WikiDer > N-ацетилтрансфераза

N-acetyltransferase
Ариламин N-ацетилтрансфераза 2
Человек NAT2.jpg
3D изображение человеческой N-ацетилтрансферазы 2.
Идентификаторы
Номер ЕС2.3.1.5
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
БРЕНДАBRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
PDB структурыRCSB PDB PDBe PDBsum

N-ацетилтрансфераза (NAT) - это фермент который катализирует передача ацетил группы из ацетил-КоА к ариламины, арилгидроксиламины и арилгидразины.[1][2][3] Они имеют широкую специфику для ароматические амины, особенно серотонин, а также может катализировать перенос ацетила между ариламинами без CoA. N-ацетилтрансферазы - это цитозольные ферменты, обнаруженные в печени и многих тканях большинства видов млекопитающих, за исключением собака и лиса, который не может ацетилировать ксенобиотики.[4]Ацетильные группы важны для конъюгации метаболитов из печени, чтобы обеспечить выведение побочных продуктов (метаболизм II фазы). Это особенно важно при метаболизме и выведении лекарственных препаратов (метаболизм лекарств).

Ферментный механизм

Ферменты NAT различаются по наличию консервативного каталитическая триада это благоприятствует ароматический амин и гидразин субстраты.[5][6] NAT катализируют ацетилирование малых молекул посредством реакции двойного смещения, называемой реакцией пинг-понг би би.[5] В механизм состоит из двух последовательных реакций.[5] В реакции один ацетил-КоА сначала связывается с ферментом и ацетилирует Cys68.[5] Во второй реакции после ацетил-КоА высвобождается, акцептор ацетила взаимодействует с ацетилированным ферментом с образованием продукта.[5] Эта вторая реакция не зависит от донора ацетила, поскольку она покидает фермент до связывания акцептора ацетила.[5] Однако, как и во многих реакциях пинг-понг би би, возможно, существует конкуренция между донором ацетила и акцептором ацетила за неацетилированный фермент.[5] Это приводит к субстрат-зависимому ингибированию при высоких концентрациях.[5]

Изображение механизма фермента N-ацетилтрансферазы.[7]

Структура фермента

Трехмерное изображение активного центра NAT2 и каталитической триады.[8]

Два фермента NAT у человека: NAT1 и NAT2.[4] Мыши и крысы экспрессируют три фермента: NAT1, NAT2 и NAT3.[4] Было обнаружено, что NAT1 и NAT2 тесно связаны между собой у видов, изученных до сих пор, так как эти два фермента разделяют 75-95% своих аминокислотная последовательность.[9][10] У обоих также есть активный сайт цистеин остаток (Cys68) в N-концевой области.[9][10] Кроме того, все функциональные ферменты NAT содержат триаду каталитически важных остатков, состоящую из этого цистеин, гистидин, и аспарагин.[7] Было высказано предположение, что каталитические эффекты рак молочной железы препарат, средство, медикамент Цисплатин связаны с Cys68.[11] Инактивация NAT1 цисплатином вызвана необратимым образованием аддукта цисплатина с активный сайт остаток цистеина.[11] С-конец помогает связывать ацетил-КоА и различается среди NAT, включая прокариотические гомологи.[12]

NAT1 и NAT2 имеют разные, но перекрывающиеся субстратные специфичности.[4] Человеческий NAT1 предпочтительно ацетилирует 4-аминобензойная кислота (ПАБА), 4 амино салициловая кислота, сульфаметоксазол, и сульфаниламид.[4] Человеческий NAT2 предпочтительно ацетилирует изониазид (лечение для туберкулез), гидралазин, прокаинамид, дапсон, аминоглутетимид, и сульфаметазин.[4]

Биологическое значение

NAT2 участвует в метаболизм из ксенобиотики, что может привести как к инактивации наркотики и образование токсичных метаболиты это может быть канцерогенный.[13] В биотрансформация ксенобиотиков может происходить в три фазы.[13] В фазе I реактивные и полярные группы вводятся в подложки. В фазе II происходит конъюгация ксенобиотиков с заряженными частицами, а в фазе III вносятся дополнительные модификации с механизмами оттока, ведущими к экскреции переносчиками.[13] А исследование ассоциации всего генома (GWAS) идентифицировал человеческий NAT2 как главный сигнал для резистентность к инсулину, ключевой маркер сахарный диабет и главный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний[13] и было показано, что он связан с инсулинорезистентностью всего тела у NAT1 нокаутные мыши.[14] Предполагается, что NAT1 имеет эндогенный роль, вероятно, связанная с фундаментальным клеточным метаболизмом.[13] Это может быть связано с тем, почему NAT1 более широко распространен среди тканей, чем NAT2.[13]

Важность для людей

Каждый человек метаболизирует ксенобиотики с разной скоростью в результате полиморфизма метаболизма ксенобиотиков. гены.[13] И NAT1, и NAT2 кодируются двумя высокополиморфными генами, расположенными на хромосома 8.[4] NAT2 полиморфизмы были одним из первых вариантов, объясняющих эту межличностную изменчивость для метаболизм лекарств.[15] Эти полиморфизмы изменяют стабильность и / или каталитическую активность ферментов, которые изменяют скорость ацетилирования лекарств и ксенобиотиков, что называется ацетилированием. фенотип.[16] Для NAT2 фенотип ацетилирования описывается как медленный, промежуточный или быстрый.[17] Помимо изменения ферментативной активности, эпидемиологические исследования обнаружили ассоциацию полиморфизмов NAT2 с различными видами рака, вероятно, из различных средовых канцерогены.[13]

В самом деле, NAT2 очень полиморфен в нескольких популяциях человека.[18] Полиморфизмы NAT2 включают одиночные аминокислотные замены R64Q, I114T, D122N, L137F, Q145P, R197Q и G286E.[18] Они классифицируются как медленные ацетилирующие вещества, тогда как NAT2 дикого типа классифицируется как быстрый ацетилирующий агент.[18] Медленные ацетилирующие вещества, как правило, связаны с токсичностью лекарств и предрасположенностью к раку.[18] Например, генотип медленного ацетилирования NAT2 связан с повышенным риском Рак мочевого пузыря, особенно среди курильщиков сигарет.[19] Полиморфизмы одиночных нуклеотидов (SNP) NAT1 включают R64W, V149I, R187Q, M205V, S214A, D251V, E26K и I263V и связаны с генетическая предрасположенность к рак, врожденные дефекты, и другие болезни.[20] Влияние медленных ацетилирующих SNP в кодирующая область преимущественно действуют путем создания нестабильного белка, который агрегирует внутриклеточно до убиквитинирование и деградация.[3]

50% британского населения испытывают дефицит N-ацетилтрансферазы печени. Это известно как отрицательный статус ацетилирования. При этом действуют следующие препараты:

  • изониазид
  • прокаинамид
  • гидралазин
  • дапсон
  • сульфасалазин

Побочные эффекты от этого дефицита включают: периферическая невропатия и гепатотоксичность.[21] Самый медленный ацетилятор гаплотип, NAT2 * 5B (самая сильная ассоциация с Рак мочевого пузыря), по-видимому, был выбран в течение последних 6500 лет у жителей Западной и Центральной Евразии, что позволяет предположить, что медленное ацетилирование дало эволюционное преимущество этой популяции, несмотря на недавние неблагоприятные эпидемиологические данные о здоровье.[22]

Примеры

Ниже приводится список человеческих гены кодирующие ферменты N-ацетилтрансферазы:

СимволИмя
ААНАТаралкиламин N-ацетилтрансфераза
ARD1AГомолог A ARD1, N-ацетилтрансфераза (S. cerevisiae)
GNPNAT1глюкозамин-фосфат N-ацетилтрансфераза 1
HGSNATгепаран-альфа-глюкозаминид N-ацетилтрансфераза
MAK10Гомолог MAK10, аминокислотная субъединица N-ацетилтрансферазы (S. cerevisiae)
NAT1N-ацетилтрансфераза 1 (ариламин-N-ацетилтрансфераза)
NAT2N-ацетилтрансфераза 2 (ариламин-N-ацетилтрансфераза)
NAT5N-ацетилтрансфераза 5 (связанная с GCN5, предположительно)
NAT6N-ацетилтрансфераза 6 (связанная с GCN5)
NAT8N-ацетилтрансфераза 8 (связанная с GCN5, предположительно)
NAT8LN-ацетилтрансфераза 8-подобная (связанная с GCN5, предположительно)
NAT9N-ацетилтрансфераза 9 (связанная с GCN5, предположительно)
NAT10N-ацетилтрансфераза 10 (связанная с GCN5)
NAT11N-ацетилтрансфераза 11 (связанная с GCN5, предположительно)
NAT12N-ацетилтрансфераза 12 (связанная с GCN5, предположительно)
NAT13N-ацетилтрансфераза 13 (связанная с GCN5)
NAT14N-ацетилтрансфераза 14 (связанная с GCN5, предположительно)
NAT15N-ацетилтрансфераза 15 (связанная с GCN5, предположительно)

Рекомендации

  1. ^ Эванс Д.А. (1989). «N-ацетилтрансфераза». Фармакология и терапия. 42 (2): 157–234. Дои:10.1016/0163-7258(89)90036-3. PMID 2664821.
  2. ^ Ма Y, Ghoshdastider U, Wang J, Ye W, Dötsch V, Filipek S, Bernhard F, Wang X (2012). «Бесклеточная экспрессия человеческой глюкозамин 6-фосфат N-ацетилтрансферазы (HsGNA1) для скрининга ингибиторов». Protein Expr. Purif. 86 (2): 120–6. Дои:10.1016 / j.pep.2012.09.011. PMID 23036358.
  3. ^ а б Сим, Эдит; Недостаток, Натан; Ван, Чан-Джу; и другие. (Май 2008 г.). «Ариламин N-ацетилтрансферазы: структурные и функциональные последствия полиморфизмов». Токсикология. 254 (3): 170–183. Дои:10.1016 / j.tox.2008.08.022. PMID 18852012.
  4. ^ а б c d е ж грамм Клаассен, Кертис Д. (2008). Токсикология Касаретта и Дулла: фундаментальная наука о ядах, 7-е изд.. Макгроу-Хилл. ISBN 978-0071470513.
  5. ^ а б c d е ж грамм час Минчин, Родни Ф .; Невилл, Бутчер Дж. (Апрель 2015 г.). «Роль лизина 100 в связывании ацетилкофермента А с ариламин-N-ацетилтрансферазой 1 человека: значение для других ацетилтрансфераз» (PDF). Биохимическая фармакология. 94 (3): 195–202. Дои:10.1016 / j.bcp.2015.01.015. PMID 25660616.
  6. ^ Weber, W.W .; Cohen, S.N .; Стейнберг, М. (1968). «Очистка и свойства N-ацетилтрансферазы из печени млекопитающих». Ann N Y Acad Sci. 151: 734–741. Дои:10.1111 / j.1749-6632.1968.tb11934.x.
  7. ^ а б Westwood, I.M .; Кавамура, А .; Fullam, E .; и другие. (2006). «Структура и механизм ариламин-N-ацетилтрансфераз». Актуальные темы медицинской химии. 6 (15): 1641–1654. Дои:10.2174/156802606778108979.
  8. ^ Sinclair, J.C .; Sandy, J .; Дельгода, Р .; Sim, E .; Благородный, M.E. (2000). «Структура ариламин-N-ацетилтрансферазы выявляет каталитическую триаду». Структурная биология природы. 7 (7): 560–564. Дои:10.1038/76783. PMID 10876241.
  9. ^ а б Grant, D.M .; Блюм, М .; Мейер, У.А. (1992). «Полиморфизмы генов N-ацетилтрансфераз». Ксенобиотика. 22 (9–10): 1073–1081. Дои:10.3109/00498259209051861.
  10. ^ а б Вацис, К.П .; Weber, W.W .; Белл, Д.А. (1995). «Номенклатура N-ацетилтрансфераз». Фармакогенетика. 5 (1): 1–17. Дои:10.1097/00008571-199502000-00001. PMID 7773298.
  11. ^ а б Рагунатан, Нилуша; Дайру, Жюльен; Пульвинаж, Бенджамин; и другие. (Июнь 2008 г.). «Идентификация ксенобиотического метаболизирующего фермента ариламин N-ацетилтрансферазы 1 как новой мишени цисплатина в клетках рака груди: молекулярные и клеточные механизмы ингибирования». Молекулярная фармакология. 73 (6): 1761–1768. Дои:10.1124 / моль. 108.045328. PMID 18310302.
  12. ^ Sim, E .; Abuhammad, A .; Райан, А. (май 2014 г.). «Ариламин N-ацетилтрансферазы: от метаболизма лекарств и фармакогенетики до открытия лекарств». Br J Pharmacol. 171 (11): 2705–2725. Дои:10.1111 / бут.12598. ЧВК 4158862. PMID 24467436.
  13. ^ а б c d е ж грамм час Лаурери, Никола; Сим, Эдит (2018). Ариламин-N-ацетилтрансферазы в здоровье и болезнях: от фармакогенетики до открытия лекарств и диагностики. World Scientific. ISBN 9789813232006.
  14. ^ Кампорес, Жоао Паулу; Ван, Юнлян; Фааркрог, Каспер; и другие. (Декабрь 2017 г.). «Механизм, с помощью которого удаление ариламин-N-ацетилтрансферазы 1 вызывает резистентность к инсулину у мышей». PNAS. 114 (52): E11285 – E11292. Дои:10.1073 / pnas.1716990115. ЧВК 5748223. PMID 29237750.
  15. ^ McDonagh, E.M .; и другие. (2014). «Резюме PharmGKB: очень важная информация о фармакогене для N-ацетилтрансферазы 2». Pharmacogenet. Геномика. 24: 409–425.
  16. ^ Evans, D.A .; Уайт, Т. (1964). «Полиморфизм ацетилирования человека». J. Lab. Clin. Med. 63: 394–403. PMID 14164493.
  17. ^ Hein, D.W .; Долл, М.А. (2012). «Точность различных панелей генотипирования SNP NAT2 человека для определения фенотипов быстрого, промежуточного и медленного ацетилирования». Фармакогеномика. 13 (1): 31–41. Дои:10.2217 / стр.11.122. ЧВК 3285565. PMID 22092036.
  18. ^ а б c d Rajasekaran, M .; Абирами, Сантханам; Чен, Чинпан (2011). «Влияние полиморфизма одиночных нуклеотидов на структуру и динамику N-ацетилтрансферазы 2 человека с помощью моделирования молекулярной динамики». PLoS ONE. 6 (9): 1–12. Дои:10.1371 / journal.pone.0025801.
  19. ^ Хайн, Д.В. (2000). «Молекулярная генетика и эпидемиология полиморфизмов ацетилирования NAT1 и NAT2». Cancer Epidemiol. Биомаркеры Назад. 9 (1): 29–42. PMID 10667461.
  20. ^ Walraven, Джейсон М .; Трент, Джон О.; Хайн, Дэвид В. (2008). «Структурно-функциональный анализ полиморфизмов одиночных нуклеотидов в человеческой N-ацетилтрансферазе 1». Обзоры метаболизма лекарств. 40 (1): 169–184. Дои:10.1080/03602530701852917. ЧВК 2265210. PMID 18259988 - через Informa Healthcare.
  21. ^ Унисса, Амеруддин Нусрат; Суббиан, Сельвакумар; Ханна, Люк Элизабет; Сельвакумар, Нагамия (2016). «Обзор механизмов действия и устойчивости к изониазиду Mycobacterium tuberculosis». Инфекция, генетика и эволюция. 45: 474–492. Дои:10.1016 / j.meegid.2016.09.004. PMID 27612406.
  22. ^ Patin, E .; Barreiro, L.B .; Sabeti, P.C .; и другие. (2006). «Расшифровка древней и сложной эволюционной истории генов ариламин-N-ацетилтрансферазы человека». Am J Hum Genet. 78 (3): 423–436. Дои:10.1086/500614. ЧВК 1380286. PMID 16416399.