WikiDer > Фумарилацетоацетат гидролаза

Fumarylacetoacetate hydrolase
FAH
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыFAH, Фумарилацетоацетаза, фумарилацетоацетатгидролаза
Внешние идентификаторыOMIM: 613871 MGI: 95482 ГомолоГен: 110 Генные карты: FAH
Расположение гена (человек)
Хромосома 15 (человек)
Chr.Хромосома 15 (человек)[1]
Хромосома 15 (человек)
Геномное расположение FAH
Геномное расположение FAH
Группа15q25.1Начинать80,152,490 бп[1]
Конец80,186,946 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE FAH 202862 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

2184

14085

Ансамбль

ENSG00000103876

ENSMUSG00000030630

UniProt

P16930

P35505

RefSeq (мРНК)

NM_000137
NM_001374377
NM_001374380

NM_010176

RefSeq (белок)

NP_000128
NP_001361306
NP_001361309

NP_034306

Расположение (UCSC)Chr 15: 80.15 - 80.19 МбChr 7: 84,59 - 84,61 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Фумарилацетоацетаза является фермент что у людей кодируется FAH ген расположен на хромосома 15. Считается, что ген FAH участвует в катаболизм из аминокислота фенилаланин в людях.[5][6][7]

Функция

Фумарилацетоацетатгидролаза (FAH) представляет собой гомодимер белка, который расщепляет фумарилацетоацетат по его углерод-углеродной связи во время реакции гидролиза.[8] Как критический фермент в метаболизме фенилаланина и тирозина, 4-фумарилацетоацетатгидролаза катализирует заключительную стадию катаболизма 4-фумарилацетоацетата и воды в ацетоацетат, фумарат и H+ соответственно.[9] Эти гидролитические реакции необходимы во время метаболизма ароматических аминокислот в организме человека. Более того, FAH не имеет известных гомологов белковой последовательности с другими нуклеотидами или аминокислотами.[8]

Механизм реакции

Модель активного сайта 4-фумарилацетоацетазы, связанного с сайтами связывания металл-лиганд, и аналогом фумарилацетоацетата. Аналог фумарилацетоацетата (зеленый), Mg2+(Синий), Ca2+(Красный), координированные с субстратом остатки (Бежевый)[9][10]

Активный центр FAH содержит Ca2+ который действует, связывая субстрат, и функционирует каталитическая триада Glu-His-Water, где имидаксольное кольцо His133 активирует нуклеофильную молекулу воды, чтобы атаковать углерод-углеродную связь фумарилактоацетата, образуя таким образом фумарат и ацетоацетат.[11] Подобно фенилаланин-ассоциированным путям, молекулярная основа реакции имеет решающее значение для метаболизма млекопитающих, о чем свидетельствует наблюдаемая активность ферментов печени при дефиците FAH во время наследственной тирозинемии типа 1.[12][13] У человека этот фермент в основном экспрессируется в печени. FAH относится к гидроксилазам аминокислот.[10] Тирозинаминотрансфераза (ТАТ), 4-гидроксифенилпируват диоксигеназа (HPD), гомогентизат-1,2-диоксигеназа (HGD), фенилаланин-4-гидроксилаза (ПАУ), малеилацетоацетат изомераза (GSTZ1), и катаболические гидроксилазы других аминокислот также связаны в биологическом процессе гидроксилаз.[7][14] Подпуть FAH составляет часть основной аминокислоты деградации L-фенилаланина.[10] При приеме внутрь фенилаланина оборот синтеза белка FAH напрямую связан с методологией лечения.

На этом изображении показано превращение 4-фумарилацетоацетата в фумарат и ацетоацетат, а также взаимосвязь с другими путями разложения фенилаланина, которые катализируют каждую стадию, и необходимыми кофакторами.

Мутации

Активность фумарилацетоацетат-фумарилгидролазы печени человека определяли с фумарилацетоацетатом в качестве субстрата.[15] Как врожденная ошибка метаболизма, тирозинемия типа I возникает из-за недостаточности ферментативного катаболического пути фумарилацетоацетатгидролазы (FAH). В настоящее время сообщаемые мутации включают молчащие мутации, замены аминокислот в пределах замены одного основания, бессмысленные кодоны и дефекты сплайсинга.[15][16][17] Мутации, распространяющиеся по гену FAH, наблюдаются за кластерами аминокислотных остатков, таких как остатки аланина и аспарагиновой кислоты.[15] Наследственная тирозинемия 1 типа - это нарушение обмена веществ с аутосомно-рецессивным типом наследования. Заболевание вызвано дефицитом фумарилацетоацетатгидролазы (FAH), последнего фермента в пути разложения тирозина. Наследственная тирозинемия 1 типа проявляется как в острой, так и в хронической форме.[18][14] Однако симптомы могут проявляться в гетерозиготных мутациях в гене FAH, как это было задокументировано в случае 12-летнего американского мальчика с хронической тирозинемией 1 типа.[19] В частности, материнские аллели кодона 234 демонстрируют эту мутацию, которая изменяет триптофан на глицин. Это, возможно, предполагает миссенс-мутации HT1, которые также ингибируют ферментативную активность.[18] Это также объясняется наблюдаемым кластеризацией между активными сайтами 230 и 250 аминокислотных остатков среди сотен других мутаций в гене FAH.[17] В настоящее время корреляция гена FAH с HT1 не связывает клинический фенотип с генотипом.[18][15][16]

Симптомы

Возможный симптом заболевания - развитие наследственной тирозинемии 1 типа (НТ1).[15] Вызванный отсутствием фумарилацетоацетатгидролазы (FAH), последнего фермента катаболического пути тирозина, HT 1 наследуется как редкое аутосомно-рецессивное заболевание с распространенностью в Европе 1: 50000.[15][18] Однако в изолированных частях провинции Квебек частота может достигать 1: 2000 с частотой носительства 1:20, возможно, из-за единственной мутации-основателя.[5][17] Дефицит FAH приводит к накоплению алкилирующих метаболитов, которые вызывают повреждение печени. Заболевание представляет собой острый, хронический или умеренно легкий фенотип. Острая форма проявляется в течение первого полугодия и характеризуется печеночной недостаточностью, поражением почек и, возможно, смертью на первом году жизни.[20] Хроническая форма развивается в возрасте более одного года после рождения;[21] рахит и прогрессирующее заболевание печени часто приводят к развитию гепатоцеллюлярной карциномы.[18] Другие симптомы могут включать повреждение почечных канальцев, некроз печени, эпизодическую слабость, судороги. Почечный синдром Фанкони и порфировые кризы также упоминаются в дополнение к поражению печени и почек.[18]

Уход

В настоящее время нет лекарства от тирозинемии 1 типа. Лица с диагнозом нуждаются в особых диетических ограничениях на протяжении всей жизни в отношении аминокислот, фенилаланина и тирозина.[22][23] Больных также можно лечить с помощью одобренного FDA лекарства под названием нитисинон. Рекомендуемое лечение следует начинать как можно раньше после постановки диагноза. Анализ ингибирования бактерий, такой как тест Гатри, позволяет скрининг новорожденных.[21] для дефицита FAH в дополнение к повышенным уровням фенилаланина.[23][24] Другие методы диагностики включают измерения с тандемной масс-спектрометрической фрагментацией. Некоторым людям требуется пересадка печени, если заболевание печени прогрессирует в прогрессирующую стадию до начала диетического лечения.

Структура

Полный генотип FAH был установлен ранее.[10] Все возможные полосы показывают две вредные мутации. Влияние этих мутаций на большинство аномалий мРНК FAH было проанализировано. Идентификация дефектов генов на обоих аллелях позволяет провести первоначальный анализ генотипа-фенотипа для пациентов с хронической, подострой и острой HT1. FAH ген расположен на участке хромосомы 15q25.1 и содержит 14 экзоны. Он кодирует белок это 46 кДа в высоту.[8] Несколько изоформы белка были обнаружены, которые возникли из альтернативное сращивание. Ген в основном экспрессируется в печени и почках.

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000103876 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000030630 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б Phaneuf D, Labelle Y, Bérubé D, Arden K, Cavenee W., Gagné R, Tanguay RM (март 1991). «Клонирование и экспрессия кДНК, кодирующей человеческую фумарилацетоацетатгидролазу, фермент, дефицитный при наследственной тирозинемии: отнесение гена к хромосоме 15». Американский журнал генетики человека. 48 (3): 525–35. ЧВК 1682993. PMID 1998338.
  6. ^ Агстериббе Э., ван Фаассен Х., Хартог М.В., Реверсма Т., Таанман Дж. В., Паннекук Х., Эверс Р.Ф., Веллинг Г.М., Бергер Р. (апрель 1990 г.). «Нуклеотидная последовательность кДНК, кодирующая фумарилацетоацетазу человека». Исследования нуклеиновых кислот. 18 (7): 1887. Дои:10.1093 / nar / 18.7.1887. ЧВК 330610. PMID 2336361.
  7. ^ а б «Энтрез Ген: фумарилацетоацетатгидролаза FAH (фумарилацетоацетаза)».
  8. ^ а б c Тимм Д.Е., Мюллер Х.А., Бханумурти П., Харп Дж. М., Буник Дж. Дж. (Сентябрь 1999 г.). «Кристаллическая структура и механизм гидролазы углерод-углеродной связи». Структура. 7 (9): 1023–33. Дои:10.1016 / s0969-2126 (99) 80170-1. PMID 10508789.
  9. ^ а б Регистрационный номер универсального белкового ресурса P16930 для «FAH - фумарилацетоацетаза - Homo sapiens (человек) - ген и белок FAH» в UniProt.
  10. ^ а б c d Тангуай Р.М., Valet JP, Lescault A, Duband JL, Laberge C, Lettre F, Plante M (август 1990). «Различные молекулярные основы недостаточности фумарилацетоацетатгидролазы в двух клинических формах наследственной тирозинемии (тип I)». Американский журнал генетики человека. 47 (2): 308–16. ЧВК 1683717. PMID 2378356.
  11. ^ Бейтман Р.Л., Бханумурти П., Витте Дж.Ф., Маклард Р.В., Громп М., Тимм Д.Е. (май 2001 г.). «Механистические выводы из кристаллической структуры фумарилацетоацетатгидролазы со связанным ингибитором на основе фосфора». Журнал биологической химии. 276 (18): 15284–91. Дои:10.1074 / jbc.M007621200. PMID 11154690.
  12. ^ Kvittingen, E.A .; Jellum, E .; Стокке, О. (1981-09-24). «Анализ фумарилацетоацетат фумарилгидролазы в печени человека - недостаточная активность в случае наследственной тирозинемии». Clinica Chimica Acta. 115 (3): 311–319. Дои:10.1016/0009-8981(81)90244-8. PMID 7296877.
  13. ^ Kvittingen, E.A .; Jellum, E .; Стокке, О. (1981-09-24). «Анализ фумарилацетоацетат фумарилгидролазы в печени человека - недостаточная активность в случае наследственной тирозинемии». Clinica Chimica Acta. 115 (3): 311–319. Дои:10.1016/0009-8981(81)90244-8. ISSN 0009-8981. PMID 7296877.
  14. ^ а б Sniderman King L, Trahms C, Скотт CR (июль 2006 г.). «Тирозинемия I типа». В Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJ, Stephens K, Amemiya A (ред.). GeneReviews. Сиэтл: Вашингтонский университет. PMID 20301688.
  15. ^ а б c d е ж Labelle Y, Phaneuf D, Leclerc B, Tanguay RM (июль 1993 г.). «Характеристика гена фумарилацетоацетатгидролазы человека и идентификация миссенс-мутации, отменяющей ферментативную активность». Молекулярная генетика человека. 2 (7): 941–6. Дои:10,1093 / hmg / 2,7,941. PMID 8364576.
  16. ^ а б Рутвельт Х., Бергер Р., Грей Дж., Келли Д.А., Джошкун Т., Квиттинген Е.А. (октябрь 1994 г.). «Новые сплайс-, миссенс-мутации и бессмысленные мутации в гене фумарилацетоацетазы, вызывающие тирозинемию 1 типа». Американский журнал генетики человека. 55 (4): 653–8. ЧВК 1918286. PMID 7942842.
  17. ^ а б c Сент-Луис, Мариз; Тангуай, Роберт М. (1997). «Мутации в гене фумарилацетоацетатгидролазы, вызывающие наследственную тирозинемию I типа: обзор». Человеческая мутация. 9 (4): 291–299. Дои:10.1002 / (sici) 1098-1004 (1997) 9: 4 <291 :: aid-humu1> 3.0.co; 2-9. ISSN 1059-7794. PMID 9101289.
  18. ^ а б c d е ж Плоос ван Амстел Дж. К., Бергман А. Дж., Ван Берден Е. А., Ройерс Дж. Ф., Пилен Т., ван ден Берг И. Е., Poll-The BT, Квиттинген Е. А., Бергер Р. (январь 1996 г.). «Наследственная тирозинемия типа 1: новые бессмысленные, бессмысленные и сплайсинговые консенсусные мутации в гене фумарилацетоацетатгидролазы человека; вариабельность отношений генотип-фенотип». Генетика человека. 97 (1): 51–9. Дои:10.1007 / BF00218833. PMID 8557261.
  19. ^ Хан Ш., Красневич Д., Брантли М., Квиттинген Э. А., Гал В. А. (1995). «Гетерозиготность мутации сплайсинга экзона 12 и миссенс-мутации W234G у американского ребенка с хронической тирозинемией 1 типа». Человеческая мутация. 6 (1): 66–73. Дои:10.1002 / humu.1380060113. PMID 7550234.
  20. ^ Phaneuf D, Lambert M, Laframboise R, Mitchell G, Lettre F, Tanguay RM (октябрь 1992 г.). «Наследственная тирозинемия типа 1. Доказательства молекулярной гетерогенности и идентификация причинной мутации у французского канадского пациента». Журнал клинических исследований. 90 (4): 1185–92. Дои:10.1172 / JCI115979. ЧВК 443158. PMID 1401056.
  21. ^ а б Мохамед С., Камбал М.А., Аль-Джурайян Н.А., Аль-Немри А., Бабикер А., Хасанато Р., Аль-Джараллах А.С. (сентябрь 2013 г.). «Тирозинемия 1 типа: редкая и забытая причина обратимой гипертрофической кардиомиопатии в младенчестве». BMC Research Notes. 6: 362. Дои:10.1186/1756-0500-6-362. ЧВК 3846631. PMID 24016420.
  22. ^ Онлайн-менделевское наследование в человеке (OMIM): Тирозинемия, тип I; TYRSN1 - 276700
  23. ^ а б Чински Дж. М., Сингх Р., Фичичиоглу С., ван Карнебик С. Д., Громпе М., Митчелл Дж., Вайсбрен С. Е., Гучавас-Каликоглу М., Вассерштейн М. П., Коакли К., Скотт К. Р. (декабрь 2017 г.). «Диагностика и лечение тирозинемии типа I: обзор и рекомендации консенсусной группы США и Канады». Генетика в медицине. 19 (12): 1380. Дои:10.1038 / gim.2017.101. ЧВК 5729346. PMID 28771246.
  24. ^ «Тирозинемия типа 1 | Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям (GARD) - программа NCATS». rarediseases.info.nih.gov. Получено 2018-12-13.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка