WikiDer > Семейство органо-анионных переносчиков

Organo anion transporter family
Семейство органических анион-транспортирующих полипептидов (OATP)
Идентификаторы
СимволOATP
PfamPF03137
ИнтерПроIPR004156
TCDB2.A.60

Члены Семейство органо-анионных транспортеров (ОАТ) (полипептиды, транспортирующие органические анионы, OATP) являются мембранные транспортные белки или «транспортеры», которые обеспечивают транспортировку в основном органических анионы через клеточная мембрана. Следовательно, ОАТФ присутствуют в липидном бислое клеточной мембраны, выступая в качестве привратников клетки. OATP относятся к Семейство Solute Carrier (SLC) и суперсемейство основных фасилитаторов.[1]

Обобщенные транспортные реакции, катализируемые членами семейства ОАТ, следующие:

Анион (входит) → Анион (выходит)

Анион1 (в) + анион2 (уходит) → Анион1 (выход) + анион2 (в)

Функция

Белки семейства ОАТ катализируют Na+-независимый облегченный транспорт довольно крупных амфипатических органических анионов (и реже нейтральных или катионных лекарств), таких как бромсульфобромфталеин, простагландины, конъюгированные и неконъюгированные желчные кислоты (таурохолат и холат), стероидные конъюгаты, гормоны щитовидной железы, анионные олигопептиды, лекарства, токсины и другие ксенобиотики.[2] Один член семьи, OATP2B1, использовал цитоплазматический глутамат в качестве обменивающегося аниона.[3] Среди хорошо охарактеризованных субстратов есть множество лекарств, включая статины, ангиотензин- ингибиторы превращающих ферментов, блокаторы рецепторов ангиотензина, антибиотики, антигистаминные, гипотензивные и противоопухолевые препараты.[4] Другие субстраты включают люциферин, гормоны щитовидной железы и хинолоны.[2][5][6]

Полипептиды, переносящие органический анион желчные кислоты а также билирубин и многочисленные гормоны, такие как гормоны щитовидной железы и стероидные гормоны в базолатеральная мембрана (лицом к синусоидам) в гепатоциты, с желчью.[7] Помимо экспрессии в печени, ОАТФ экспрессируются во многих других тканях на базолатеральной и апикальной мембранах, транспортируя анионы, а также нейтральные и даже катионные соединения. Они также переносят чрезвычайно разнообразный спектр лекарственных соединений, от противораковых, антибиотиков, гиполипидемических до антидиабетических препаратов, а также токсинов и ядов.

Известно, что различные противораковые препараты, такие как пазопаниб, вандетаниб, нилотиниб, канертиниб и эрлотиниб, переносятся через OATP (OATP-1B1 и OATP-1B3).[8] О некоторых из них также сообщалось как о ингибиторах определенных OATP: пазопаниб и нилотиниб против OATP-1B1 и вандетаниб против OATP-1B3.[9]

Они также транспортируют краситель бромсульфопталеин, используя его в качестве вещества для тестирования печени.[7]

Гомология

Различные паралоги у млекопитающих имеют разные, но перекрывающиеся субстратные специфичности и тканевое распределение, как обобщили Hagenbuch и Meier.[4] Эти авторы также предоставляют филогенетическое дерево млекопитающих членов семейства, показывая, что они попадают в пять узнаваемых подсемейств, четыре из которых демонстрируют подсемейства с глубоким ветвлением. Однако все последовательности внутри подсемейства идентичны> 60%, в то время как последовательности между подсемействами идентичны> 40%.[4] Как также было показано Хагенбухом и Мейером, все гомологи млекопитающих, кроме одного (OatP4a1), группируются вместе, отдельно от всех других гомологов животных (насекомых и червей).[4]

Гомологи семейства ОАТ были обнаружены у других животных, но не за пределами животного. Королевство. Эти переносчики были охарактеризованы у млекопитающих, но гомологи присутствуют в Drosophila melanogaster, Anopheles gambiae, и Caenorhabditis elegans. Белки семейства OAT млекопитающих обладают высокой тканевой специфичностью.

Белки человека

В таблице ниже показаны 11 известных человеческих OATP. Примечание. Человеческие OATP обозначаются заглавными буквами, а животные Oatps обозначаются буквами более низкого класса. «SLCO» обозначает название их гена; «органический анион растворенного носителя». Предыдущая номенклатура с использованием букв и цифр (например, OATP-A, OATP-8 больше не является правильной. Наиболее хорошо охарактеризованными OATP человека являются OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3 и OATP2B1. О функции и характеристиках OATP5A1 и OATP6A1 известно очень мало.

СокращениеНазвание белкаМесто расположения
SLCO1A2Член семейства переносчиков органических анионов носителя растворенного вещества 1A2Вездесущий
SLCO1B1Член семейства переносчиков органических анионов-носителей растворенного вещества 1B1Печень
SLCO1B3Член семейства переносчиков органических анионов-носителей растворенного вещества 1B3Печень
SLCO1C1Член семейства переносчиков органических анионов-носителей растворенного вещества 1C1Мозг, яички
SLCO2A1Член семейства переносчиков органических анионов-носителей растворенного вещества 2A1Вездесущий
SLCO2B1Член семейства переносчиков органических анионов-носителей растворенного вещества 2B1Вездесущий
SLCO3A1Член семейства переносчиков органических анионов носителя растворенного вещества 3A1Яичко, мозг, сердце, легкое, селезенка
SLCO4A1Член семейства переносчиков органических анионов-носителей растворенного вещества 4A1Сердце, плацента, легкое, печень
SLCO4C1Член семейства переносчиков органических анионов-носителей растворенного вещества 4C1Почка
SLCO5A1Член семейства переносчиков органических анионов-носителей растворенного вещества 5A1Грудь, мозг плода, простата
SLCO6A1Член семейства переносчиков органических анионов носителя растворенного вещества 6A1Яички, селезенка, мозг, плацента

Фармакология

ОАТФ играют роль в транспортировке некоторых классов лекарств через клеточную мембрану, особенно в печени и почках. В печени ОАТФ экспрессируются на базолатеральной мембране гепатоцитов, транспортируя соединения в гепатоцит для биотрансформация. С OATP связан ряд лекарственных взаимодействий, влияющих на фармакокинетику и фармакодинамику лекарств. Чаще всего это происходит, когда одно лекарство ингибирует перенос другого лекарственного средства в гепатоцит, так что оно дольше задерживается в организме (т. Е. Увеличивается период полужизни в плазме). OATP, наиболее связанные с этими взаимодействиями, представляют собой OATP1B1, OATP1B3 и OATP2B1, которые все присутствуют на базолатеральной (синусоидальной) мембране гепатоцитов. Известно, что OATP1B1 и OATP1B3 играют важную роль в распределении печеночных лекарств. Эти ОАТФ вносят вклад в первый этап накопления в печени и могут влиять на распределение лекарства через печень.[8] Наиболее клинически значимые взаимодействия связаны с гиполипидемическими препаратами. статины, что привело к удалению церивастатин с рынка в 2002 г. Полиморфизмы одиночных нуклеотидов (SNP) также связаны с OATP; особенно OATP1B1.

Многие модуляторы функции OATP были идентифицированы на основе исследований in vitro на линиях клеток, трансфицированных OATP.[10][11] Наблюдалась как активация, так и ингибирование ОАТФ, и была разработана модель in silico для структурной идентификации модуляции ОАТФ.[12]

Поскольку ингибиторы тирозинкиназы (TKI) метаболизируются в печени, взаимодействие TKI с OATP1B1 и OATP1B3 можно рассматривать как важные молекулярные мишени для межлекарственных взаимодействий, опосредованных транспортером.[8]

Вместе с переносчики органических анионов, переносчики органических катионов и АТФ-связывающие кассетные транспортеры, ОАТФ играют важную роль в абсорбции, распределении, метаболизме и выведении (ADME) многих лекарств.

Эволюция

ОАТФ присутствуют у многих животных, включая дрозофил, рыбок данио, собак, коров, крыс, мышей, обезьян и лошадей. ОАТФ не присутствуют в бактериях, что указывает на их эволюцию из животного мира. Однако гомологи плохо коррелируют с человеческими OATP, и поэтому вероятно, что изоформы возникли в результате дупликации генов. Однако ОАТФ были обнаружены у насекомых,[13] предполагая, что их эволюция была ранней в формировании животного царства.

Рекомендации

  1. ^ Hagenbuch B, Meier PJ (февраль 2004 г.). «Органические анион-транспортирующие полипептиды семейства OATP / SLC21: филогенетическая классификация как суперсемейство OATP / SLCO, новая номенклатура и молекулярные / функциональные свойства» (PDF). Pflügers Archiv. 447 (5): 653–65. Дои:10.1007 / s00424-003-1168-у. PMID 14579113. S2CID 21837213.
  2. ^ а б Хун В., Ву З, Фанг З, Хуанг Дж, Хуанг Х, Хун М. (декабрь 2015 г.). «Аминокислотные остатки в предполагаемом трансмембранном домене 11 человеческого органического полипептида 1B1, транспортирующего анион, определяют связывание, стабильность и передачу субстрата транспортера». Молекулярная фармацевтика. 12 (12): 4270–6. Дои:10.1021 / acs.molpharmaceut.5b00466. PMID 26562723.
  3. ^ Лофтхаус Э.М., Брукс С., Клил Дж. К., Хэнсон М. А., Пур К. Р., О'Келли И. М., Льюис Р. М. (октябрь 2015 г.). «Цикл глутамата может управлять транспортом органических анионов на базальной мембране синцитиотрофобласта плаценты человека». Журнал физиологии. 593 (20): 4549–59. Дои:10.1113 / JP270743. ЧВК 4606536. PMID 26277985.
  4. ^ а б c d Хагенбух Б., Стигер Б. (01.06.2013). "Суперсемейство транспортеров SLCO (ранее SLC21)". Молекулярные аспекты медицины. 34 (2–3): 396–412. Дои:10.1016 / j.mam.2012.10.009. ЧВК 3602805. PMID 23506880.
  5. ^ Сугияма Д., Кусухара Х., Танигучи Х., Исикава С., Нодзаки Й., Абуратани Х., Сугияма Й. (октябрь 2003 г.). «Функциональная характеристика специфического для мозга крысы транспортера органических анионов (Oatp14) на гематоэнцефалическом барьере: транспортер с высоким сродством к тироксину». Журнал биологической химии. 278 (44): 43489–95. Дои:10.1074 / jbc.M306933200. PMID 12923172.
  6. ^ Патрик П.С., Лион СК, Родригес ТБ, Бриндл К.М. (октябрь 2014 г.). «Oatp1 усиливает биолюминесценцию, действуя как транспортер плазматической мембраны для D-люциферина». Молекулярная визуализация и биология. 16 (5): 626–34. Дои:10.1007 / s11307-014-0741-4. ЧВК 4161938. PMID 24798747.
  7. ^ а б Страницы 980-990 в:Уолтер Ф. Борон (2003). Медицинская физиология: клеточный и молекулярный подход. Elsevier / Saunders. п. 1300. ISBN 1-4160-2328-3.
  8. ^ а б c Хурана В., Миноча М., Пал Д., Митра А.К. (март 2014 г.). «Роль OATP-1B1 и / или OATP-1B3 в расположении печени ингибиторов тирозинкиназы». Метаболизм лекарств и лекарственные взаимодействия. 29 (3): 179–90. Дои:10.1515 / dmdi-2013-0062. ЧВК 4407685. PMID 24643910.
  9. ^ Хурана В., Миноча М., Пал Д., Митра А.К. (май 2014 г.). «Ингибирование OATP-1B1 и OATP-1B3 ингибиторами тирозинкиназы». Метаболизм лекарств и лекарственные взаимодействия. 29 (4): 249–59. Дои:10.1515 / dmdi-2014-0014. ЧВК 4407688. PMID 24807167.
  10. ^ Annaert P, Ye ZW, Stieger B, Augustijns P (март 2010 г.). «Взаимодействие ингибиторов протеазы ВИЧ с OATP1B1, 1B3 и 2B1» (PDF). Xenobiotica; Судьба чужеродных соединений в биологических системах. 40 (3): 163–76. Дои:10.3109/00498250903509375. PMID 20102298. S2CID 207426839.
  11. ^ Де Брюн Т., Фаттах С., Стигер Б., Огюстейнс П., Аннаерт П. (ноябрь 2011 г.). «Флуоресцеин натрия является зондовым субстратом для транспорта лекарств в печень, опосредованного OATP1B1 и OATP1B3». Журнал фармацевтических наук. 100 (11): 5018–30. Дои:10.1002 / jps.22694. PMID 21837650.
  12. ^ Де Брюн Т., ван Вестен Г.Дж., Айзерман А.П., Стигер Б., де Витте П., Огюстейнс П.Ф., Аннаерт П.П. (июнь 2013 г.). «Структурная идентификация ингибиторов OATP1B1 / 3». Молекулярная фармакология. 83 (6): 1257–67. Дои:10.1124 / моль.112.084152. PMID 23571415. S2CID 10627787.
  13. ^ Торри Л.С., Рэдфорд Дж. К., Саутхолл Т. Д., Кин Л., Динсмор А. Дж., Дэвис С. А., Доу Дж. А. (сентябрь 2004 г.). «Разрешение парадокса уабаина насекомого». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 101 (37): 13689–93. Bibcode:2004ПНАС..10113689Т. Дои:10.1073 / pnas.0403087101. ЧВК 518814. PMID 15347816.


По состоянию на это редактирование, в этой статье используется контент из "2.A.60 Семейство переносчиков органо-анионов (ОАТ)", который лицензирован таким образом, чтобы разрешить повторное использование в соответствии с Creative Commons Attribution-ShareAlike 3.0 Непортированная лицензия, но не под GFDL. Все соответствующие условия должны быть соблюдены.