WikiDer > Открытие и разработка ингибиторов 5α-редуктазы

Discovery and development of 5α-reductase inhibitors

Эта статья об открытии и развитии Ингибиторы 5α-редуктазы (5-ARI), также известный как дигидротестостерон (DHT) блокаторы.

Разработка ингибиторов 5α-редуктазы

Это два типа 5-ARI, которые классифицируются как стероидный и нестероидный 5-ОРИ.[1]

Стероидные ингибиторы 5α-редуктазы

Стероид 5α-редуктаза представляет собой мембранно-связанный фермент в оксидоредуктаза семьи и играет важную роль в биологических действиях по отношению к метаболизму стероидов. Если стероид 5α-редуктаза сверхэкспрессируется, это вызывает перепроизводство DHT, что может привести к андрогенным нарушениям у людей.[2]

Изоферменты 5α-редуктазы обладают аналогичным стероидным каталитическим сайтом.[2] Единственная доступная информация об изоферментах 5α-редуктазы - это их первичная последовательность, оцененная на основе c-ДНК, и это влияет на дизайн новых ингибиторов. Кристаллическая структура изоферментов 5α-редуктазы неизвестна, поскольку природа фермента 5α-редуктазы очень нестабильна во время очистки. Первые 5-ARI были разработаны путем модификации структуры природных субстратов, включая замену одного атома углерода в кольцах стероидов на гетероатом таких как азот, тем самым образуя азастероиды.[1] Рецептор, как известно, состоит из двух доноров водородных связей, где соединяются боковые цепи C3 и 17β лигандов, а также из трех гидрофобных групп, распределенных по стероидной структуре. Лучшие ингибиторы рецепторов соответствуют этим факторам.[3] Азастероиды представляют собой тип производных стероидов, в которых атомы азота заменены в различных положениях для одного из атомов углерода в стероидной кольцевой системе. Два 4-азастероида, финастерид и дутастерид продаются как 5-ARI.[1] Финастерид (Проскар или Пропеция) был первым стероидным ингибитором 5α-редуктазы, одобренным США. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (USFDA). Он подавляет функцию двух изоферментов (типа II и III).[4] У человека он снижает уровень ДГТ в предстательной железе на 70–90% и уменьшает размер простаты.[1]

Дутастерид (Аводарт) был второй стероидной 5α-редуктазой, одобренной после финастерида. Это конкурентный ингибитор всех трех изоферментов 5α-редуктазы.[4] и он ингибирует типы 1 и 2 лучше, чем финастерид, что приводит к дальнейшему снижению DHT, с восстановлением уровней DHT> 90% после 1 года перорального приема.[1]

Эпристерид является третьим продаваемым стероидным 5-ARI. Это неконкурентный специфический ингибитор. Его эффективность не так важна, как у финастерида или дутастерида, поэтому он продается только в Китае.[5]

Нестероидные ингибиторы 5α-редуктазы

Различные фармацевтические и академические группы провели синтез нестероидных соединений, которые ингибируют человеческие 5α-редуктазы из-за нежелательных гормональных побочных эффектов стероидных соединений. Нестероидные ингибиторы можно разделить на категории в зависимости от их структуры. Многие из них были получены из ингибиторов азастероидов путем удаления одного или нескольких колец из стероидной структуры.

Были описаны четыре основные категории нестероидных 5-ОРИ:

  • Бензо (с) хинолизиноны
  • Бензо (f) хинолонон
  • Пиперидоны
  • Карбоновые кислоты

Считается, что нестероидные ингибиторы действуют как конкурентные ингибиторы изоферментов 5α-редуктазы, за исключением аналогов эпристерида (карбоновые кислоты), которые не являются конкурентными ингибиторами.[6]

Бекслостерид попадает в категорию бензо (f) хинолононов и, вероятно, является производным, наиболее близким к появлению на рынке. Он действует как ингибитор 5-ARI1, который подавляет стимулированный тестостероном LNCaP рост клеток, но без тестостерона соединение не оказывает никакого эффекта и поэтому никогда не продавалось.[7]

Отношения структура – ​​деятельность

4-азастероиды

Было исследовано множество стероидных 5-ОРИ, но только 3 из них продаются. Два из них являются 4-азастероидами и будут рассмотрены здесь. Как упоминалось выше, третий, эпристерид, продается только в Китае и здесь не рассматривается. Базовый SAR 4-азастероидов показан ниже. Для конкурентных ингибирующих функций важными считаются две функции: функция 4-ен-3-она и липофильная боковая цепь 17β с одним или несколькими атомами кислорода. Основная проблема 4-азастероидов - быстрое превращение в неактивную 4,5-дигидроформу, которое осуществляется ферментом.[1]

Базовый SAR 4-азастероидов
Базовый SAR 4-азастероидов

Считается, что финастерид похож на переходное состояние пониженного тестостерона и, таким образом, является необратимым ингибитором с медленным возмещением. Сходство с переходным состоянием заключается в образовании аддукта фермент-НАДФ-дигидрофинастерид путем перегруппировки на A-кольце соединения.[8]

Финастерид
Структура финастерид

Финастерид в основном ингибирует 5α-R2 (IC50 = 69 нМ) и 5α-R3 (IC50 = 17,4 нМ) с небольшим ингибированием 5α-R1 (IC50 = 360 нМ). Как упоминалось выше, финастерид снижает уровень ДГТ в простате на 70-90%, но детальное снижение ДГТ составляет 70,8% и 85% от внутрипростатического ДГТ.[6]

Однако дутастерид представляет собой так называемый двойной ингибитор с ингибированием как 5α-R1, так и 5α-R2. IC50 для 5α-R1 составляет 7 нМ, но 6 нМ для 5α-R2. Как упоминалось выше, он снижает общий уровень DHT> 90%, или точно на 94,7%, а для внутрипростатического DHT снижение составляет 97-99%. Также было обнаружено, что дутастерид ингибирует 5α-R3 in vitro с IC50 = 0,33 нМ.[6] Боковая цепь 2,5-дифторфенила на D-кольце соединения демонстрирует значительные липофильные свойства и повышенную липофильность повышает эффективность связывания соединений в сайте кармана, его эффективность намного выше, чем у финастерида.[8]

Состав 4-МА

Финастерид - ненасыщенный аналог другого 4-азастероида, или 4-МА. Известно, что 4-МА обладает двойными ингибирующими свойствами с хорошим ингибированием 5α-R1 (IC50 = 1,7 нМ) и 5α-R2 (IC50 = 1,9 нМ).[6] Однако 4-MA никогда не продавался, как показал. гепатотоксичность. Подробных данных о причине гепатотоксичности 4-МА в отношении SAR нет, но можно сделать вывод, что причиной является группа R2, поскольку существуют другие 4-азастероидные соединения, содержащие ту же группу R1, что и 4-МА или CH3. , не проявляя гепатотоксичности.[1]

Нестероидный

Общим фактором открытия нестероидных 5-ARI является то, что все первые соединения были селективными ингибиторами только 5α-редуктазы типа 1, но затем были разработаны для получения двойного ингибирования как для типа 1, так и для 2, поскольку ингибирование изофермента типа 2 является более важным фактором в лечении аденомы простаты.[6][8]

Бензо (с) хинолизиноны представляют собой трициклические производные 10-азастероидов. D-кольцо было удалено, а C-кольцо заменено на ароматическое.[6] Первыми разработанными соединениями были селективные ингибиторы 5-альфа-редуктазы 1-го типа, но наиболее сильнодействующий из них ингибирует как 1-й, так и 2-й типы. Атом фтора является важной частью структуры.[8]

Бензо (f) хинолонон также являются трициклическими соединениями, но производными 4-азастероидной структуры. Разработанные соединения можно разделить на две категории: гексагидропроизводные и октагидропроизводные. Было доказано, что производные октагидро более эффективны.[8] Соединение LY 191704, позднее названное бекслостеридом, представляет собой наиболее мощное созданное производное октагидро. Это селективный ингибитор изофермента 1 типа, особенно из-за атома хлора и амино-метильной группы.[6]

Структура бекслостерид

Пиперидоны также являются производными 4-азастероидов, но удалены как B-, так и D-кольцо. Первоначально разработанные соединения были селективными по типу 1, особенно те, которые содержат атом хлора, связанный с ароматическим кольцом. При добавлении стирильной группы к пиперидонам 2 типа ингибирующая активность повышается.[8]

Нестероидные карбоновые кислоты трициклические соединения разработан, чтобы напоминать стероидные карбоновые кислоты, такие как эпистерид. Как и другие нестероидные ингибиторы, они были созданы путем удаления стероидных кольцевых систем.[8] Как и в случае с пиперидонами, добавление стирильной группы обеспечивает хорошее двойное ингибирование изоферментов 1 и 2, но нестероидные карбоновые кислоты в основном являются селективными по типу 1.[6]

Производное карбоновой кислоты и производное пиперидона

Натуральные продукты

Serenoa repens (увидел пальметто).

Экстракт пальмы пилы

В Европейское агентство по лекарствам (EMA) пришла к выводу, что экстракт натурального продукта Saw palmetto можно использовать для лечения симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ), поскольку исследования показали его 5-ARI эффекты.[9] Выписка из Serenoa repens, также известный как экстракт пальмы пилы, представляет собой 5-ARI, который продается как без рецепта пищевая добавка. Он также используется под торговой маркой Permixon в Европе в качестве фармацевтического препарата для лечения доброкачественной гиперплазии простаты.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм Аггарвал, Саураб; Тареджа, Суреш; Верма, Абхилаша; Бхардвадж, Тилак Радж; Кумар, Манодж (2010). «Обзор ингибиторов 5α-редуктазы». Стероиды. 75 (2): 109–153. Дои:10.1016 / j.steroids.2009.10.005. PMID 19879888.
  2. ^ а б Карнсомван, Виранпат; Рунгротмонгкол, Таниада; Де-Экнамкул, Ванчай; Чамни, Супакарн (01.06.2016). «In silico структурное предсказание человеческого стероида 5α-редуктазы типа II». Медицинские химические исследования. 25 (6): 1049–1056. Дои:10.1007 / s00044-016-1541-у. ISSN 1054-2523.
  3. ^ Чен, Грейс Шиахуй; Чанг, Чжи-Шианг; Кан, Вай Мин; Чанг, Чжи-Лонг; Wang, K. C .; Черн, Цзи-Ван (2001-11-01). «Новое поколение свинца с помощью поиска в трехмерной базе данных гипотетических фармакофоров: открытие изофлавоноидов в качестве нестероидных ингибиторов 5α-редуктазы крыс». Журнал медицинской химии. 44 (23): 3759–3763. Дои:10.1021 / jm010433s. ISSN 0022-2623.
  4. ^ а б Ямана, Кадзутоши; Лабри, Фернан; Луу-Зе, Ван (01.08.2010). «Человеческая 5α-редуктаза 3-го типа экспрессируется в периферических тканях на более высоком уровне, чем типы 1 и 2, и ее активность сильно ингибируется финастеридом и дутастеридом». Молекулярная биология гормонов и клинические исследования. 2 (3): 293–9. Дои:10.1515 / hmbci.2010.035. ISSN 1868-1891. PMID 25961201.
  5. ^ Borchardt, Ronald T .; и другие. (2006). Интеграция фармацевтических открытий и разработок. Google Книги: Kluwer Academic Publishers. п. 398. ISBN 978-0-306-47384-5.
  6. ^ а б c d е ж грамм час Аззуни Ф., Годой А., Ли И, Молер Дж. И др. (2012). «Семейство изоферментов 5-альфа-редуктазы: обзор основ биологии и их роль в заболеваниях человека». Adv. Урол. 2012: 530121. Дои:10.1155/2012/530121. ЧВК 3253436. PMID 22235201.
  7. ^ Чанг, Чавншанг (2005). Рак простаты: основные механизмы и подходы к лечению. Сингапур: World Scientific Publishing. стр.250. ISBN 978-981-256-067-4.
  8. ^ а б c d е ж грамм Кулиг, Катажина., Малавска, Барбара (2006). «Тенденции в разработке новых препаратов для лечения доброкачественной гиперплазии». Современная лекарственная химия. 13: 3395–2416. Дои:10.2174/092986706779010315.
  9. ^ «Фитотерапия: краткое изложение для общественности. Увидел плоды пальметто» (PDF). www.ema.europa.eu. 5 апреля 2016 г.. Получено 28 сентября 2017.