WikiDer > HLA-DR

MHC класс II, DR
(гетеродимер)
Иллюстрация DR со связанным лигандом (желтый)
Тип белка	рецептор клеточной поверхности
Функция	Иммунное распознавание и презентация антигена
Название подразделения Ген Хромосомный локус α HLA-DRA Хромосома 6p21.31 β1 HLA-DRB1 " " β3 HLA-DRB3 " " β4 HLA-DRB4 " " β5 HLA-DRB5 " "

HLA-DR является MHC класс II рецептор клеточной поверхности закодировано человеческий лейкоцитарный антиген комплекс на участке хромосомы 6 6p21.31. Комплекс HLA-DR (ЧАСумань Lэкоцит Аntigen - DR isotype), а пептид, обычно длиной от 9 до 30 аминокислот, составляет лиганд для Т-клеточного рецептора (TCR). HLA (человеческие лейкоцитарные антигены) были первоначально определены как антигены клеточной поверхности, которые опосредуют болезнь трансплантат против хозяина. Идентификация этих антигенов привела к большему успеху и долговечности трансплантации органов.

Антигены, наиболее ответственные за потерю трансплантата, - это HLA-DR (первые шесть месяцев), HLA-B (первые два года), и HLA-A (долгосрочное выживание).^[1] Хорошее соответствие этих антигенов между хозяином и донором является наиболее важным для достижения выживаемости трансплантата.

HLA-DR также участвует в нескольких аутоиммунных состояниях, восприимчивости к болезням и устойчивости к болезням. Он также тесно связан с HLA-DQ и эта связь часто затрудняет устранение более причинного фактора болезни.

Молекулы HLA-DR активируются в ответ на передачу сигналов. В случае инфекции пептид (такой как пептид стафилококкового энтеротоксина I) связывается с молекулой DR и представляется некоторым из очень многих рецепторов Т-клеток, обнаруженных на Т-хелперных клетках. Затем эти клетки связываются с антигенами на поверхности B-клеток, стимулируя пролиферацию B-клеток.

Функция

Иллюстрация рецептора DR, представляющего антиген к TCR на Т-хелперной клетке

Основная функция HLA-DR - представлять пептидные антигены, потенциально чужеродные по происхождению, иммунной системе с целью выявления или подавления ответов Т- (хелперных) клеток, которые в конечном итоге приводят к продукции антител против того же пептидного антигена. . Антигенпрезентирующие клетки (макрофаги, В-клетки и дендритные клетки) - это ячейки, в которых обычно находятся DR. Повышенное содержание «антигена» DR на поверхности клетки часто является ответом на стимуляцию, и, следовательно, DR также является маркером иммунной стимуляции.

Структура

HLA-DR представляет собой αβ гетеродимер, рецептор клеточной поверхности, каждая субъединица которого содержит два внеклеточных домена, мембранный домен и цитоплазматический хвост. Обе цепи α и β закреплены в мембране. N-концевой домен зрелого белка образует альфа-спираль, которая составляет открытую часть связывающей бороздки, C-концевой участок цитоплазмы взаимодействует с другой цепью, образуя бета-лист под связывающей бороздкой, простирающейся до клеточной мембраны. Большинство положений контакта пептида находятся в первых 80 остатках каждой цепи.

Генетика

В генетика HLA-DR сложен. HLA-DR кодируется несколькими локусами и несколькими «генами», выполняющими разные функции в каждом локусе. В DR α-цепь кодируется HLA-DRA локус. В отличие от других локусов DR, функциональные вариации в продуктах зрелого гена DRA отсутствуют. (Примечание: см. Таблицу Количество вариантов локусов аллелей HLA-DR- снижает потенциальные функциональные комбинации с ~ 1400 до ~ 400 ([таблица не точна, потому что новые аллели добавляются постоянно; не все новые аллели являются функциональными вариантами зрелых субъединиц]).

В Β-цепь DR^[3] кодируется 4 локусами, однако не более 3 функциональных локусов присутствует у одного человека и не более двух на одной хромосоме. Иногда у человека может быть только 2 копии одного и того же локуса DRB1 *. В HLA-DRB1 локус распространен повсеместно и кодирует очень большое количество функционально вариабельных генных продуктов (HLA-DR1 к HLA-DR17). Локус HLA-DRB3 кодирует HLA-DR52 специфичность, умеренно вариабельна и по-разному связана с определенными HLA-DRB1 типы. Локус HLA-DRB4 кодирует HLA-DR53 специфичность, имеет некоторые вариации и связана с определенными HLA-DRB1 типы. Локус HLA-DRB5 кодирует HLA-DR51 специфичность, которая обычно неизменна и связана с HLA-DR2 типы.

• связь (см. таблицу)
  • DQA1 и DQB1
    • Нарушение равновесия по сцеплению существует для многих DR-DQ типы.
  • Номенклатурные вопросы. Некоторые более ранние исследования могут относиться к DR15 или 16 как к DR2, а DQ5 и DQ6 как к DQ1, поэтому гаплотип DR2-DQ1 обычно относится к DR15-DQ6, но может относиться к DR16-DQ5. DR5 используется для обозначения DR11 и DR12, и в этом случае можно использовать DQ3. В этих случаях DQ3 почти всегда можно интерпретировать как DQ7, но DR5 чаще всего DR11 и реже DR12. Аналогичные проблемы существуют для DR6 по сравнению с DR13 и DR14. DR6-DQ1 может относиться к DR13-DQ6 или, реже, к DR14-DQ5, но DR6-DQ3 или DR6-DQ7 обычно относится к DR13-DQ7. Даже в более старой литературе есть более запутанные обозначения. Глядя на изменение ассоциации заболевания с улучшенным тестированием, мы можем увидеть, как номенклатура HLA эволюционировала с течением времени.

Эволюция и частоты аллелей

У HLA DRB1 высокий уровень аллельного разнообразия, по количеству аллельных вариантов он уступает только локусу HLA-B. Эти два локуса представляют собой самую высокую скорость изменения последовательности в геноме человека. Это означает HLA-DRB1 быстро развивается, намного быстрее, чем почти все другие локусы, кодирующие белок. Большая часть изменений в HLA DRB1 происходит в позициях контакта пептида в канавке связывания, в результате чего многие аллели изменяют способ связывания DR пептидных лигандов и изменяют репертуар, который может связываться каждым рецептором. Это означает, что большинство изменений являются функциональными. в природе, поэтому находятся на стадии отбора. В области HLA гены подвергаются гетерозиготному или уравновешивающему отбору, хотя определенные аллели, по-видимому, находятся под положительным или отрицательным отбором, в прошлом или в настоящем.

HLA обычно развиваются в процессе преобразование гена, который является формой короткого расстояния или "неудачного" генетическая рекомбинация. Функциональные мотивы в генах обмениваются с образованием новых аллелей, а часто и новых, функционально различных DR. изоформы. HLA-DR представляет собой крайний пример этого. Исследование X-сцепленных локусов показывает, что большинство локусов человека подверглись фиксации в течение последних 600 000 лет, а диплоидные локусы претерпели значительную часть фиксации за этот период времени.

Уровень глубокого ветвления в X-сцепленных локусах указывает на то, что локусы были близки к фиксации или зафиксированы на конце человеческого узкое место населения 100 000–150 000 лет назад. Локус HLA-DR представляет собой серьезное исключение из этого наблюдения.^[5] Основываясь на распределении основных групп в человеческой популяции, можно утверждать, что более десятка основных вариантов пережили узкое место в популяции. Это наблюдение подтверждается концепцией коэффициента гетерозиготного отбора, действующего на HLA-DR, и на HLA-DRB1 локус в большей степени относительно HLA-DQB1 и HLA-DPB1. Большинство аллелей HLA, присутствующих в настоящее время в человеческой популяции, можно объяснить преобразованием генов между этими древними типами предков,^[6] некоторые из них сохраняются в нынешнем населении.

Серогруппы

В таблице ниже приведены ссылки на подстраницы с информацией о распространении, генетической связи и ассоциации заболеваний для серогрупп HLA-DR.

Связь Interlocus DRB

DRB1 связан с другими локусами DRB четырьмя способами.

использованная литература

дальнейшее чтение

внешние ссылки

• HLA-DR + антигены в Национальной медицинской библиотеке США Рубрики медицинской тематики (MeSH)