WikiDer > Тетрагидробиоптерин

Tetrahydrobiopterin

Тетрагидробиоптерин
ГОСТИНИЦА: сапроптерин
(6R) -Tetrahydrobiopterin structure.png
Клинические данные
Торговые наименованияКуван, Биоптен
Другие именаСапроптерина гидрохлорид (ЯНВАРЬ JP), Дигидрохлорид сапроптерина (USAN НАС)
AHFS/Drugs.comМонография
MedlinePlusa608020
Данные лицензии
Беременность
категория
  • Австралия: B1[1]
  • НАС: C (риск не исключен)[1]
Маршруты
администрация		Устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетический данные
Устранение период полураспада4 часа (здоровые взрослые)
6–7 часов (ФКУ пациенты)
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Лиганд PDB
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.164.121 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC9ЧАС15N5О3
Молярная масса241.251 г · моль−1
3D модель (JSmol)
 ☒NпроверятьY (что это?)  (проверять)

Тетрагидробиоптерин (BH4, Бат), также известный как сапроптерин (ГОСТИНИЦА),[2][3] это кофактор из трех гидроксилаза ароматических аминокислот ферменты,[4] используется при разложении аминокислот фенилаланин и в биосинтез из нейротрансмиттеры серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-HT), мелатонин, дофамин, норэпинефрин (норадреналин), адреналин (адреналин), и является кофактором для производства оксид азота (NO) синтезом оксида азота.[5] Химически его структура представляет собой (дигидроптеридинредуктазу) восстановленную птеридин производное (хиноноид дигидробиоптерин).[6][нужна цитата]

Медицинское использование

Тетрагидробиоптерин выпускается в виде таблеток для пероральное введение в виде дигидрохлорид сапроптерина (BH4 * 2HCL).[7][8][9] Он был одобрен для использования в США в виде планшета в декабре 2007 г.[10][11] и в виде пудры в декабре 2013 года.[12][11] Он был одобрен для использования в Европейском Союзе в декабре 2008 г.[9] Канада в апреле 2010 года,[11] и Япония в июле 2008 г.[11] Он продается под торговыми марками. Куван и Биоптен.[9][8][11] Типичная стоимость лечения пациента с помощью Кувана составляет 100 000 долларов США в год.[13] БиоМарин имеет патент на Kuvan как минимум до 2024 года, но Par Pharmaceutical имеет право выпустить универсальную версию к 2020 году.[14]

Сапроптерин указывается в дефицит тетрагидробиоптерина вызванный GTP циклогидролаза I (GTPCH) дефицит, или 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтаза (PTPS) дефицит.[15] Кроме того, BH4 * 2HCL одобрен FDA для использования в фенилкетонурия (ФКУ), наряду с диетическими мерами.[16] Однако у большинства людей с фенилкетонуриозом BH4 * 2HCL практически не приносит пользы.[17]

Побочные эффекты

Самый распространенный побочные эффекты, наблюдаемые более чем у 10% людей, включают головную боль и насморк или заложенность носа. Диарея и рвота также встречаются относительно часто, по крайней мере у 1% людей.[18]

Взаимодействия

Исследования взаимодействия не проводились. По своему механизму тетрагидробиоптерин может взаимодействовать с ингибиторы дигидрофолатредуктазы подобно метотрексат и триметоприм, и препараты, усиливающие NO, такие как нитроглицерин, молсидомин, миноксидил, и Ингибиторы ФДЭ5. Комбинация тетрагидробиоптерина с леводопа может привести к повышенной возбудимости.[18]

Функции

Тетрагидробиоптерин играет множество ролей в биохимии человека. Основным из них является преобразование таких аминокислот, как фенилаланин, тирозин и триптофан, в предшественники дофамина и серотонина, основных моноамин нейротрансмиттеры. Он работает как кофактор, необходимые для активности фермента в качестве катализатора, в основном гидроксилазы.[4]

Кофактор триптофангидроксилазы

Дальнейшая информация: Триптофангидроксилаза

Тетрагидробиоптерин является кофактором триптофангидроксилаза (TPH) для преобразования L-триптофан (TRP) на 5-гидрокситриптофан (5-HTP).

Кофактор фенилаланингидроксилазы

Фенилаланингидроксилаза (ПАУ) катализирует превращение L-фенилаланин (PHE) в L-тирозин (TYR). Следовательно, дефицит тетрагидробиоптерина может вызвать серьезные неврологические проблемы, связанные с токсическим накоплением L-фенилаланина.

Кофактор тирозингидроксилазы

Тирозингидроксилаза (TH) катализирует превращение L-тирозина в L-ДОПА (DOPA), который является предшественником дофамин. Дофамин жизненно важен нейротрансмиттер, и является предшественником норэпинефрин и адреналин. Таким образом, дефицит BH4 может привести к системному дефициту дофамина, норэпинефрина и адреналина. Фактически, одним из основных состояний, которые могут возникнуть в результате дефицита BH4, связанного с GTPCH, является дофамин-зависимая дистония;[19] в настоящее время это состояние обычно лечится карбидопа / леводопа, который напрямую восстанавливает уровень дофамина в мозге.

Кофактор синтазы оксида азота

Синтаза оксида азота (NOS) катализирует превращение гуанидинового азота в L-аргинин (L-Арг) до оксид азота (НЕТ). Среди прочего, оксид азота участвует в расширение сосудов, улучшающий систематический кровоток. Роль BH4 в этом ферментативном процессе настолько важна, что некоторые исследования указывают на дефицит BH4 - и, следовательно, оксида азота - как на основную причину нервно-сосудистой дисфункции, которая является признаком заболеваний, связанных с кровообращением, таких как сахарный диабет.[20]

Кофактор эфирной липидоксидазы

Эфирная липидоксидаза (Алкилглицерин монооксигеназа, AGMO) катализирует превращение 1-алкил-sn-глицерин к 1-гидроксиалкил-sn-глицерин.

История

Было обнаружено, что тетрагидробиоптерин играет роль ферментного кофактора. Первый фермент, использующий тетрагидробиоптерин, - это фенилаланингидроксилаза (ПАУ).[21]

Биосинтез и переработка

Тетрагидробиоптерин биосинтезируется из гуанозинтрифосфат (GTP) за счет трех химических реакций, опосредованных ферментами GTP циклогидролаза I (GTPCH), 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтаза (PTPS) и сепиаптерин редуктаза (SR).[22]

BH4 может быть окислен с помощью одной или двух электронных реакций с образованием радикала BH4 или BH3 и BH2 соответственно. Исследования показывают, что аскорбиновая кислота (также известная как аскорбат или Витамин С) может восстанавливать радикал BH3 до BH4,[23] предотвращение реакции радикала BH3 с другими свободными радикалами (супероксид и пероксинитрит конкретно). Без этого процесса рециркуляции отсоединение эндотелиальная синтаза оксида азота (eNOS) фермент и снижение биодоступности вазодилататор оксид азота происходят, создавая форму эндотелиальная дисфункция.[24] Аскорбиновая кислота окисляется до дегидроаскорбиновая кислота во время этого процесса, хотя он может быть переработан обратно в аскорбиновую кислоту.

Фолиевая кислота и ее метаболиты, по-видимому, особенно важны в рециклировании связывания BH4 и NOS.[25]

Исследование

Помимо исследований ФКУ, тетрагидробиоптерин участвовал в клинических испытаниях, посвященных изучению других подходов к решению состояний, вызванных дефицитом тетрагидробиоптерина. К ним относятся аутизм, СДВГ, гипертония, эндотелиальная дисфункция и хроническая болезнь почек.[26][27] Экспериментальные исследования показывают, что тетрагидробиоптерин регулирует дефицит оксида азота при сердечно-сосудистых заболеваниях и способствует реакции на воспаление и травму, например, при боли из-за повреждения нервов. Исследование пациентов с фенилкетонурией, проведенное в 2015 году при финансовой поддержке BioMarin, показало, что те, кто ответил на тетрагидробиоптерин, также показали уменьшение симптомов СДВГ.[28]

Аутизм

В 1997 году было опубликовано небольшое пилотное исследование эффективности тетрагидробиоптерина (BH4) в облегчении симптомов аутизма, в котором был сделан вывод о том, что он «может быть полезен для подгруппы детей с аутизмом» и что необходимы двойные слепые испытания, поскольку - это испытания, в которых измеряются результаты за более длительный период времени.[29] В 2010, Фрай и другие. опубликовал статью, в которой был сделан вывод о том, что это безопасно, а также отметил, что «несколько клинических испытаний показали, что лечение BH4 улучшает симптоматику РАС у некоторых людей».[30]

Сердечно-сосудистые заболевания

С оксид азота Продукция играет важную роль в регуляции кровяного давления и кровотока, тем самым играя значительную роль в сердечно-сосудистых заболеваниях, тетрагидробиоптерин является потенциальной терапевтической мишенью. В выстилке кровеносных сосудов эндотелиальными клетками, эндотелиальная синтаза оксида азота зависит от доступности тетрагидробиоптерина.[31] Повышение содержания тетрагидробиоптерина в эндотелиальных клетках путем увеличения уровней биосинтетического фермента GTPCH может поддерживать функцию эндотелиальной синтазы оксида азота в экспериментальных моделях болезненных состояний, таких как диабет,[32] атеросклероз и гипоксическая легочная гипертензия.[33] Однако лечение людей с существующей ишемической болезнью сердца пероральным тетрагидробиоптерином ограничено окислением тетрагидробиоптерина до неактивной формы. дигидробиоптерин, с небольшой пользой для сосудистой функции.[34]

Нейропротекция при пренатальной гипоксии

Истощение запасов тетрагидробиоптерина происходит в гипоксическом мозге и приводит к выработке токсинов. Доклинические исследования на мышах показывают, что пероральная терапия тетрагидробиоптерином снижает токсические эффекты гипоксии на развивающийся мозг, в частности улучшая развитие белого вещества у гипоксических животных.[35]

Запрограммированная гибель клеток

Было обнаружено, что GTPCH (GCH1) и тетрагидробиоптерин играют вторичную роль в защите от смерть клетки к ферроптоз в клеточных моделях за счет ограничения образования токсичных липид перекиси.[36] Тетрагидробиоптерин действует как мощный диффузионный антиоксидант что сопротивляется окислительный стресс и позволяет рак выживаемость клеток.[нужна цитата]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б «Сапроптерин (Куван) Использование во время беременности». Drugs.com. 17 мая 2019. Получено 4 марта 2020.
  2. ^ «Сапроптерин». Drugs.com. 28 февраля 2020 г.. Получено 4 марта 2020.
  3. ^ «Международные непатентованные наименования фармацевтических субстанций (МНН)». Fimea. Получено 4 марта 2020.
  4. ^ а б Каппок Т.Дж., Карадонна ДжП (ноябрь 1996 г.). «Птерин-зависимые аминокислотные гидроксилазы». Химические обзоры. 96 (7): 2659–2756. Дои:10.1021 / CR9402034. PMID 11848840.
  5. ^ Całka J (2006). «Роль оксида азота в гипоталамическом контроле LHRH и высвобождения окситоцина, сексуальном поведении и старении нейронов LHRH и окситоцина». Folia Histochemica et Cytobiologica. 44 (1): 3–12. PMID 16584085.
  6. ^ Бхагаван, Н. В. (2015). Основы медицинской биохимии с клиническими случаями, 2-е издание. США: Эльзевьер. п. 256. ISBN 978-0-12-416687-5.
  7. ^ Schaub J, Däumling S, Curtius HC, Niederwieser A, Bartholomé K, Viscontini M, et al. (Август 1978 г.). «Тетрагидробиоптериновая терапия атипичной фенилкетонурии вследствие нарушения биосинтеза дигидробиоптерина». Архив детских болезней. 53 (8): 674–6. Дои:10.1136 / adc.53.8.674. ЧВК 1545051. PMID 708106.
  8. ^ а б «Куван- таблетка дигидрохлорида сапроптерина Куван- порошок дигидрохлорида сапроптерина для раствора Куван- порошок дигидрохлорида сапроптерина для раствора». DailyMed. 13 декабря 2019 г.. Получено 4 марта 2020.
  9. ^ а б c «Куван ЕПАР». Европейское агентство по лекарствам (EMA). 4 марта 2020 г.. Получено 4 марта 2020.
  10. ^ «Пакет одобрения лекарственных средств: Kuvan (дигидрохлорид сапроптерина) NDA № 022181». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 24 марта 2008 г.. Получено 4 марта 2020. Сложить резюме (PDF).
  11. ^ а б c d е «Куван (дигидрохлорид сапроптерина) таблетки и порошок для перорального раствора для лечения фенилкетонурии». БиоМарин. Получено 4 марта 2020.
  12. ^ «Пакет одобрения лекарственных средств: порошок Кувана для перорального раствора (дигидрохлорид сапроптерина) NDA № 205065». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 28 февраля 2014 г.. Получено 4 марта 2020. Сложить резюме (PDF).
  13. ^ Herper M (28 июля 2016 г.). «Как сосредоточение внимания на неизвестных заболеваниях сделало BioMarin компанию стоимостью 15 миллиардов долларов». Forbes. Получено 9 октября 2017.
  14. ^ «BioMarin объявляет об урегулировании патентного иска Kuvan (дигидрохлорид сапроптерина)». BioMarin Pharmaceutical Inc. 13 апреля 2017 г.. Получено 9 октября 2017 - через PR Newswire.
  15. ^ «Дефицит тетрагидробиоптерина». Национальная организация по редким заболеваниям (НОРД). Получено 9 октября 2017.
  16. ^ «Каковы общие методы лечения фенилкетонурии (ФКУ)?». NICHD. 23 августа 2013 г.. Получено 12 сентября 2016.
  17. ^ Camp KM, Parisi MA, Acosta PB, Berry GT, Bilder DA, Blau N и др. (Июнь 2014 г.). «Научная обзорная конференция по фенилкетонурии: состояние науки и будущие потребности в исследованиях». Молекулярная генетика и метаболизм. 112 (2): 87–122. Дои:10.1016 / j.ymgme.2014.02.013. PMID 24667081.
  18. ^ а б Haberfeld, H, ed. (1 марта 2017 г.). Кодекс Австрии (на немецком). Вена: Österreichischer Apothekerverlag. Куван 100 мг-Таблеттен.
  19. ^ "Genetics Home Reference: GCH1". Национальные институты здоровья.
  20. ^ Wu G, Майнингер CJ (2009). «Оксид азота и инсулинорезистентность сосудов». БиоФакторы. 35 (1): 21–7. Дои:10.1002 / биоф.3. PMID 19319842. S2CID 29828656.
  21. ^ Кауфман С (февраль 1958 г.). «Новый кофактор, необходимый для ферментативного превращения фенилаланина в тирозин». Журнал биологической химии. 230 (2): 931–9. PMID 13525410.
  22. ^ Тёни Б., Ауэрбах Г., Блау Н. (апрель 2000 г.). «Биосинтез, регенерация и функции тетрагидробиоптерина». Биохимический журнал. 347 Пет 1: 1–16. Дои:10.1042/0264-6021:3470001. ЧВК 1220924. PMID 10727395.
  23. ^ Кузкая Н., Вайсманн Н., Харрисон Д.Г., Дикалов С. (июнь 2003 г.). «Взаимодействие пероксинитрита, тетрагидробиоптерина, аскорбиновой кислоты и тиолов: последствия для разобщения эндотелиальной синтазы оксида азота». Журнал биологической химии. 278 (25): 22546–54. Дои:10.1074 / jbc.M302227200. PMID 12692136.
  24. ^ Muller-Delp JM (ноябрь 2009 г.). «Аскорбиновая кислота и тетрагидробиоптерин: выходя за рамки биодоступности оксида азота». Сердечно-сосудистые исследования. 84 (2): 178–9. Дои:10.1093 / cvr / cvp307. PMID 19744948.
  25. ^ Гори Т., Бурштейн Дж. М., Ахмед С., Майнер С. Е., Аль-Хесайен А., Келли С., Паркер Дж. Д. (сентябрь 2001 г.). «Фолиевая кислота предотвращает индуцированную нитроглицерином дисфункцию синтазы оксида азота и толерантность к нитратам: исследование на людях in vivo». Тираж. 104 (10): 1119–23. Дои:10.1161 / hc3501.095358. PMID 11535566.
  26. ^ "Результаты поиска по Кувану". ClinicalTrials.gov. Национальная медицинская библиотека США.
  27. ^ «BioMarin инициирует фазу 3b исследования для оценки влияния кувана на нейрофихиатрические симптомы у субъектов с фенилкетонурией». BioMarin Pharmaceutical Inc. 17 августа 2010 г.
  28. ^ Бертон Б., Грант М., Фейгенбаум А., Сингх Р., Хендрен Р., Сиривардена К. и др. (Март 2015 г.). «Рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование сапроптерина для лечения симптомов СДВГ и нарушения исполнительной функции у детей и взрослых с фенилкетонурией, чувствительной к сапроптерину». Молекулярная генетика и метаболизм. 114 (3): 415–24. Дои:10.1016 / j.ymgme.2014.11.011. PMID 25533024.
  29. ^ Fernell E, Watanabe Y, Adolfsson I., Tani Y, Bergström M, Hartvig P, et al. (Май 1997 г.). «Возможные эффекты лечения тетрагидробиоптерином у шести детей с аутизмом - данные клинической и позитронно-эмиссионной томографии: пилотное исследование». Медицина развития и детская неврология. 39 (5): 313–8. Дои:10.1111 / j.1469-8749.1997.tb07437.x. PMID 9236697. S2CID 12761124.
  30. ^ Фрай Р. Э., Хаффман Л. С., Эллиотт Г. Р. (июль 2010 г.). «Тетрагидробиоптерин как новое терапевтическое средство при аутизме». Нейротерапия. 7 (3): 241–9. Дои:10.1016 / j.nurt.2010.05.004. ЧВК 2908599. PMID 20643376.
  31. ^ Ченнон К.М. (ноябрь 2004 г.). «Тетрагидробиоптерин: регулятор эндотелиальной синтазы оксида азота при сосудистых заболеваниях». Тенденции в сердечно-сосудистой медицине. 14 (8): 323–7. Дои:10.1016 / j.tcm.2004.10.003. PMID 15596110.
  32. ^ Альп Нью-Джерси, Мусса С., Кху Дж., Кай С., Гузик Т, Джефферсон А. и др. (Сентябрь 2003 г.). «Тетрагидробиоптерин-зависимое сохранение эндотелиальной функции, опосредованной оксидом азота, при диабете с помощью направленной сверхэкспрессии трансгенной GTP-циклогидролазы I.». Журнал клинических исследований. 112 (5): 725–35. Дои:10.1172 / JCI17786. ЧВК 182196. PMID 12952921.
  33. ^ Khoo JP, Zhao L, Alp NJ, Bendall JK, Nicoli T, Rockett K и др. (Апрель 2005 г.). «Основная роль эндотелиального тетрагидробиоптерина при легочной гипертензии». Тираж. 111 (16): 2126–33. Дои:10.1161 / 01.CIR.0000162470.26840.89. PMID 15824200.
  34. ^ Каннингтон С., Ван Аше Т., Широдария С., Килинтирес I, Линдси А.С., Ли Дж. М. и др. (Март 2012 г.). «Системное и сосудистое окисление ограничивает эффективность перорального лечения тетрагидробиоптерином у пациентов с ишемической болезнью сердца». Тираж. 125 (11): 1356–66. Дои:10.1161 / CIRCULATIONAHA.111.038919. ЧВК 5238935. PMID 22315282.
  35. ^ Романович Дж., Леонетти С., Дари З., Коротцова Л., Рамачандра С.Д., Сарич Н. и др. (Август 2019 г.). «Лечение тетрагидробиоптерином улучшает созревание белого вещества на мышиной модели пренатальной гипоксии при врожденном пороке сердца». Журнал Американской кардиологической ассоциации. 8 (15): e012711. Дои:10.1161 / JAHA.119.012711. ЧВК 6761654. PMID 31331224.
  36. ^ Крафт В.А., Безджиан К.Т., Пфайффер С., Рингельштеттер Л., Мюллер С., Зандкарими Ф. и др. (Январь 2020 г.). «GTP Cyclohydrolase 1 / Tetrahydrobiopterin противодействует ферроптозу посредством ремоделирования липидов». ACS Central Science. 6 (1): 41–53. Дои:10.1021 / acscentsci.9b01063. ЧВК 6978838. PMID 31989025.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка

  • «Сапроптерин». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.