WikiDer > Цистеиндиоксигеназа - Википедия

Cysteine dioxygenase - Wikipedia
Цистеиндиоксигеназа
CDO full structure.png
CDO человека (взято из PDB 2IC1)
Идентификаторы
Номер ЕС1.13.11.20
Количество CAS37256-59-0
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
БРЕНДАBRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
PDB структурыRCSB PDB PDBe PDBsum
цистеиндиоксигеназа, тип I
Идентификаторы
СимволCDO1
Ген NCBI1036
HGNC1795
OMIM603943
RefSeqNM_001801
UniProtQ16878
Прочие данные
Номер ЕС1.13.11.20
LocusChr. 5 q23.2

Цистеиндиоксигеназа (CDO) не-гем утюг фермент который катализирует преобразование L-цистеин к цистеинсульфиновая кислота (сульфинат цистеина). CDO играет важную роль в катаболизме цистеина, регулируя внутриклеточные уровни цистеина и реагируя на изменения в доступности цистеина.[1] Таким образом, CDO строго регулируется и претерпевает большие изменения в концентрации и эффективности. Он окисляет цистеин до соответствующей сульфиновой кислоты путем активации дикислород, хотя точный механизм реакции до сих пор неясен. Помимо того, что CDO обнаружен у млекопитающих, он также присутствует в некоторых дрожжах и бактериях, хотя точная функция до сих пор неизвестна.[2][3] CDO был замешан в различных нейродегенеративный болезни и раки, что, вероятно, связано с токсичностью цистеина.[1][2]

Функция

CDO отвечает за первый важный шаг в метаболизм цистеина.[4] CDO окисляется до цистеинсульфиновой кислоты (которая существует преимущественно в анионной сульфинатной форме. in vivo). В целом CDO катализирует добавление кислорода (O2)[5] к тиол, производя сульфиновая кислота. Более конкретно, CDO является частью группы негемовых оксигеназ железа, которые используют кислород в качестве акцептора электронов. Затем цистеинсульфиновая кислота метаболизируется двумя различными путями: декарбоксилируется до гипотаурин к сульфиноаланин декарбоксилаза и окислен до таурин к гипотауриндегидрогеназа; или же трансаминированный к предполагаемому промежуточному соединению 3-сульфинилпирувата, который спонтанно разлагается на пируват и сульфит.[1][6] Затем сульфит может быть окислен до сульфат к сульфитоксидаза.[1] Таким образом, CDO необходим для производства гипотаурина / таурина и сульфита / сульфата. Роль CDO может варьироваться в зависимости от типа клеток, поскольку он может использоваться в первую очередь для продукции таурина или сульфата или для разложения цистеина.[1]

Схема реакции CDO, показывающая образование цистеинсульфиновой кислоты из цистеина путем включения двуокиси кислорода

Структура

Активный сайт CDO с железом (II), связанным с цистеиновым субстратом, и выделены ключевые остатки. Генерируется из 2IC1.[7]

CDO представляет собой белок 22,5 кДа.[2] содержащий 200 аминокислотных остатков[3] и имеет изоэлектрическая точка (pI) 5,5.[2] Первичная структура является высококонсервативной у видов млекопитающих, при этом CDO мыши и человека различаются только 16 остатками.[3] CDO является частью надсемейство купинов,[2] члены которой обладают 6-нитевым β-стволом[8] в топологии «мармелад».[3] Кристаллические структуры белка были получены с разрешением 1,5 Å (мышь).[1] Активный сайт демонстрирует уникальную геометрию, в которой вместо типичной лицевой триады из двух гистидинов и одной боковой цепи карбоксилата, координируемых с разновидностями железа (II),[9] три гистидиновых лиганда связаны с железом.[2][3][8] Кроме того, кристаллические структуры показывают аминоазот и тиолат серы цистеина, координированные с железом в дополнение к одной молекуле воды (см. Рисунок).[2]

CDO содержит уникальный внутренний кофактор создается внутримолекулярным тиоэфир образование между Cys93 и Tyr157, которое, как предполагается, участвует в катализе.[1] Когда белок был впервые выделен, две полосы на агарозный гель наблюдались,[3] соответствующие белку, содержащему кофактор, и несвязанному «незрелому» белку соответственно. Сшивание увеличивает эффективность CDO в десять раз и регулируется уровнями цистеина, необычного примера образования белкового кофактора, опосредованного субстратом (активация с прямой связью).[1]

Механизм

Механизм CDO до сих пор не совсем понятен, несмотря на активные исследования, направленные на выяснение деталей реакции.[2] В целом реакция включает добавление O2 цистеину, который возникает спонтанно без ферментативного катализа.[3] Исследования показали, что цистеинилтирозиновый мостик снижает окислительный потенциал тирозина (обычно донора электронов, как в фотосистема II) на ~ 0.5 В относительно фенола и увеличивает его кислотность.[2] Фрагмент тиоэфира, вероятно, играет структурную, окислительно-восстановительную или кислотно-основную роль. Другие исследования показали, что Tyr157 необходим для функции фермента (возможно, как тирозинильный радикал) и является высоко консервативным среди вариантов CDO.[2] Кроме того, исследования показали, что цистеаминмолекула, структурно подобная цистеину, усиливает окисление цистеина, но не является субстратом.[2][6]

Предлагаемый механизм CDO[10][11]

Один из предложенных механизмов, подтвержденный расчетными и спектроскопическими исследованиями, включает O2 привязка СНГ в тиолат с образованием реактивного железа (III) -супероксо разновидность (А), который затем атакует связанную серу цистеина с образованием четырехчленной кольцевой структуры (B).[10][11][12] Гетеролитический разрыв связи O-O затем дает железо с высокой валентностью (IV) промежуточный оксо (C), который переводит второй кислород в серу.[10][11]

Регулирование

CDO жестко регулируется в клетке для поддержания гомеостаза цистеина. В частности, CDO реагирует на изменения в доступности цистеина в пище и потреблении белка, поддерживая пониженную активность при низких уровнях цистеина и повышенную активность при высоких уровнях для предотвращения цитотоксичности.[1] Исследования показали, что CDO может резко увеличить активность печени в течение нескольких часов. В отличие от многих ферментов, он регулируется преимущественно на уровне белкового обмена, а не на уровне транскрипции (уровни мРНК). Высокий уровень цистеина подавляет убиквитинилирование, что снижает скорость протеасомный деградация.[1] CDO также регулируется в жировой ткани, где высокие уровни цистеина вызывают повышенное производство гипотаурина / таурина.[1] Также считается, что регуляция CDO включает как сшитые, так и незрелые формы белка.

Актуальность болезни

Из-за его значимости для метаболизма цистеина изменения активности CDO могут вызывать заболевание у людей. Исследования показали, что повышенный уровень цистеина может цитотоксический, нейротоксичный,[1] и эксайтотоксический.[2] Аномальная или недостаточная активность CDO была связана с Болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, ревматоидный артрит,[13] и болезни двигательных нейронов.[1][2][14] При этих заболеваниях у пациентов наблюдается пониженный уровень сульфатов, повышенная концентрация цистеина в плазме натощак и другие симптомы, соответствующие нарушению окисления цистеина.[1] Дефицит CDO и последующее накопление цистеина в бледный шар был связан с Болезнь Халлервордена-Шпатца.[15]

Экспрессия CDO изменена в раковых клетках[2] и метилирование CDO1 (человеческая цистеиндиоксигеназа типа I) промоторный ген встречается при раке толстой кишки, груди, пищевода, легких, мочевого пузыря и желудка.[16] Молчание CDO1 является критическим эпигенетическим событием при раке молочной железы, ведущим к подавлению активности CDO1.[16][17] В частности, снижение активности CDO1 вызывает увеличение сероводород (ЧАС2S), что связано с различными заболеваниями.[16] Эти результаты предполагают, что CDO1 (человеческая цистеиндиоксигеназа типа I) действует как ген-супрессор опухоли и потенциально может служить биомаркером рака.[16]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п Стипанук MH, Ueki I., Dominy JE, Simmons CR, Hirschberger LL (май 2009 г.). «Цистеиндиоксигеназа: надежная система регуляции клеточного уровня цистеина». Аминокислоты. 37 (1): 55–63. Дои:10.1007 / s00726-008-0202-y. ЧВК 2736881. PMID 19011731.
  2. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п Джозеф CA, Марони MJ (август 2007 г.). «Цистеиндиоксигеназа: структура и механизм». Химические коммуникации. 0 (32): 3338–49. Дои:10.1039 / B702158E. PMID 18019494.
  3. ^ а б c d е ж грамм Стипанук MH, Симмонс CR, Karplus PA, Dominy JE (июнь 2011 г.). «Тиолдиоксигеназы: уникальные семейства купиновых белков». Аминокислоты. 41 (1): 91–102. Дои:10.1007 / s00726-010-0518-2. ЧВК 3136866. PMID 20195658.
  4. ^ Чай С.К., Джеркинс А.А., Баник Дж.Дж., Шалев И., Пинкхэм Дж.Л., Уден П.С., Марони М.Дж. (март 2005 г.). «Гетерологичная экспрессия, очистка и характеристика рекомбинантной цистеиндиоксигеназы крысы». Журнал биологической химии. 280 (11): 9865–9. Дои:10.1074 / jbc.M413733200. PMID 15623508.
  5. ^ Ломбардини JB, певец TP, Boyer PD (март 1969). «Цистеоксигеназа. II. Исследования механизма реакции с кислородом». Журнал биологической химии. 244 (5): 1172–5. PMID 5767301.
  6. ^ а б Сакакибара С., Ямагути К., Хосокава Ю., Кохаши Н., Уэда И. (февраль 1976 г.). «Очистка и некоторые свойства цистеиноксидазы печени крысы (цистеиндиоксигеназа)». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Энзимология. 422 (2): 273–9. Дои:10.1016/0005-2744(76)90138-8. PMID 2307.
  7. ^ Е С, Ву X, Вэй Л., Тан Д., Сунь П, Бартлам М., Рао З. (февраль 2007 г.). «Понимание механизма цистеиндиоксигеназы человека. Ключевые роли тиоэфирного тирозин-цистеинового кофактора». Журнал биологической химии. 282 (5): 3391–402. Дои:10.1074 / jbc.M609337200. PMID 17135237.
  8. ^ а б Маккой Дж. Г., Бейли Л. Дж., Битто Е., Бингман Калифорния, Ацети Диджей, Фокс Б. Дж., Филлипс Дж. Н. (февраль 2006 г.). «Структура и механизм действия цистеиндиоксигеназы мыши». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 103 (9): 3084–9. Дои:10.1073 / pnas.0509262103. ЧВК 1413891. PMID 16492780.
  9. ^ Гарднер Дж.Д., Пирс Б.С., Фокс Б.Г., Брунольд Т.С. (июль 2010 г.). «Спектроскопические и вычислительные характеристики связанной с субстратом мышиной цистеиндиоксигеназы: природа аддуктов цистеина двух и трехвалентного железа и механистические последствия». Биохимия. 49 (29): 6033–41. Дои:10.1021 / bi100189h. ЧВК 2914100. PMID 20397631.
  10. ^ а б c Чесноков Е.П., Фапонл А.С., Дэвис К.Г., Кен М.Г., Тернер Р., Феллнер М., Сунесс Р.Дж., Уилбенкс С.М., де Виссер С.П., Джеймсон Г.Н. (июль 2016 г.). «Промежуточное соединение железа и кислорода, образующееся во время каталитического цикла цистеиндиоксигеназы». Химические коммуникации. 52 (57): 8814–7. Дои:10.1039 / C6CC03904A. ЧВК 5043143. PMID 27297454.
  11. ^ а б c Вильяр-Асеведо Г., Луго-Мас П., Блейкли М. Н., Рис Дж. А., Ганас А. С., Ханада Е. М., Камински В., Ковач Дж. А. (январь 2017 г.). «Добавление оксоатома к тиолату Fe (III) с помощью металла». Журнал Американского химического общества. 139 (1): 119–129. Дои:10.1021 / jacs.6b03512. ЧВК 5262503. PMID 28033001.
  12. ^ Кумар Д., Тиль В., де Виссер С.П. (март 2011 г.). «Теоретическое исследование механизма процесса активации кислорода в ферментах цистеиндиоксигеназы». Журнал Американского химического общества. 133 (11): 3869–82. Дои:10.1021 / ja107514f. PMID 21344861.
  13. ^ Эмери П., Брэдли Х, Артур В., Тунн Е., Уоринг Р. (июль 1992 г.). «Генетические факторы, влияющие на исход раннего артрита - роль сульфокислительного статуса». Британский журнал ревматологии. 31 (7): 449–51. Дои:10.1093 / ревматология / 31.7.449. PMID 1628166.
  14. ^ Heafield MT, Fearn S, Steventon GB, Waring RH, Williams AC, Sturman SG (март 1990 г.). «Уровни цистеина и сульфата в плазме у пациентов с двигательными нейронами, болезнью Паркинсона и Альцгеймера». Письма о неврологии. 110 (1–2): 216–20. Дои:10.1016 / 0304-3940 (90) 90814-п. PMID 2325885. S2CID 26672064.
  15. ^ Перри Т.Л., Норман М.Г., Йонг В.В., Уайтинг С., Крайтон Дж. Ю, Хансен С., Киш С. Дж. (Октябрь 1985 г.). «Болезнь Халлервордена-Шпатца: накопление цистеина и дефицит цистеиндиоксигеназы в бледном шаре». Анналы неврологии. 18 (4): 482–9. Дои:10.1002 / ana.410180411. PMID 4073841. S2CID 364798.
  16. ^ а б c d Brait M, Ling S, Nagpal JK, Chang X, Park HL, Lee J и др. (Сентябрь 2012 г.). «Цистеиндиоксигеназа 1 представляет собой ген-супрессор опухоли, подавляемый метилированием промотора при множественных раковых заболеваниях человека». PLOS ONE. 7 (9): e44951. Дои:10.1371 / journal.pone.0044951. ЧВК 3459978. PMID 23028699.
  17. ^ Йешке Дж., О'Хаган Х.М., Чжан В., Ватапалли Р., Кальмон М.Ф., Данилова Л. и др. (Июнь 2013). «Частая инактивация цистеиндиоксигеназы типа 1 способствует выживанию клеток рака груди и устойчивости к антрациклинам». Клинические исследования рака. 19 (12): 3201–11. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-12-3751. ЧВК 3985391. PMID 23630167.

внешняя ссылка