WikiDer > GDF2
Фактор дифференциации роста 2 (GDF2), также известный как костный морфогенетический белок (BMP) -9 - это белок что у человека кодируется GDF2 ген.[5] GDF2 принадлежит трансформирующий фактор роста бета суперсемейство.
Структура
GDF2 содержит N-концевой TGF-бета-подобный пропептид (продомен) (остатки 56–257) и C-терминал трансформирующий фактор роста бета суперсемейство домен (325–428).[6] GDF2 (BMP9) секретируется как про-комплекс, состоящий из димера фактора роста BMP9, нековалентно связанного с двумя молекулами продомена BMP9 в конформации с открытыми плечами.[7]
Функция
GDF2 играет роль в индукции и поддержании способности эмбрионального базальный передний мозг холинергический нейроны (BFCN), чтобы ответить на нейротрансмиттер называется ацетилхолин; BFCN важны для процессов учусь, объем памяти и внимание.[8] GDF2 также важен для созревания BFCN.[8] Недавно была предложена другая роль GDF2. GDF2 является мощным индуктором гепсидин (а катионный пептид, имеющий противомикробный свойства) в печень клетки (гепатоциты) и может регулировать метаболизм железа.[9] В физиологический рецептором GDF2 считается киназа 1, подобная рецептору активина, ALK1 (также называемая ACVRL1), эндотелиальный-специфический рецептор типа I семейства рецепторов TGF-бета.[10] Эндоглин, мембранный гликопротеин типа I, который образует рецепторный комплекс TGF-beta, является корецептором ALK1 для связывания GDF2 / BMP-9. Мутации в ALK1 и эндоглине вызывают наследственная геморрагическая телеангиэктазия (HHT), редкое, но опасное для жизни генетическое заболевание, которое приводит к аномальному образованию кровеносных сосудов во многих тканях и органах тела.[11]
GDF2 - один из самых мощных BMP для индукции ортотопического образования кости. in vivo. BMP3, блокатор большинства BMP не влияет на GDF2.[12]
GDF2 вызывает дифференциацию мезенхимальные стволовые клетки (МСК) к линии остеобластов. В Smad сигнальный путь мишени GDF2 HEY1 индуцируя дифференциацию, регулируя ее.[13] Дополненное выражение HEY1 увеличить минерализацию клеток. RUNX2 - еще один фактор, регулируемый GDF2. Известно, что этот фактор необходим для дифференцировки остеобластов.[14]
Взаимодействия
Сигнальный комплекс для костных морфогенетических белков (BMP) начинаются со связывания лиганда с высокоаффинным рецептором типа I (ALK1-7) с последующим привлечением рецептора типа II (ActRIIA, ActRIIB, BMPRII). Затем первый домен рецепторной киназы трансфосфорилируется присоединенным, активирующим доменом рецепторной киназы II типа.[15] GDF2 связывает ALK1 и ActRIIB с самым высоким сродством в BMP, он также связывает с более низким сродством ALK2, также известный как рецептор активина A типа I (ACVR1), а другие рецепторы типа II BMPRII и ActRIIA.[15][16] GDF2 и BMP10 единственные лиганды из TGF-β суперсемейство, которое может связываться с рецепторами как I, так и II типа с одинаково высокими близость.[15] Это недискриминационное образование сигнального комплекса открывает возможность нового механизма. В типе клеток с низким уровнем экспрессии ActRIIB, GDF2 все еще может сигнализировать из-за своей близости к ALK1, затем образуют комплекс с рецепторами II типа.[15]
Сопутствующее заболевание
Мутации в GDF2 были идентифицированы у пациентов с сосудистым заболеванием, фенотипически перекрывающимся с наследственная геморрагическая телеангиэктазия.[17]
Сигнализация
Как и другие БМП, Связывание GDF2 с его рецепторами запускает фосфорилирование R-Smads, Smad1, 5,8. Активация этого пути документирована для всех проанализированных на сегодняшний день типов клеток, включая гепатоциты и клетки HCC.[18][19] GDF2 также запускает Смад-2/Смад-3 фосфорилирование в различных типах эндотелиальных клеток.[20][21]
Другой путь для GDF2 - индуцированный неканонический. Мало что известно об этом типе пути в GDF2. GDF2 активировать JNK в остеогенной дифференцировке мезенхимальных клеток-предшественников (ППК). GDF2 также запускает стр.38 и ERK активация, которая будет модулировать де Smad пути, p38 увеличивает фосфорилирование Smad 1,5,8 GDF2, тогда как ERK имеет противоположный эффект.[21]
Активация транскрипционного фактора p38, индуцированная GDF2, была зарегистрирована в других типах клеток, таких как остеосаркома клетки[22] человеческие остеокласты, полученные из пуповинной крови моноциты,[23] и стволовые клетки зубных фолликулов.[24]
Рекомендации
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000263761 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000072625 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ Миллер А.Ф., Харви С.А., Тис Р.С., Олсон М.С. (июнь 2000 г.). «Костный морфогенетический белок-9. Аутокринный / паракринный цитокин в печени». Журнал биологической химии. 275 (24): 17937–45. Дои:10.1074 / jbc.275.24.17937. PMID 10849432.
- ^ Регистрационный номер универсального белкового ресурса Q9UK05 в UniProt.
- ^ Mi LZ, Brown CT, Gao Y, Tian Y, Le VQ, Walz T, Springer TA (март 2015 г.). «Структура костного морфогенетического протеина 9 прокомплекса». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 112 (12): 3710–5. Дои:10.1073 / pnas.1501303112. ЧВК 4378411. PMID 25751889.
- ^ а б Лопес-Ковиелла И., Фоллетти М.Т., Меллотт Т.Дж., Ковачева В.П., Слак Б.Е., Дисл В., Берсе Б., Тис Р.С., Блуштайн Дж.К. (май 2005 г.). «Костный морфогенетический белок 9 индуцирует транскриптом базальных холинергических нейронов переднего мозга». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 102 (19): 6984–9. Дои:10.1073 / pnas.0502097102. ЧВК 1088172. PMID 15870197.
- ^ Truksa J, Peng H, Lee P, Beutler E (июль 2006 г.). «Костные морфогенетические белки 2, 4 и 9 стимулируют экспрессию мышиного гепсидина 1 независимо от Hfe, рецептора трансферрина 2 (Tfr2) и IL-6». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 103 (27): 10289–93. Дои:10.1073 / pnas.0603124103. ЧВК 1502450. PMID 16801541.
- ^ Дэвид Л., Маллет С., Мазербург С., Фейдж Дж. Дж., Байи С. (март 2007 г.). «Идентификация BMP9 и BMP10 как функциональных активаторов киназы 1, подобной рецептору орфанного активина (ALK1), в эндотелиальных клетках». Кровь. 109 (5): 1953–61. Дои:10.1182 / кровь-2006-07-034124. PMID 17068149.
- ^ McDonald J, Bayrak-Toydemir P, Pyeritz RE (июль 2011 г.). «Наследственная геморрагическая телеангиэктазия: обзор диагностики, лечения и патогенеза». Генетика в медицине. 13 (7): 607–16. Дои:10.1097 / GIM.0b013e3182136d32. PMID 21546842.
- ^ Кан Кью, Сун М.Х., Ченг Х., Пэн Й., Монтаг А.Г., Дейруп А.Т., Цзян В., Луу Х.Х., Ло Дж., Сзатковски Дж. П., Ваничакарн П., Пак Дж. Й., Ли И, Хейдон Р. К., Хе ТС (сентябрь 2004 г.) «Характеристика отчетливой ортотопической костеобразующей активности 14 BMP с использованием рекомбинантной доставки гена, опосредованной аденовирусом». Генная терапия. 11 (17): 1312–20. Дои:10.1038 / sj.gt.3302298. PMID 15269709.
- ^ Шарфф К.А., Сонг В.X., Ло Икс, Тан Н, Ло Дж., Чен Дж., Би И, Хэ BC, Хуанг Дж., Ли Х, Цзян В., Чжу Г.Х., Су И, Хе И, Шен Дж, Ван И, Чен Л. , Цзо GW, Лю Б., Пан X, Рид Р.Р., Луу Х.Х., Хейдон Р.С., Хэ TC (январь 2009 г.). «Основной белок спираль-петля-спираль Hey1 играет важную роль в обеспечении индуцированной BMP9 остеогенной дифференцировки мезенхимальных клеток-предшественников». Журнал биологической химии. 284 (1): 649–59. Дои:10.1074 / jbc.M806389200. ЧВК 2610517. PMID 18986983.
- ^ Green RE, Krause J, Briggs AW, Maricic T, Stenzel U, Kircher M и др. (Май 2010 г.). «Черновик последовательности генома неандертальца». Наука. 328 (5979): 710–22. Дои:10.1126 / science.1188021. ЧВК 5100745. PMID 20448178.
- ^ а б c d Townson SA, Martinez-Hackert E, Greppi C, Lowden P, Sako D, Liu J, Ucran JA, Liharska K, Underwood KW, Seehra J, Kumar R, Grinberg AV (август 2012 г.). «Специфичность и структура высокоаффинного сигнального комплекса киназы 1 (ALK1), подобного рецептору активина». Журнал биологической химии. 287 (33): 27313–25. Дои:10.1074 / jbc.M112.377960. ЧВК 3431715. PMID 22718755.
- ^ Brown MA, Zhao Q, Baker KA, Naik C, Chen C, Pukac L, Singh M, Tsareva T, Parice Y, Mahoney A, Roschke V, Sanyal I, Choe S (июль 2005 г.). «Кристаллическая структура BMP-9 и функциональные взаимодействия с про-регионами и рецепторами». Журнал биологической химии. 280 (26): 25111–8. Дои:10.1074 / jbc.M503328200. PMID 15851468.
- ^ Wooderchak-Donahue WL, McDonald J, O'Fallon B, Upton PD, Li W, Roman BL, Young S, Plant P, Fülöp GT, Langa C, Morrell NW, Botella LM, Bernabeu C, Stevenson DA, Runo JR, Bayrak -Toydemir P (сентябрь 2013 г.). «Мутации BMP9 вызывают синдром сосудистой аномалии с фенотипическим перекрытием с наследственной геморрагической телеангиэктазией». Американский журнал генетики человека. 93 (3): 530–7. Дои:10.1016 / j.ajhg.2013.07.004. ЧВК 3769931. PMID 23972370.
- ^ Ли Кью, Гу Х, Вен Х, Гафури С., Лю И, Фенг Т., Дзиран Дж, Ли Л., Илькавец И., Круитхоф-де Хулио М., Мункер С., Маркс А., Пийпер А., Аугусто Алонсо Е., Гретц Н., Гао C, Wölfl S, Dooley S, Breitkopf-Heinlein K (март 2013 г.). «Костный морфогенетический белок-9 индуцирует переход эпителия в мезенхиму в клетках гепатоцеллюлярной карциномы». Наука о раке. 104 (3): 398–408. Дои:10.1111 / cas.12093. PMID 23281849. S2CID 9890953.
- ^ Эррера Б., Гарсия-Альваро М., Крус С., Уолш П., Фернандес М., Ронсеро С., Фабрегат И., Санчес А., Инман Дж. Дж. (Июль 2013 г.). «BMP9 является фактором пролиферации и выживания клеток гепатоцеллюлярной карциномы человека». PLOS ONE. 8 (7): e69535. Дои:10.1371 / journal.pone.0069535. ЧВК 3720667. PMID 23936038.
- ^ Шарпфенекер М., ван Динтер М., Лю З., ван Безойен Р.Л., Чжао К., Пукач Л., Левик К.В., тен Дейк П. (март 2007 г.). «BMP-9 передает сигналы через ALK1 и ингибирует bFGF-индуцированную пролиферацию эндотелиальных клеток и VEGF-стимулированный ангиогенез». Журнал клеточной науки. 120 (Pt 6): 964–72. Дои:10.1242 / jcs.002949. PMID 17311849.
- ^ а б Чжао Ю.Ф., Сюй Дж., Ван В.Дж., Ван Дж., Хе Дж.В., Ли Л., Донг Кью, Сяо Ю., Дуань XL, Ян Х, Лян Ю.В., Сон Т., Тан М., Чжао Д., Ло Дж.Й. «Активация JNK необходима для индуцированной BMP9 остеогенной дифференцировки мезенхимальных стволовых клеток». BMB отчеты. 46 (8): 422–7. Дои:10.5483 / BMBRep.2013.46.8.266. ЧВК 4133909. PMID 23977991.
- ^ Park H, Drevelle O, Daviau A, Senta H, Bergeron E, Faucheux N (март 2013 г.). «Предотвращение активации MEK1 влияет на реакцию клеток остеосаркомы человека на морфогенетические белки 2 и 9 кости». Противораковые препараты. 24 (3): 278–90. Дои:10.1097 / CAD.0b013e32835cbde7. PMID 23262982. S2CID 29663731.
- ^ Фонг Д., Биссон М., Лаберж Дж., Макманус С., Гренье Г., Фошо Н., Ру С. (апрель 2013 г.). «Костный морфогенетический белок-9 активирует пути Smad и ERK и поддерживает функцию и выживание остеокластов человека in vitro». Сотовая связь. 25 (4): 717–28. Дои:10.1016 / j.cellsig.2012.12.003. PMID 23313128.
- ^ Ли Ц, Ян Х, Хэ И, Йе Г, Ли Х, Чжан Х, Чжоу Л., Дэн Ф (2012). «Костный морфогенетический белок-9 индуцирует остеогенную дифференцировку стволовых клеток зубных фолликулов крыс в зависимости от P38 и ERK1 / 2 MAPK». Международный журнал медицинских наук. 9 (10): 862–71. Дои:10.7150 / ijms.5027. ЧВК 3498751. PMID 23155360.
дальнейшее чтение
- Davila S, Froeling FE, Tan A, Bonnard C, Boland GJ, Snippe H, Hibberd ML, Seielstad M (апрель 2010 г.). «Новые генетические ассоциации, обнаруженные в исследовании реакции хозяина на вакцину против гепатита В». Гены и иммунитет. 11 (3): 232–8. Дои:10.1038 / gene.2010.1. PMID 20237496.
- Дэвид Л., Маллет С., Керамидас М., Ламанде Н., Гаск Дж. М., Дюпюи-Жирод С., Плаучу Х., Фейдж Дж. Дж., Байи С. (апрель 2008 г.). «Костный морфогенетический белок-9 является фактором покоя циркулирующих сосудов». Циркуляционные исследования. 102 (8): 914–22. Дои:10.1161 / CIRCRESAHA.107.165530. ЧВК 2561062. PMID 18309101.
- Эррера Б., ван Динтер М., Тен Дийке П., Инман Дж. Дж. (Декабрь 2009 г.). «Аутокринный костный морфогенетический белок-9 передает сигналы через активин-рецептор-подобную киназу-2 / Smad1 / Smad4, чтобы способствовать пролиферации раковых клеток яичников». Исследования рака. 69 (24): 9254–62. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-09-2912. ЧВК 2892305. PMID 19996292.
- Полицейский Аптон, Дэвис Р.Дж., Трембат Р.С., Моррелл Н.В. (июнь 2009 г.). «Костный морфогенетический белок (BMP) и рецепторы активина типа II уравновешивают сигналы BMP9, опосредованные активиноподобной киназой-1 в эндотелиальных клетках легочной артерии человека». Журнал биологической химии. 284 (23): 15794–804. Дои:10.1074 / jbc.M109.002881. ЧВК 2708876. PMID 19366699.
- Grupe A, Li Y, Rowland C, Nowotny P, Hinrichs AL, Smemo S, Kauwe JS, Maxwell TJ, Cherny S, Doil L, Tacey K, van Luchene R, Myers A, Wavrant-De Vrièze F, Kaleem M, Hollingworth П., Джеху Л., Фой С., Арчер Н., Гамильтон Дж., Холманс П., Моррис С. М., Катанезе Дж., Снински Дж., Уайт Т. Дж., Пауэлл Дж., Харди Дж., О'Донован М., Лавстон С., Джонс Л., Моррис Дж. К., Тал Л., Оуэн М., Уильямс Дж., Козочка А. (январь 2006 г.). «Сканирование хромосомы 10 идентифицирует новый локус, показывающий сильную связь с поздним началом болезни Альцгеймера». Американский журнал генетики человека. 78 (1): 78–88. Дои:10.1086/498851. ЧВК 1380225. PMID 16385451.
- Brown MA, Zhao Q, Baker KA, Naik C, Chen C, Pukac L, Singh M, Tsareva T, Parice Y, Mahoney A, Roschke V, Sanyal I, Choe S (июль 2005 г.). «Кристаллическая структура BMP-9 и функциональные взаимодействия с про-областью и рецепторами». Журнал биологической химии. 280 (26): 25111–8. Дои:10.1074 / jbc.M503328200. PMID 15851468.
- López-Coviella I, Berse B, Krauss R, Thies RS, Blusztajn JK (июль 2000 г.). «Индукция и поддержание холинергического фенотипа нейронов в центральной нервной системе с помощью BMP-9». Наука. 289 (5477): 313–6. Дои:10.1126 / science.289.5477.313. PMID 10894782.
- Шарфф К.А., Сонг В.X., Ло Икс, Тан Н, Ло Дж., Чен Дж., Би И, Хэ BC, Хуанг Дж., Ли Х, Цзян В., Чжу Г.Х., Су И, Хе И, Шен Дж, Ван И, Чен Л. , Цзо GW, Лю Б., Пан X, Рид Р.Р., Луу Х.Х., Хейдон Р.С., Хэ TC (январь 2009 г.). «Основной белок спираль-петля-спираль Hey1 играет важную роль в обеспечении индуцированной BMP9 остеогенной дифференцировки мезенхимальных клеток-предшественников». Журнал биологической химии. 284 (1): 649–59. Дои:10.1074 / jbc.M806389200. ЧВК 2610517. PMID 18986983.
- Гратакос М., Костас Дж., Де Сид Р., Байес М., Гонсалес Дж. Р., Бака-Гарсия Е., де Диего И., Фернандес-Аранда Ф., Фернандес-Пикерас Дж., Гитарт М., Мартин-Сантос Р., Марторелл Л., Менчон Дж. М., Рока М., Саис-Руис Дж., Санхуан Дж., Торренс М., Урретавиская М., Валеро Дж., Вилелла Е., Эстивилл Х, Карраседо А. (сентябрь 2009 г.). «Идентификация новых предполагаемых генов предрасположенности к нескольким психическим расстройствам путем анализа ассоциаций регуляторных и несинонимичных SNP 306 генов, участвующих в нейротрансмиссии и развитии нервной системы». Американский журнал медицинской генетики, часть B. 150B (6): 808–16. Дои:10.1002 / ajmg.b.30902. PMID 19086053. S2CID 44524739.
- Е Л., Кинастон Х., Цзян РГ (октябрь 2008 г.). «Костный морфогенетический белок-9 индуцирует апоптоз в клетках рака простаты, роль реакции апоптоза простаты-4». Молекулярные исследования рака. 6 (10): 1594–606. Дои:10.1158 / 1541-7786.MCR-08-0171. PMID 18922975.
- Маджумдар М.К., Ван Э., Моррис Е.А. (декабрь 2001 г.). «BMP-2 и BMP-9 способствуют хондрогенной дифференцировке мультипотенциальных мезенхимальных клеток человека и преодолевают ингибирующий эффект IL-1». Журнал клеточной физиологии. 189 (3): 275–84. Дои:10.1002 / jcp.10025. PMID 11748585. S2CID 19584714.
- Робертс К.Э., Кавут С.М., Краука М.Дж., Браун Р.С., Троттер Дж.Ф., Шах В., Петр I, Тигиуарт Х., Митра Н., Хандорф Е., Ноулз Дж. А., Закс С., Фаллон М.Б. (июль 2010 г.). «Генетические факторы риска гепатопульмонального синдрома у пациентов с запущенным заболеванием печени». Гастроэнтерология. 139 (1): 130–9.e24. Дои:10.1053 / j.gastro.2010.03.044. ЧВК 2908261. PMID 20346360.
- Такахаши Т., Моррис Э.А., Триппель С.Б. (июль 2007 г.). «Костный морфогенетический белок-2 и -9 регулирует взаимодействие инсулиноподобного фактора роста-I с хондроцитами ростовой пластинки». Международный журнал молекулярной медицины. 20 (1): 53–7. Дои:10.3892 / ijmm.20.1.53. PMID 17549388.
- Шарпфенекер М., ван Динтер М., Лю З., ван Безойен Р.Л., Чжао К., Пукач Л., Левик К.В., тен Дейк П. (март 2007 г.). «BMP-9 передает сигналы через ALK1 и ингибирует bFGF-индуцированную пролиферацию эндотелиальных клеток и VEGF-стимулированный ангиогенез». Журнал клеточной науки. 120 (Pt 6): 964–72. Дои:10.1242 / jcs.002949. PMID 17311849.