakem, S .; Dupree, K .; Liu, E .; Nguyen, T .; Дадли, М. Н. (1 февраля 2003 г.). «RWJ-54428 (MC-02,479), новый цефалоспорин с высоким сродством к пенициллин-связывающим белкам, включая PBP 2a, и устойчивостью к бета-лактамазам стафилококков». Противомикробные препараты и химиотерапия. 47 (2): 658–664. Дои:10.1128 / Aac.47.2.658-664.2003. ЧВК 151748. PMID 12543674.
  14. ^ а б Пауэлл, А. Дж .; Tomberg, J .; Дьякон, А. М .; Николас, Р. А .; Дэвис, К. (28 октября 2008 г.). «Кристаллические структуры пенициллин-связывающего белка 2 из чувствительных к пенициллину и устойчивых штаммов Neisseria gonorrhoeae раскрывают неожиданно тонкий механизм устойчивости к антибиотикам». Журнал биологической химии. 284 (2): 1202–1212. Дои:10.1074 / jbc.M805761200. ЧВК 2613624. PMID 18986991.
  15. ^ Гутманн, L; Уильямсон, Р. Коллатц, Э (октябрь 1984 г.). «Возможная роль поринов в устойчивости бактерий к антибиотикам». Анналы внутренней медицины. 101 (4): 554–7. Дои:10.7326/0003-4819-101-4-554. PMID 6089637.
  16. ^ Сандерс, CC; Сандерс В.Е., младший (март 1985 г.). «Устойчивость микробов к β-лактамным антибиотикам нового поколения: клинические и лабораторные последствия». Журнал инфекционных болезней. 151 (3): 399–406. Дои:10.1093 / infdis / 151.3.399. PMID 2982957.
  17. ^ Спратт, Брайан Г. (10 марта 1988 г.). «Гибридные пенициллин-связывающие белки в устойчивых к пенициллину штаммах Neisseria gonorrhoeae». Природа. 332 (6160): 173–176. Дои:10.1038 / 332173a0. PMID 3126399.
  18. ^ Fontana, R; Гроссато, А; Росси, L; Cheng, YR; Сатта, Джи (ноябрь 1985 г.). «Переход от устойчивости к повышенной чувствительности к β-лактамным антибиотикам, связанный с потерей пенициллин-связывающего белка с низким сродством у мутанта Streptococcus faecium, обладающего высокой устойчивостью к пенициллину». Противомикробные препараты и химиотерапия. 28 (5): 678–83. Дои:10.1128 / aac.28.5.678. ЧВК 176356. PMID 3853962.
  19. ^ Хартман, Б. Дж.; Томаш, А. (май 1984 г.). «Низкоаффинный пенициллин-связывающий белок, связанный с устойчивостью к β-лактамам у Staphylococcus aureus». Журнал бактериологии. 158 (2): 513–6. ЧВК 215458. PMID 6563036.
  20. ^ Handwerger, S; Томаш, А. (январь 1986 г.). «Изменения в пенициллин-связывающих белках клинических и лабораторных изолятов патогенного Streptococcus pneumoniae с низким уровнем устойчивости к пенициллину». Журнал инфекционных болезней. 153 (1): 83–9. Дои:10.1093 / infdis / 153.1.83. PMID 3941290.
  21. ^ Буш, К; Якоби, Джорджия; Медейрос, AA (июнь 1995 г.). «Схема функциональной классификации бета-лактамаз и ее корреляция с молекулярной структурой». Противомикробные препараты и химиотерапия. 39 (6): 1211–33. Дои:10.1128 / AAC.39.6.1211. ЧВК 162717. PMID 7574506.
  22. ^ Ливермор, DM (октябрь 1995 г.). «Бета-лактамазы в лабораторной и клинической резистентности». Обзоры клинической микробиологии. 8 (4): 557–84. Дои:10.1128 / CMR.8.4.557. ЧВК 172876. PMID 8665470.
  23. ^ Harrison, C.J .; Братчер, Д. (1 августа 2008 г.). «Цефалоспорины: обзор». Педиатрия в обзоре. 29 (8): 264–273. Дои:10.1542 / пир.29-8-264. PMID 18676578.
  24. ^ Перес-Инестроса, Э; Суау, Р; Монтаньес, Мичиган; Родригес, Р. Майорга, C; Торрес, MJ; Бланка, М. (август 2005 г.). «Химическая реактивность цефалоспоринов и ее иммунологические последствия». Текущее мнение в области аллергии и клинической иммунологии. 5 (4): 323–30. Дои:10.1097 / 01.all.0000173788.73401.69. PMID 15985814.
  25. ^ Кальман, Д; Баррьер, SL (1990). «Обзор фармакологии, фармакокинетики и клинического применения цефалоспоринов». Журнал Техасского Института Сердца / Из Техасского Института Сердца Епископальной больницы Св. Луки, Детской больницы Техаса. 17 (3): 203–15. ЧВК 324918. PMID 15227172.
  26. ^ ФУНГТОМК, Дж. (1 августа 1997 г.). «Цефалоспорины четвертого поколения». Информационный бюллетень по клинической микробиологии. 19 (17): 129–136. Дои:10.1016 / S0196-4399 (97) 82485-3.
  27. ^ Шахин, Элиас Б.; Норно, Адвоа О. (1 февраля 2011 г.). «Цефтобипрол: первый бета-лактам золотистого стафилококка широкого спектра действия, устойчивый к метициллину». Журнал экспериментальной и клинической медицины. 3 (1): 9–16. Дои:10.1016 / j.jecm.2010.12.007.
  28. ^ Кошик, Дарпан; Рати, Судип; Джайн, Анкит (1 мая 2011 г.). «Цефтаролин: всестороннее обновление». Международный журнал противомикробных агентов. 37 (5): 389–395. Дои:10.1016 / j.ijantimicag.2011.01.017. PMID 21420284.
  29. ^ Теурецбахер, Урсула (1 октября 2011 г.). «Устойчивость стимулирует разработку антибактериальных препаратов». Текущее мнение в фармакологии. 11 (5): 433–438. Дои:10.1016 / j.coph.2011.07.008. PMID 21862408.
  30. ^ Basilea Medical Ltd. Краткое описание характеристик продукта: Зевтера 500 мг порошок для концентрата для приготовления раствора для инфузий. Агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения. http://www.mhra.gov.uk/spc
  31. ^ «Отчет об общественной оценке» (PDF). mhra.gov.uk.