WikiDer > Гемоксигеназа

Heme oxygenase
гемоксигеназа
Идентификаторы
Номер ЕС1.14.99.3
Количество CAS9059-22-7
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
БРЕНДАBRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
PDB структурыRCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmiGO / QuickGO
Гемоксигеназа
PDB 1twr EBI.jpg
Кристаллические структуры железных и железо-но-форм вердогема в комплексе с гемоксигеназой-1 человека: каталитические последствия для расщепления гема
Идентификаторы
СимволГем_оксигеназа
PfamPF01126
Pfam кланCL0230
ИнтерПроIPR016053
PROSITEPDOC00512
SCOP21qq8 / Объем / СУПФАМ
Мембранома532

Гемоксигеназа или же гемоксигеназа (HO) является фермент который катализирует деградация гем. Это производит биливердин, железо утюг, и монооксид углерода.[1][2] Впервые HO был описан в конце 1960-х годов, когда Раймо Тенхунен продемонстрировал ферментативную реакцию катаболизма гема.[3] HO - главный источник эндогенного монооксида углерода (CO). Действительно, контролируемые небольшие дозы CO изучаются на предмет терапевтического эффекта.[4]

Гемоксигеназа

Гемоксигеназа является гемосодержащим членом белок теплового шока (HSP) семейство, идентифицированное как HSP32. HO-1 - фермент 32 кДа, содержащий 288 аминокислотные остатки.[5] HO находится в эндоплазматический ретикулум, хотя об этом также сообщалось в митохондрии, ядро клетки, и плазматическая мембрана.[6]

HO катализирует разложение гема до биливердин/билирубин, двухвалентное железо, и окись углерода. Хотя он присутствует во всем теле, он обладает значительной активностью в селезенка в деградации гемоглобин в течение эритроцит рециклинг (0,8% пула эритроцитов в день), на который приходится ~ 80% эндогенного производства CO, происходящего из гема. Оставшиеся 20% производства CO, производного от гема, в значительной степени связаны с печеночным катаболизмом гемопротеины (миоглобин, цитохромы, каталаза, пероксидазы, растворимая гуанилатциклаза, синтаза оксида азота) и неэффективные эритропоэз в Костный мозг.[7] Ферменты HO разлагаются через убиквитинирование.[8] У людей три изоформы гемоксигеназы.

Гемоксигеназа 1

Гемоксигеназа 1 (НО-1) - это вызванная стрессом изоформа, присутствующая во всем организме с самыми высокими концентрациями в селезенке, печени и почках.[9] HO-1 представляет собой фермент 32 кДа, содержащий 288 аминокислотные остатки который кодируется HMOX1 ген. Исследование показало, что уровни HO-1 в легочной ткани напрямую связаны с инфицированием Туберкулез или области, свободные от инфекции, и мыши с нокаутом оказались восприимчивыми, что свидетельствует о важной роли этого фермента.[10]

Гемоксигеназа 2

Гемоксигеназа 2 (HO-2) является конститутивной изоформой, которая экспрессируется в гомеостатических условиях в семенниках, эндотелиальных клетках и головном мозге.[11] HO-2 кодируется HMOX2 ген. НО-2 имеет вес 36 кДа и 47% сходства с аминокислотной последовательностью НО-1.

Гемоксигеназа 3

Третья гемоксигеназа (HO-3) считается каталитически неактивной и, как полагают, участвует в восприятии гема или связывании гема. HO-3 составляет 33 кДа с наибольшим присутствием в печени, простате и почках.[9]

Микробная гемоксигеназа

Гемоксигеназа сохраняется во всех филогенетических царствах.[12] В Европейский институт биоинформатикиВ базе данных таксономии InterPro указано, что существует 4 347 видов бактерий, 552 вида грибов и 6 видов архей, экспрессирующих ферменты типа HO-1. Микробный HO гомологи используйте другую аббревиатуру, например HMX1 в Saccharomyces cerevisiae,[13] Хму О в Коринебактерии дифтерии,[14] и Чу С в кишечная палочка.[15] Решающая роль прокариотический Системы HO предназначены для облегчения получения питательного железа из эукариотический хозяин.[16] Некоторые НО-подобные прокариотические ферменты неактивны или не выделяют СО. Определенные штаммы Escherichia coli экспрессируют изоформу Chu W, не продуцирующую СО, в то время как НО-подобные ферменты у других микробов, как сообщается, производят формальдегид.[17][18]

В человеческий микробиом способствует эндогенному монооксид углерода производство у людей.[19]

Реакция

Гемоксигеназа расщепляет гемовое кольцо на альфа-метеновом мостике с образованием либо биливердина, либо, если гем все еще присоединен к глобин, вердоглобин. Биливердин впоследствии превращается в билирубин к биливердин редуктаза. Реакция включает три стадии, которые могут быть:[20]

Heme b3+ + O
2 + НАДФН + Н+
→ α-мезо-гидроксигема3+ + НАДФ+
+ H
2О
α-мезо-гидроксигема3+ + H+
+ O
2 → вердогема4+ + CO + H2O
вердогема4+ + 7/2 НАДФН + О
2+ 3/2 H+
 → биливердин + Fe2+ + 7/2 НАДП+
+ H
2О

Сумма этих реакций составляет:

Heme b3+ + 3O
2 + 9/2 НАДФН + 7/2 H+
 → биливердин + Fe2+ + СО + 9/2 НАДФ+
+ 3H
2О

Если железо изначально находится в состоянии +2, реакция может быть такой:

Heme b2+ + 3O2 + 4 НАДФН + 4 Н+ → биливердин + Fe2+ + CO + 4 НАДФ+ + 3H2О
При разложении гема образуются три разных хромогена, как видно из цикла заживления синяка.

Эта реакция может происходить практически в каждой клетке; классический пример - формирование ушиб, который образует разные хромогены по мере постепенного заживления: (красный) гем в (зеленый) биливердин в (желтый) билирубин. С точки зрения молекулярных механизмов, фермент способствует внутримолекулярному гидроксилированию одного мезоуглеродного центра в геме.[21]

Индукторы

HO-1 индуцируется бесчисленным количеством молекул, включая тяжелые металлы, статины, паклитаксел, рапамицин, пробукол, оксид азота, силденафил, монооксид углерода, молекулы, выделяющие монооксид углерода, и порфирины.[22]

Фитохимический к индукторам HO относятся: куркумин, ресвератрол, пицеатаннол, фенэтиловый эфир кофейной кислоты, диметилфумарат, эфиры фумаровой кислоты, флавоноиды, халконы, гинкго билоба, антроцианы, флоротанины, карнозол, розолевая кислота, и многие другие натуральные продукты.[22][23]

К эндогенным индукторам относятся i) липиды Такие как липоксин и эпоксиэйкозатриеновая кислота; и ii) пептиды Такие как адреномедуллин и аполипопротеин; и iii) гемин.[22]

NRF2 К индукторам с последующей индукцией HO-1 относятся: геништейн, 3-гидроксикумарин, олеаноловая кислота, изоликвиритигенин, PEITC, диаллил трисульфид, олтипраз, бенфотиамин, ауранофин, ацетаминофен, нимесулид, паракват, этоксиквин, частицы выхлопных газов дизельного топлива, диоксид кремния, нанотрубки, 15-дезокси-Δ12,14 простагландин J2, нитроолеиновая кислота, пероксид водорода, и сукцинилацетон.[24]

Роли в физиологии

Экспрессия гемоксигеназы индуцируется окислительным стрессом, и в моделях на животных увеличение этой экспрессии кажется защитным. Окись углерода, выделяемая в результате реакций гемоксигеназы, может независимо влиять на тонус сосудов или влиять на функцию синтазы оксида азота.[нужна цитата]

Эндогенный оксид углерода

Смотрите также: Молекулы, выделяющие окись углерода

Первое обнаружение CO у людей было в 1949 году.[25] Шёстранд определил, что CO образовался из альфа-метенового углерода гем,[26] установка основы для молярного отношения между гемин разложение и образование CO.[27] HO является основным источником эндогенного образования CO, хотя в последние годы были выявлены и другие второстепенные участники. CO образуется в организме человека со скоростью 16,4 мкмоль / час, ~ 86% происходит из гема через гемоксигеназу и ~ 14% из негемовых источников, включая фотоокисление, перекисное окисление липидов и ксенобиотики.[19] Среднее карбоксигемоглобин Уровень (CO-Hb) у некурящих составляет от 0,2% до 0,85% CO-Hb (тогда как у курильщика может быть от 4% до 10% CO-Hb),[28] хотя географическое положение, род занятий, здоровье и поведение вносят вклад в переменные. Среди них считается, что микробная система HO в пищеварительном тракте вносит вклад в системные концентрации CO-Hb.[29]

Рекомендации

  1. ^ Кикучи Г., Ёсида Т., Ногучи М. (2005). «Гемоксигеназа и деградация гема». Biochem. Биофиз. Res. Сообщество. 338 (1): 558–567. Дои:10.1016 / j.bbrc.2005.08.020. PMID 16115609.
  2. ^ Райтер С.В., Алам Дж., Чой А.М. (2006). «Гемоксигеназа-1 / окись углерода: от фундаментальной науки до терапевтического применения». Физиологические обзоры. 86 (2): 583–650. Дои:10.1152 / физрев.00011.2005. PMID 16601269.
  3. ^ Тенхунен Р., Марвер Х.С., Шмид Р. (1969). «Микросомальная гемоксигеназа. Характеристика фермента». Журнал биологической химии. 244 (23): 6388–6394. PMID 4390967.
  4. ^ Motterlini R, Otterbein LE (2010). «Лечебный потенциал окиси углерода». Обзоры природы. Открытие наркотиков. 9 (9): 728–743. Дои:10.1038 / nrd3228. PMID 20811383.
  5. ^ Бартон С.Г., Рэмптон Д.С., Уинроу В.Р., Домицио П., Фикинс Р.М. (2003). «Экспрессия белка теплового шока 32 (гемоксигеназа-1) в нормальном и воспаленном желудке и толстой кишке человека: иммуногистохимическое исследование». Клеточный стресс и шапероны. 8 (4): 329–334. Дои:10.1379 / 1466-1268 (2003) 008 <0329: eohsph> 2.0.co; 2. ЧВК 514904. PMID 15115285.
  6. ^ Хоппер С.П., Майнель Л., Штайгер С., Оттербейн Л.Е. (2018). «Где клинический прорыв в терапии гемоксигеназы-1 / оксида углерода?». Текущий фармацевтический дизайн. 24 (20): 2264–2282. Дои:10.2174/1381612824666180723161811. PMID 30039755.
  7. ^ Бреман Х. Дж., Вонг Р. Дж., Стивенсон Д. К. (2001). «Глава 15: Источники, приемники и измерение окиси углерода». В Ван Р (ред.). Окись углерода и сердечно-сосудистые функции (2-е изд.). CRC Press. ISBN 978-0-8493-1041-6.
  8. ^ Лин, П. (2008). «Убиквитин-протеасомная система опосредует деградацию гемоксигеназы-1 через путь деградации, связанный с эндоплазматическим ретикулумом». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Исследование молекулярных клеток. 1783 (10): 1826–1834. Дои:10.1016 / j.bbamcr.2008.05.008. PMID 18544348.
  9. ^ а б Эльбирт К, Бонковский Х (1999). «Гемоксигеназа: последние достижения в понимании ее регуляции и роли». Труды ассоциации американских врачей. 111 (5): 438–447. Дои:10.1111 / paa.1999.111.5.438.
  10. ^ https://medicalxpress.com/news/2018-11-enzyme-immune-cells-essential-role.html
  11. ^ Муньос-Санчес Дж, Чанес-Карденас МЭ (2014). «Обзор гемеоксигеназы-2: внимание к клеточной защите и кислородному ответу». Окислительная медицина и клеточное долголетие. 2014 (1): 604981. Дои:10.1155/2014/604981. ЧВК 4127239. PMID 25136403.
  12. ^ Ли С., Стокер Р. (2013). «Гемоксигеназа и железо: от бактерий к человеку». Редокс-отчет. 14 (3): 95–101. Дои:10.1179 / 135100009X392584. PMID 19490750.
  13. ^ Протченко О., Шакури-Элизе М., Кин П., Стори Дж., Андрофи Р., Филпотт СС (2008). «Роль PUG1 в индуцибельном переносе порфирина и гема в Saccharomyces cerevisiae». Эукариотическая клетка. 7 (5): 859–871. Дои:10.1128 / EC.00414-07. ЧВК 2394968. PMID 18326586.
  14. ^ Уилкс А., Шмитт МП (1998). «Экспрессия и характеристика гемоксигеназы (Hmu O) из Corynebacterium diphtheriae. Получение железа требует окислительного расщепления макроцикла гема». Журнал биологической химии. 273 (2): 837–841. Дои:10.1074 / jbc.273.2.837. PMID 9422739.
  15. ^ Махаршак Н., Рю Х.С., Фан Т.Дж., Ония Дж.С., Шульц С., Оттербейн С.Л., Вонг Р., Хансен Дж.Дж., Оттербейн Л.Э., Кэрролл И.М., Плеви С.Е. «Гемоксигеназа Escherichia coli модулирует врожденный иммунный ответ хозяина». Микробиология и иммунология. 59 (8): 452–465. Дои:10.1111/1348-0421.12282. ЧВК 4582649. PMID 26146866.
  16. ^ Франкенберг-Динкель, Николь (2004). «Бактериальные гемоксигеназы». Антиоксиданты и редокс-сигналы. 6 (5): 825–834. Дои:10.1089 / ars.2004.6.825. PMID 15345142.
  17. ^ ЛаМаттина Дж. В., Никс Д. Б., Ланзилотта В. Н. (2016). «Радикально новая парадигма деградации гема у Escherichia coli O157: H7». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 113 (43): 12138–12143. Дои:10.1073 / pnas.1603209113. ЧВК 5087033. PMID 27791000.
  18. ^ Мацуи Т., Намбу С., Оно Й, Гулдинг К. В., Цумото К., Икеда-Сайто М. (2013). «Разложение гема с помощью Staphylococcus aureus IsdG и IsdI высвобождает формальдегид, а не монооксид углерода». Биохимия. 52 (18): 3025–3027. Дои:10.1021 / bi400382p. ЧВК 3672231. PMID 23600533.
  19. ^ а б Ван Р, изд. (2001). Окись углерода и сердечно-сосудистые функции. CRC Press. п. 5. ISBN 978-1-4200-4101-9.
  20. ^ Эванс Дж. П., Ниемевз Ф., Булдайн Г., де Монтельяно ПО (2008). «Промежуточный изопорфирин в катализе гемоксигеназы. Окисление альфа-мезофенилгема». J. Biol. Chem. 283 (28): 19530–19539. Дои:10.1074 / jbc.M709685200. ЧВК 2443647. PMID 18487208. Ссылка не дает точной стехиометрии каждой реакции.
  21. ^ Ёсида Т., Тайко Мигита С. (2000). «Механизм целевого обзора деградации гема гемоксигеназой». Журнал неорганической биохимии. 82 (1–4): 33–41. Дои:10.1016 / S0162-0134 (00) 00156-2. PMID 11132636.
  22. ^ а б c Феррандис ML, Девеса I (2008). «Индукторы гемоксигеназы-1». рассмотрение. Текущий фармацевтический дизайн. 14 (5): 473–86. Дои:10.2174/138161208783597399. PMID 18289074.
  23. ^ Correa-Costa M, Otterbein LE (2014). «Ешьте, чтобы лечить: природные индукторы системы гемоксигеназы-1». В Folkerts G, Garssen J (ред.). Фарма-Питание. вторичный. Успехи AAPS в серии фармацевтических наук. 12. Спрингер, Чам. С. 243–256. Дои:10.1007/978-3-319-06151-1_12. ISBN 978-3-319-06150-4.
  24. ^ Ма Кью, Хе Икс (2012). «Молекулярные основы электрофильной и окислительной защиты: перспективы и опасности Nrf2». Pharmacol. Rev. 64 (4): 1055–1081. Дои:10.1124 / пр.110.004333. ЧВК 4648289. PMID 22966037.
  25. ^ Sjöstrand T (1949). «Эндогенное образование окиси углерода у человека в нормальных и патологических условиях». Скандинавский журнал клинических и лабораторных исследований. 1 (3): 201–214. Дои:10.3109/00365514909069943.
  26. ^ Sjöstrand T (1952). «Образование окиси углерода в крови in vitro». Acta Physiologica Scandinavica. 24 (4): 314–332. Дои:10.1111 / j.1748-1716.1952.tb00848.x. PMID 14952314.
  27. ^ Коберн РФ (1973). «Эндогенный метаболизм окиси углерода». Ежегодный обзор медицины. 24: 241–250. Дои:10.1146 / annurev.me.24.020173.001325. PMID 4575855.
  28. ^ Том SR (2008). «Глава 15: Патофизиология и лечение окиси углерода». В Neuman TS, Thom SR (ред.). Физиология и медицина гипербарической оксигенотерапии. С. 321–347. Дои:10.1016 / B978-1-4160-3406-3.50020-2. ISBN 9781416034063.
  29. ^ Олескин А.В., Шендеров Б.А. (2016). «Нейромодулирующие эффекты и мишени SCFAs и газотрансмиттеров, продуцируемых симбиотической микробиотой человека». Microb. Ecol. Здоровье Dis. 27: 30971. Дои:10.3402 / mehd.v27.30971. ЧВК 4937721. PMID 27389418.

внешняя ссылка