WikiDer > Флавинсодержащая монооксигеназа

Flavin-containing monooxygenase

Флавинсодержащая монооксигеназа
YeastFMO.png
Ленточная диаграмма дрожжевого ФМО (PDB: 1VQW).
Идентификаторы
Номер ЕС1.14.13.8
Количество CAS37256-73-8
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
БРЕНДАBRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
PDB структурыRCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmiGO / QuickGO
Флавинсодержащая монооксигеназа FMO
Идентификаторы
СимволFlavin_mOase
PfamPF00743
ИнтерПроIPR000960
Мембранома262

В флавинсодержащая монооксигеназа (FMO) белок семья специализируется на окисление из ксено-субстраты чтобы облегчить выведение этих соединений из живых организмов.[1] Эти ферменты может окислять широкий спектр гетероатомы, особенно мягкие нуклеофилы, Такие как амины, сульфиды, и фосфиты. Для этой реакции требуется кислород, НАДФН кофактор, и FAD протезная группа.[2][3][4] У предприятий есть несколько общих структурных особенностей, таких как НАДФН связывающий домен, FAD связывающий домен и консервативный остаток аргинина, присутствующий в активном сайте. В последнее время ферменты FMO привлекли большое внимание фармацевтической промышленности как мишень для наркотиков при различных заболеваниях и как средство метаболизировать пролекарственные соединения в активные фармацевтические препараты.[5] Эти монооксигеназы часто ошибочно классифицируются, потому что у них общие профили активности, похожие на профили цитохром P450 (CYP450), который является основным источником окислительного ксенобиотика. метаболизм. Однако ключевое различие между двумя ферментами заключается в том, как они окисляют соответствующие субстраты; Ферменты CYP используют насыщенный кислородом гем протезная группа, в то время как семейство FMO использует FAD для окисления своих субстратов.

История

До 1960-х гг. окисление из ксенотоксичный материалы считались полностью выполненными CYP450. Однако в начале 1970-х доктор Дэниел Зиглер из Техасского университета в Остине обнаружил печеночный флавопротеин выделен из печени свиньи, который окисляет огромное количество различных амины к их соответствующим нитро государственный. Этот флавопротеин, названный «ферментом Циглера», проявлял необычные химические и спектрометрические свойства. После дальнейшей спектроскопической характеристики и исследования пула субстратов этого фермента д-р Циглер обнаружил, что этот фермент связывает только молекулу FAD, которая может образовывать промежуточное соединение C4a-гидроксипероксифлавин, и что этот фермент может окислять широкий спектр субстратов без общих структурных особенностей. , включая фосфины, сульфиды, селен соединения, среди прочего. Как только это было замечено, фермент доктора Циглера был реклассифицирован как широкополосный флавин. монооксигеназа.[6]

В 1984 году первые доказательства множественных форм FMO были получены двумя разными лабораториями, когда два разных FMO были выделены из легких кролика. С тех пор более 150 различных ферментов FMO были успешно выделены из самых разных организмов.[7] До 2002 г. только 5 ферментов FMO были успешно изолированы от млекопитающих. Однако группа исследователей обнаружила шестой ген FMO, расположенный на хромосома человека 1.[8] В дополнение к шестому FMO, обнаруженному в 2002 году, лаборатории доктора Яна Филипса и Элизабет Шеппард обнаружили второй кластер генов у людей, который состоит из 5 дополнительных псевдогенов FMO на хромосоме 1 человека.[9]

Эволюция семейства генов FMO

Семья FMO гены является консервированный по всему тип которые были изучены до сих пор, поэтому некоторая форма семейства генов FMO может быть найдена во всех изученных эукариоты. Гены FMO характеризуются определенными структурными и функциональными ограничениями, которые привели к развитию различных типов FMO для выполнения разнообразных функций. Расхождение между функциональными типами FMO (FMO 1–5) произошли до амфибии и млекопитающие разошлись на отдельные классы. FMO5 найден в позвоночные по-видимому, эволюционно старше других типов FMO, что делает FMO5 первым функционально отличным членом семейства FMO. Филогенетический Исследования показывают, что FMO1 и FMO3 - самые последние FMO, которые превратились в ферменты с различными функциями. Хотя FMO5 был первым самостоятельным предприятием, неясно, какую функцию он выполняет, поскольку не выполняет насыщать кислородом типичные субстраты FMO, используемые в метаболизм первого прохождения.

Анализ генов FMO у нескольких видов показал обширные тихий Мутации ДНК, которые указывают на то, что текущее семейство генов FMO существует из-за селективного давления на белок уровень, а не нуклеотид уровень. Предприятия находятся в беспозвоночные установлено, что они возникли полифилетически; это означает, что фенотипически подобный ген развился у беспозвоночных, не унаследованный от общего предка.[10]

Классификация и характеристика

Предприятия - одно подсемейство внешнего флавопротеина класса B монооксигеназы (EC 1.14.13), которые принадлежат к семейству монооксигеназ оксидоредуктазывместе с другими подсемействами Монооксигеназы Байера-Виллигера и микробные N-гидроксилирующие монооксигеназы.[11] FMO находятся в грибах, дрожжах, растениях, млекопитающих и бактериях.[11][12]

Млекопитающие

Специфические для развития и ткани выражение был изучен на нескольких видах млекопитающих, включая людей, мышей, крыс и кроликов.[13] Однако, поскольку экспрессия FMO уникальна для каждого вида животных, трудно сделать выводы о регуляции и активности FMO человека на основе других исследований на млекопитающих.[14] Вероятно, что видоспецифическая экспрессия FMO вносит свой вклад в различия в восприимчивости к токсины и ксенобиотики а также эффективность выделения у различных млекопитающих.[13]

Сообщалось о шести функциональных формах генов FMO человека. Однако FMO6 считается псевдоген.[15] FMO 1–5 имеют 50–58% аминокислотной идентичности у разных видов.[16] Недавно были обнаружены еще пять генов FMO человека, хотя они относятся к категории псевдогенов.[17]

Дрожжи

В отличие от млекопитающих дрожжи (Saccharomyces cerevisiae) нет нескольких изоформы из FMO, но вместо этого есть только один под названием yFMO. Этот фермент не принимает ксенобиотик соединения. Вместо этого yFMO помогает сворачивать белки, содержащие дисульфидные связи катализируя O2 и НАДФН-зависимые окисления биологических тиолы, как и FMO млекопитающих.[18][19] Примером может служить окисление глутатион к дисульфид глутатиона, оба из которых образуют редокс буферизация система в ячейке между эндоплазматический ретикулум и цитоплазма. yFMO локализуется в цитоплазме, чтобы поддерживать оптимальное соотношение окислительно-восстановительного буфера, необходимое для правильного сворачивания белков, содержащих дисульфидные связи.[18] Эта нексенобиотическая роль yFMO может отражать изначальную роль FMO до появления современного семейства ферментов FMO, обнаруженных у млекопитающих.[19]

Растения

Предприятия завода играют роль в защите от патогены и катализировать конкретные шаги в биосинтез из ауксин, а гормон растения. Растительные FMO также играют роль в метаболизме глюкозинолаты. Эти не ксенобиотические роли растительных FMO предполагают, что другие функции FMO могут быть идентифицированы у нерастительных организмов.[20]

Структура

Определены кристаллические структуры дрожжей (Schizosaccharomyces pombe) FMO (PDB: 1VQW) и бактериальный (Methylophaga aminisulfidivorans) FMO (PDB: 2XVH).[1][21] Кристаллические структуры похожи друг на друга и имеют 27% идентичности последовательностей.[22] Эти ферменты разделяют 22% и 31% идентичность последовательности с человеческими предприятиями соответственно.[1][22]

Канал и активный сайт бактериального FMO со связанными НАДФН и ФАД (PDB: 2XVH).

Предприятия тесно связаны FAD протезная группа и привязка НАДФН кофактор.[11] Обе динуклеотид форма обязательных мотивов Россманн складки. Дрожжевой FMO и бактериальный FMO являются димеры, с каждым мономер состоящий из двух структурных домены: меньший домен связывания NADPH и больший домен связывания FAD. Два домена связаны двойным линкером. Канал между двумя доменами ведет к активному сайту, где NADPH связывает оба домена и занимает щель, которая блокирует доступ к группа флавинов ФАД, который связан с большим доменом вдоль канала вместе с молекулой воды.[1][22] В никотинамид группа НАДФН взаимодействует с флавиновой группой ФАД, и сайт связывания НАДФН перекрывается с субстратом сайт привязки по группе флавинов.[1]

Предприятия содержат несколько последовательность мотивов которые сохраняются во всех домены:[12][20][21]

  • FAD-связывающий мотив (GXGXXG)
  • Идентификационный мотив FMO (FXGXXXHXXXF / Y)
  • НАДФН-связывающий мотив (GXSXXA)
  • Мотив F / LATGY
  • аргинин остаток в активном сайте

Идентификационный мотив FMO взаимодействует с флавином FAD.[1] Мотив F / LATGY представляет собой мотив последовательности, распространенный в N-гидроксилирующие ферменты.[20] Остаток аргинина взаимодействует с фосфатная группа НАДФН.[21]

Функция

Реакции, катализируемые предприятиями.

Общая функция этих ферментов - метаболизировать ксенобиотики.[16] Следовательно, они считаются детоксикацией ксенобиотиков. катализаторы. Эти белки катализируют оксигенация из нескольких гетероатом-содержащие соединения, которые присутствуют в нашем рационе, такие как амин-, сульфид-, фосфор-, и другие нуклеофильный гетероатомсодержащие соединения. FMO участвуют в метаболизме ряда фармацевтических препаратов, пестицидов и токсикантов, преобразовывая липофильный ксенобиотики в полярный, оксигенированные и легко выводимые метаболиты.[14]

Разнообразие субстратов

Смотрите также: FMO3 § Лиганды

Субстраты FMO представляют собой структурно разнообразные соединения. Однако все они имеют схожие характеристики:

  • Мягкие нуклеофилы (основные амины, сульфиды, Se- или P-содержащие соединения)
  • Нейтральный или одноразовый положительно заряженный

Цвиттерионы, анионы и дикции считаются неблагоприятными субстратами. Сообщается, что несколько препаратов являются типичными субстратами для предприятий.

Типичные лекарственные субстраты
АльбендазолКлиндамицинPargyline
БензидаминФенбендазолРанитидин
ХлорфенираминИтопридТиоридазин
ЦиметидинОлопатадинСульфид сулиндака
КсаномелинЗимелдин

Большинство препаратов действуют как альтернативные субстрат конкурентные ингибиторы в FMO (т.е. хорошие нуклеофилы, которые конкурируют с препаратом за FMO оксигенация), поскольку они не могут служить субстратами FMO.[14] Сообщалось только о нескольких настоящих конкурентных ингибиторах FMO. К ним относятся индол-3-карбинол и N,N-диметиламино-стильбенкарбоксилаты.[23][24] Хорошо известным ингибитором FMO является метимазол (MMI).

Механизм

Каталитический цикл FMO вместе с окислительно-восстановительным состоянием простетической группы FAD.

FMO каталитический цикл происходит следующим образом:

  1. В кофактор НАДФН связывается с окисленное состояние из FAD протезная группа, уменьшая его до FADH2.
  2. Молекулярный кислород связывается с образованным НАДФ+-FADH2-ферментный комплекс и восстанавливается с образованием 4a-гидропероксифлавина (4a-HPF или FADH-OOH). Этот вид стабилизируется НАДФ.+ в каталитический центр фермента. Эти первые два шага цикла выполняются быстро.[25][26]
  3. При наличии подложки (S) нуклеофильная атака происходит на дистальном атоме кислорода простетической группы. Субстрат насыщается кислородом до SO, образуя 4a-гидроксифлавин (FADH-OH). Ксенобиотический субстрат будет реагировать только тогда, когда флавин находится в гидроперокси-форме.[27]
  4. Затем флавиновый продукт распадается с выделением воды для преобразования FAD.
  5. Из-за низкого константа диссоциации НАДП+-ферментный комплекс,[28] НАДФ+ высвобождается к концу цикла, и фермент возвращается в исходное состояние. В ограничивающий шаг включает либо расщепление FADH-OH до воды, либо высвобождение NADP+.[3][4]
  6. Квантовая механика моделирования показали, что N-гидроксилирование катализируется флавин-содержащими монооксигеназами, инициированное гомолиз связи O-O в промежуточном соединении C4a-гидропероксифлавин, приводя к образованию внутреннего гидроксильного радикала, связанного водородом.[29]

Клеточная экспрессия у людей

Основные распределения различных типов флавинсодержащих монооксигеназ (FMO) в тканях взрослого человека.

Выражение каждого типа предприятия зависит от нескольких факторов, в том числе: кофактор снабжение, физиологические и экологические факторы, а также рацион питания. Из-за этих факторов каждый тип FMO выражается по-разному в зависимости от вида и ткани.[30] У людей экспрессия FMO в основном сконцентрирована в печени, легких и почках человека, где происходит большая часть метаболизма ксенобиотики происходить. Однако FMO также можно найти в головном мозге и тонком кишечнике человека. Хотя FMO1-5 можно обнаружить в головном мозге, печени, почках, легких и тонком кишечнике, распределение каждого типа FMO различается в зависимости от ткани и стадии развития человека.[14]

Экспрессия во взрослых тканях

У взрослого FMO1 преимущественно экспрессируется в почки и в меньшей степени в легкие и тонкий кишечник. FMO2 является наиболее распространенным из FMO и в основном экспрессируется в легких и почках, с меньшей экспрессией в легких. печень и тонкий кишечник. FMO3 сильно концентрируется в печени, но также экспрессируется в легких. FMO4 экспрессируется в основном в печени и почках. FMO5 сильно экспрессируется в печени, но также имеет значительную экспрессию в легких и тонком кишечнике. Хотя FMO2 является наиболее выраженным FMO в мозг, он составляет лишь около 1% от того, что содержится в легких, что делает экспрессию FMO в мозге довольно низкой.[14]

Экспрессия в тканях плода

Распределение FMO в различных типах тканей изменяется по мере того, как человек продолжает развиваться, в результате чего распределение FMO у плода сильно отличается от распределения FMO у взрослых. В то время как в печени взрослого человека преобладает экспрессия FMO3 и FMO5, в печени плода преобладает экспрессия FMO1 и FMO5. Другое отличие заключается в головном мозге, где взрослые в основном экспрессируют FMO2, а плоды в основном экспрессируют FMO1.[14]

Клиническое значение

Разработка лекарств

Дальнейшая информация: Разработка лекарств

Метаболизм лекарств является одним из наиболее важных факторов, которые следует учитывать при разработке новых препаратов для терапевтический Приложения. Скорость разложения этих новых лекарств в системе организма определяет продолжительность и интенсивность их фармакологическое действие. В течение последних нескольких лет предприятиям уделялось много внимания разработка лекарств так как эти ферменты нелегко индуцировать или подавленный химическими веществами или лекарствами, окружающими их среду.[14] CYPs являются основными ферментами, участвующими в метаболизме лекарств. Однако в последнее время усилия были направлены на разработку кандидатов в лекарственные препараты, которые включают функциональные группы которые могут метаболизироваться FMO. Таким образом, количество потенциально неблагоприятных лекарственные взаимодействия сводится к минимуму и уменьшается зависимость от метаболизма CYP450. Было разработано несколько подходов к выявлению потенциальных лекарственных взаимодействий. Один из них включает человеческий FMO3 (hFMO3), который считается наиболее важным FMO с точки зрения лекарственного взаимодействия. Чтобы успешно отсеивать hFMO3 с высокой пропускной способностью, hFMO3 был успешно закреплен на оксид графена чипы, чтобы измерить изменение электрический потенциал образуется в результате окисления лекарственного средства при его взаимодействии с фермент.[31]

Гипертония

Есть свидетельства того, что предприятия связаны с регулирование из артериальное давление. FMO3 участвует в образовании N-оксиды ТМА (ТМАО). Некоторые исследования показывают, что гипертония может развиваться, когда нет органических осмолиты (например, TMAO), которые могут противодействовать увеличению осмотическое давление и периферическое сопротивление.[32] Лица с недостаточной активностью FMO3 чаще страдают гипертонией и другими заболеваниями. сердечно-сосудистые заболевания, так как происходит уменьшение образования N-оксидов ТМА, чтобы уравновесить эффекты более высокого осмотического давления и периферического сопротивления.[33]

Синдром запаха рыбы

Дальнейшая информация: Триметиламинурия

В триметиламинурия, также известный как синдром запаха рыбы, вызывает аномальный FMO3-опосредованный метаболизм или дефицит этого фермента у человека. У человека с этим заболеванием низкая способность окислять триметиламин (ТМА), который поступает из их рациона, в его метаболит без запаха ТМАО.[34] Когда это происходит, большое количество ТМА выделяется с мочой, потом и дыханием человека с сильным запахом рыбы. На сегодняшний день нет известного лекарства или лечения этого расстройства. Однако врачи рекомендуют пациентам избегать продуктов, содержащих холин, карнитин, азот, сера и лецитин.

Прочие болезни

FMO также были связаны с другими заболеваниями, такими как рак и сахарный диабет.[35][36] Тем не менее, необходимы дополнительные исследования для выяснения взаимосвязи между функцией FMO и этими заболеваниями, а также для определения клинической значимости этих ферментов.

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж Эсварамурти С., Бонанно Дж. Б., Берли С. К., Сваминатан С. (июнь 2006 г.). «Механизм действия флавинсодержащей монооксигеназы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 103 (26): 9832–9837. Дои:10.1073 / pnas.0602398103. ЧВК 1502539. PMID 16777962.
  2. ^ Кэшман-младший (март 1995 г.). «Структурные и каталитические свойства флавин-содержащей монооксигеназы млекопитающих». Химические исследования в токсикологии. 8 (2): 166–81. Дои:10.1021 / tx00044a001. PMID 7766799.
  3. ^ а б Поульсен Л.Л., Циглер Д.М. (апрель 1995 г.). «Мультисубстратные флавинсодержащие монооксигеназы: применение механизма к специфичности». Химико-биологические взаимодействия. 96 (1): 57–73. Дои:10.1016 / 0009-2797 (94) 03583-Т. PMID 7720105.
  4. ^ а б Крюгер СК, Уильямс Д.Е. (июнь 2005 г.). «Флавинсодержащие монооксигеназы млекопитающих: структура / функция, генетический полиморфизм и роль в метаболизме лекарств». Фармакология и терапия. 106 (3): 357–387. Дои:10.1016 / j.pharmthera.2005.01.001. ЧВК 1828602. PMID 15922018.
  5. ^ Эрнандес Д., Адду С., Ли Д., Оренго С., Шепард Э.А., Филипс И. Р. (сентябрь 2003 г.). «Триметиламинурия и база данных мутаций FMO3 человека». Человеческая мутация. 22 (3): 209–13. Дои:10.1002 / humu.10252. PMID 12938085.
  6. ^ Зиглер, Д. (2002). «Обзор механизма, специфичности субстрата и структуры FMO». Обзоры метаболизма лекарств. 34 (3): 503–511. Дои:10.1081 / DMR-120005650. PMID 12214662.
  7. ^ van Berkel, W.J.H .; Kamerbeek, N.M .; Fraaije, M.W. (август 2006 г.). «Флавопротеинмонооксигеназы, разнообразный класс окислительных биокатализаторов». Журнал биотехнологии. 124 (4): 670–689. Дои:10.1016 / j.jbiotec.2006.03.044. PMID 16712999.
  8. ^ Хайнс, РН; Хопп, К.А.; Франко, Дж; Saeian, K; Бегун, ФП (август 2002 г.). «Альтернативный процессинг гена FMO6 человека делает транскрипты неспособными кодировать функциональную флавинсодержащую монооксигеназу». Молекулярная фармакология. 62 (2): 320–5. Дои:10.1124 / моль 62.2.320. PMID 12130684.
  9. ^ Эрнандес, Д; Джанмохамед, А; Chandan, P; Филипс, Ирландия; Шепард, EA (февраль 2004 г.). «Организация и эволюция флавин-содержащих генов монооксигеназы человека и мыши: идентификация новых кластеров генов и псевдогенов». Фармакогенетика. 14 (2): 117–30. Дои:10.1097/00008571-200402000-00006. PMID 15077013.
  10. ^ Хао да С., Чен С.Л., Му Дж, Сяо П.Г. (ноябрь 2009 г.). «Молекулярная филогения, долгосрочная эволюция и функциональная дивергенция флавинсодержащих монооксигеназ». Genetica. 137 (2): 173–187. Дои:10.1007 / s10709-009-9382-у. PMID 19579011.
  11. ^ а б c ван Беркель В.Дж., Камербек Н.М., Фраайе М.В. (август 2006 г.). «Флавопротеинмонооксигеназы, разнообразный класс окислительных биокатализаторов». Журнал биотехнологии. 124 (4): 670–89. Дои:10.1016 / j.jbiotec.2006.03.044. PMID 16712999.
  12. ^ а б Чен Ю., Патель Н.А., Кромби А., Скривенс Дж. Х., Мюррелл Дж. К. (октябрь 2011 г.). «Бактериальная флавин-содержащая монооксигеназа - это триметиламинмонооксигеназа». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 108 (43): 17791–17796. Дои:10.1073 / pnas.1112928108. ЧВК 3203794. PMID 22006322.
  13. ^ а б Хайнс Р.Н., Кэшман-младший, Филпот Р.М., Уильямс Д.Е., Зиглер Д.М. (1994). «Флавин-содержащие монооксигеназы млекопитающих: молекулярная характеристика и регуляция экспрессии». Toxicol. Appl. Pharmacol. 125 (1): 1–6. Дои:10.1006 / taap.1994.1042. PMID 8128486.
  14. ^ а б c d е ж грамм Кэшман Дж. Р., Чжан Дж. (2006). «Флавин-содержащие монооксигеназы человека». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии. 46: 65–100. Дои:10.1146 / annurev.pharmtox.46.120604.141043. PMID 16402899.
  15. ^ Хайнс Р.Н., Хопп К.А., Франко Дж., Сэян К., Бегун Ф.П. (2002). «Альтернативный процессинг гена FMO6 человека делает транскрипты неспособными кодировать функциональную флавинсодержащую монооксигеназу». Мол. Pharmacol. 62 (2): 320–5. Дои:10.1124 / моль 62.2.320. PMID 12130684.
  16. ^ а б Лоутон М.П., ​​Кэшман Дж. Р., Крестей Т., Дельфин К. Т., Эльфарра А. А., Хайнс Р. Н., Ходжсон Е., Кимура Т., Озолс Дж., Филипс И. Р. (январь 1994 г.). «Номенклатура семейства флавинсодержащих монооксигеназ млекопитающих на основе идентичности аминокислотных последовательностей». Архивы биохимии и биофизики. 308 (1): 254–257. Дои:10.1006 / abbi.1994.1035. PMID 8311461.
  17. ^ Эрнандес Д., Джанмохамед А., Чандан П., Филипс И. Р., Шепард Е. А. (февраль 2004 г.). «Организация и эволюция флавин-содержащих генов монооксигеназы человека и мыши: идентификация новых кластеров генов и псевдогенов». Фармакогенетика. 14 (2): 117–130. Дои:10.1097/00008571-200402000-00006. PMID 15077013.
  18. ^ а б Suh JK, Poulsen LL, Ziegler DM, Robertus JD (март 1999 г.). «Дрожжевая флавин-содержащая монооксигеназа генерирует окислительные эквиваленты, которые контролируют сворачивание белка в эндоплазматическом ретикулуме». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 96 (6): 2687–91. Дои:10.1073 / pnas.96.6.2687. ЧВК 15830. PMID 10077572.
  19. ^ а б Suh JK, Poulsen LL, Ziegler DM, Robertus JD (1996). «Молекулярное клонирование и кинетическая характеристика флавин-содержащей монооксигеназы из Saccharomyces cerevisiae». Arch. Biochem. Биофизы. 336 (2): 268–74. Дои:10.1006 / abbi.1996.0557. PMID 8954574.
  20. ^ а б c Schlaich NL (сентябрь 2007 г.). «Флавинсодержащие монооксигеназы в растениях: выходя за рамки детоксикации». Тенденции в растениеводстве. 12 (9): 412–418. Дои:10.1016 / j.tplants.2007.08.009. PMID 17765596.
  21. ^ а б c Чо Х.Дж., Чо Х.Й., Ким К.Дж., Ким М.Х., Ким С.В., Кан Б.С. (июль 2011 г.). «Структурный и функциональный анализ бактериальной флавинсодержащей монооксигеназы раскрывает механизм ее реакции по типу пинг-понга». Журнал структурной биологии. 175 (1): 39–48. Дои:10.1016 / j.jsb.2011.04.007. PMID 21527346.
  22. ^ а б c Альфиери А., Малито Е., Орру Р., Фраайе М. В., Маттеви А. (май 2008 г.). «Выявление подрабатывающей роли НАДФ в структуре флавинсодержащей монооксигеназы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 105 (18): 6572–6577. Дои:10.1073 / pnas.0800859105. ЧВК 2373336. PMID 18443301.
  23. ^ Кэшман, младший; Xiong, Y; Lin, J; Verhagen, H; и другие. (Сентябрь 1999 г.). «Ингибирование in vitro и in vivo человеческой флавин-содержащей формы 3 монооксигеназы в присутствии пищевых индолов». Biochem. Pharmacol. 58 (6): 1047–1055. Дои:10.1016 / S0006-2952 (99) 00166-5. PMID 10509757.
  24. ^ Клемент, B; Weide, M; Зиглер, Д.М. (1996). «Ингибирование очищенной и связанной с мембраной флавин-содержащей монооксигеназы 1 с помощью (N, N-диметиламино) стильбен карбоксилатов». Chem. Res. Токсикол. 9 (3): 599–604. Дои:10.1021 / tx950145x. PMID 8728504.
  25. ^ Зиглер, Д.М. (1980). «Микросомальная флавин-содержащая монооксигеназа: оксигенация нуклеофильных соединений азота и серы». Ферментативная основа детоксикации. 1. Нью-Йорк: Academic Press. С. 201–227.
  26. ^ Зиглер, Д.М. (1990). «Флавинсодержащие монооксигеназы: ферменты, адаптированные к мультисубстратной специфичности». Trends Pharmacol. Наука. 11 (8): 321–324. Дои:10.1016 / 0165-6147 (90) 90235-Z.
  27. ^ Циглер Д.М. (август 2002 г.). «Обзор механизма, специфичности субстрата и структуры FMO». Обзоры метаболизма лекарств. 34 (3): 503–511. Дои:10.1081 / DMR-120005650. PMID 12214662.
  28. ^ Testa B, Krämer SD (март 2007 г.). «Биохимия метаболизма лекарств - введение: Часть 2. Редокс-реакции и их ферменты». Химия и биоразнообразие. 4 (3): 257–405. Дои:10.1002 / cbdv.200790032. PMID 17372942.
  29. ^ Бадиеян С., Бах Р. Д., Собрадо П. (февраль 2015 г.). «Механизм N-гидроксилирования, катализируемый флавин-зависимыми монооксигеназами». Журнал органической химии. 80 (4): 2139–2147. Дои:10.1021 / jo502651v. PMID 25633869.
  30. ^ Ziegler, DM; Поульсен, LL (1998). «Каталитический механизм окисления азота и серы, катализируемого FMO». Метаболизм лекарств. К следующему тысячелетию. Амстердам: IOS Press. С. 30–38.
  31. ^ Castrignanò S, Gilardi G, Sadeghi SJ (февраль 2015 г.). «Флавин-содержащая монооксигеназа 3 человека на оксиде графена для скрининга метаболизма лекарственных средств». Аналитическая химия. 87 (5): 2974–80. Дои:10.1021 / ac504535y. PMID 25630629.
  32. ^ Лифтон Р.П. (май 1996 г.). «Молекулярная генетика изменения артериального давления человека». Наука. 272 (5262): 676–680. Дои:10.1126 / science.272.5262.676. PMID 8614826.
  33. ^ Treacy EP, Akerman BR, Chow LM, Youil R, Bibeau C, Lin J, Bruce AG, Knight M, Danks DM, Cashman JR, Forrest SM (май 1998 г.). «Мутации гена флавинсодержащей монооксигеназы (FMO3) вызывают триметиламинурию, дефект детоксикации». Молекулярная генетика человека. 7 (5): 839–845. Дои:10,1093 / чмг / 7,5,839. PMID 9536088.
  34. ^ «Тезисы докладов, представленных на 38-м Конгрессе Европейской организации по исследованию кариеса (ORCA). Корфу, Греция, 10–13 июля 1991 г.». Исследование кариеса. 25 (3): 655–657. 1993. Дои:10.1159/000261370. PMID 1678986.
  35. ^ Hamman MA, Haehner-Daniels BD, Wrighton SA, Rettie AE, Hall SD (июль 2000 г.). «Стереоселективное сульфоксидирование сульфида сулиндака флавинсодержащими монооксигеназами. Сравнение микросом печени и почек человека и ферментов млекопитающих». Биохимическая фармакология. 60 (1): 7–17. Дои:10.1016 / S0006-2952 (00) 00301-4. PMID 10807940.
  36. ^ Ван Т., Шанкар К., Ронис М.Дж., Мехендейл Х.М. (август 2000 г.). «Усиление поражения печени тиоацетамидом у крыс с диабетом происходит из-за индуцированного CYP2E1». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 294 (2): 473–479. PMID 10900221.

внешняя ссылка