WikiDer > Hsp90 - Википедия

Hsp90 - Wikipedia
Гистидинкиназа, ДНК-гираза B- и HSP90-подобная АТФаза
Hsp90.jpg
Сплошная ленточная модель дрожжи Hsp90-димер (α-спирали = красный, β-листы = голубой, петли = серый) в комплексе с АТФ (красная палочка-схема).[1]
Идентификаторы
СимволHATPase_c
PfamPF02518
Pfam кланCL0025
ИнтерПроIPR003594
УМНАЯSM00387
SCOP21ei1 / Объем / СУПФАМ
Белок Hsp90
PDB 1ah6 EBI.jpg
Структура N-концевого домена шаперона дрожжевого Hsp90.[2]
Идентификаторы
СимволHsp90
PfamPF00183
ИнтерПроIPR020576
PROSITEPDOC00270
SCOP21ah6 / Объем / СУПФАМ
Доменная структура дрожжевого индуцируемого нагреванием Hsp90. Вершина: Кристаллографическая структура димера Hsp90.[1] Связанные молекулы АТФ представлены сферами, заполняющими пространство. Нижний: 1D последовательность дрожжевого Hsp90. NTD = N-концевой домен (красный), MD = средний домен (зеленый), CTD = C-терминал домен (синий).
Кристаллографическая структура АТФ-связывающего кармана Hsp90, где АТФ представлен шаром и фигуркой (атомы углерода = серый, азот = синий, кислород = красный, фосфор = оранжевый), а Hsp90 изображен в виде твердой поверхности (отрицательно заряжен = красный, положительно заряжено = синий, электростатически нейтральный = серый).[1]
Клещевое движение Hsp90 в сочетании с АТФаза цикл. NTD = N-концевой домен, MD = средний домен, CTD = C-концевой домен.
Цикл шаперона Hsp90. X / Y представляет собой незрелый, не полностью свернутый белок, такой как стероидный рецептор. Hsp40, Hsp70, и p23 партнеры-сопровождающие, в то время как Прыгать это сопроводитель. Кроме того, X-X представляет собой зрелый правильно свернутый димер белка.

Hsp90 (белок теплового шока 90) это шаперонный белок который помогает другим белкам складывать должным образом стабилизирует белки против перегрев, и помогает в деградация белка. Он также стабилизирует ряд белков, необходимых для роста опухоли, поэтому Ингибиторы Hsp90 исследуются как противораковые препараты.

Белки теплового шока, как класс, являются одними из наиболее выраженных сотовый белки у всех видов.[3] Как следует из названия, белки теплового шока защищают клетки при стрессе от повышенных температур. На их долю приходится 1-2% общего белка в нестрессированных клетках. Однако при нагревании клеток доля белков теплового шока увеличивается до 4–6% от клеточных белков.[4]

Белок теплового шока 90 (Hsp90) является одним из наиболее распространенных белков теплового шока. "90" исходит из того факта, что он весит примерно 90 килодальтон. Белок 90 кДа считается довольно большим для неволокнистого белка. Hsp90 находится в бактерии и все отрасли эукария, но, видимо, отсутствует в археи.[5] Принимая во внимание, что цитоплазматический Hsp90 необходим для жизнеспособности в любых условиях в эукариоты, бактериальный гомолог HtpG незаменим в условиях отсутствия теплового стресса.[6]

Этот белок был впервые выделен путем извлечения белков из клеток, подвергшихся стрессу нагреванием, дегидратацией или другими способами, все из которых заставляли белки клетки начинать денатурировать.[7] Однако позже было обнаружено, что Hsp90 также выполняет важные функции в нестрессированных клетках.

Изоформы

Hsp90 является высококонсервативным и экспрессируется в различных организмах, от бактерий до млекопитающих, включая прокариотический аналог HtpG (высокотемпературный белок G) с 40% идентичностью последовательностей и 55% сходством с человеческим белком.[5] Дрожжи Hsp90 на 60% идентичен человеческому Hsp90α.

В млекопитающее клетки, есть два или более генов, кодирующих цитозольный Гомологи Hsp90,[5] с человеческим Hsp90α, демонстрирующим 85% идентичность последовательности с Hsp90β.[8] Считается, что α- и β-формы являются результатом дупликация гена событие, произошедшее миллионы лет назад.[5]

Пять функциональных генов человека, кодирующих Hsp90 изоформы белка перечислены ниже:[8]

семьясубклеточный
место расположения		подсемействогенбелок
HSP90AцитозольныйHSP90AA
(индуцируемый)		HSP90AA1Hsp90-α1
HSP90AA2Hsp90-α2
HSP90AB
(конститутивно выраженный)		HSP90AB1Hsp90-β
HSP90Bэндоплазматический
сеточка		HSP90B1Эндоплазмин /
ГРП-94
ЛОВУШКАмитохондриальныйTRAP1ТNF рэцептор-
Асвязанный пrotein 1

Есть 12 человек псевдогены (нефункциональные гены), которые кодируют дополнительные изоформы Hsp90, которые не экспрессируются в виде белков.

Мембранно-ассоциированный вариант цитозольного Hsp90, лишенный сайта связывания АТФ, был недавно идентифицирован и назван Hsp90N.[9] Этот транскрипт HSP90α-Δ-N является химерой с первыми 105 п.н. кодирующей последовательности, полученной из CD47 ген на хромосоме 3q13.2, а оставшаяся кодирующая последовательность получена из HSP90AA1.[8] Однако позднее было доказано, что ген, кодирующий Hsp90N, не существует в геноме человека. Возможно, это артефакт клонирования или продукт хромосомной перестройки, происходящей в одной клеточной линии.[10]

Структура

Общие черты

Общая структура Hsp90 похожа на структуру других белков в том, что он содержит все общие вторичные структурные элементы (т.е. альфа-спирали, бета плиссированные листы, и случайные катушки). Быть цитоплазматический Белок требует, чтобы белок имел глобулярную структуру, которая была в значительной степени неполярной внутри и полярной снаружи, чтобы растворяться в воде. Hsp90 содержит девять спиралей и восемь антипараллельных бета-складчатых листов, которые вместе образуют несколько альфа / бета-сэндвичей. В 310 спирали составляют примерно 11% аминокислотных остатков белка, что намного выше, чем в среднем 4% для других белков.[11]

Структура домена

Hsp90 состоит из четырех структурных домены:[12][13][14]

  • очень консервативный N-концевой домен (NTD) ~ 25 кДа
  • область «заряженного линкера», которая соединяет N-конец со средним доменом
  • средний домен (MD) ~ 40 кДа
  • а C-терминал домен (CTD) ~ 12 кДа.

Кристаллические структуры доступны для N-концевого домена дрожжи и человеческий Hsp90,[15][16][17] для комплексов N-конца с ингибиторами и нуклеотиды,[15][16] и для среднего домена дрожжевого Hsp90.[18] Последние конструкции для полноразмерных Hsp90 от Кишечная палочка (2IOP​, 2IOQ​),[19] дрожжи (2CG9​, 2CGE​),[20] и эндоплазматический ретикулум собаки (2O1U​, 2O1V​)[21] были выяснены.[22]

Формы Hsp90 гомодимеры где сайты контакта локализованы внутри С-конца в открытой конформации димера. N-концы также вступают в контакт в закрытой конформации димера.[18]

N-концевой домен

N-концевой домен показывает гомология не только среди членов семейства шаперонов Hsp90, но и среди членов АТФазы / киназы GHKL (граммyrase, ЧАСsp90, Гистидин Kinase, MutL) надсемейство.[13]

Общий карман для связывания АТФ и ингибитора гельданамицин находится в N-концевом домене.[15][16] Аминокислоты, которые непосредственно участвуют во взаимодействии с АТФ, - это Leu34, Asn37, Asp79, Asn92, Lys98, Gly121 и Phe124. Кроме того, Mg2+ и несколько молекул воды образуют мостиковые электростатические и водородная связь взаимодействия, соответственно, между Hsp90 и АТФ. Кроме того, Glu33 необходим для АТФ. гидролиз.

Средний домен

Средний домен разделен на три области:

  • трехслойный α-β-α сэндвич
  • 3-витковая α-спираль и неправильные петли
  • 6-витковая α-спираль.[13]

MD также участвует в связывании клиентского белка. Например, белки, которые, как известно, взаимодействуют с этим MD Hsp90, включают PKB /Akt1, eNOS,[23][24] Ага1, Hch1. Кроме того, также известно, что связывание субстрата (например, Aha1 и Hch1) с MD увеличивает АТФаза активность Hsp90.[18][25]

С-концевой домен

С-концевой домен обладает альтернативным сайтом связывания АТФ, который становится доступным, когда N-концевой карман Бержера занят.[26][27]

На самом С-конце белка находится сайт узнавания мотива тетратрикопептидного повтора (TPR), консервативный пентапептид MEEVD, который отвечает за взаимодействие с кофакторами, такими как иммунофилины FKBP51 и FKBP52, то стресс-индуцированный фосфопротеин 1 (Sti1 / Hop), циклофилин-40, PP5, Том70и многое другое.[28]

Механизм

Белок Hsp90 содержит три функциональных домена: АТФ-связывающий, связывающий белок и димеризующий домен, каждый из которых играет решающую роль в функции белка.

Связывание АТФ

Область белка около N-конец имеет сайт связывания с АТФ с высоким сродством. АТФ связывается со значительной щелью на стороне белка, которая составляет 15Å (1,5 нанометра) глубиной. Эта щель имеет высокое сродство к АТФ, и при введении подходящего белкового субстрата Hsp90 расщепляет АТФ на ADP и пя. Прямые ингибиторы связывания АТФ или аллостерический ингибиторы АТФ-связывания или активности АТФазы могут блокировать функцию Hsp90.[11] Другой интересной особенностью АТФ-связывающей области Hsp90 является то, что она имеет «крышку», которая открыта во время АТФ-связанного состояния и закрыта в АТФ-связанном состоянии.[29] В открытой конформации крышка не имеет внутрибелкового взаимодействия, а при закрытии контактирует с несколькими остатками.[30] Вклад этой крышки в активность Hsp90 был исследован с помощью сайт-направленный мутагенез. Мутант Ala107Asp, стабилизирующий замкнутую конформацию белка за счет образования дополнительных водородных связей, существенно увеличивает активность АТФазы, оставляя неизменной конформацию AMP + PnP.[30]

В АТФаза-связывающая область Hsp90 в настоящее время интенсивно изучается, потому что это основной сайт связывания лекарств, нацеленных на этот белок.[31] Противоопухолевые препараты, нацеленные на этот участок Hsp90, включают антибиотики гельданамицин,[11][32] гербимицин, Radicicol, дегелин,[33] деррубон,[34] Macbecin,[35] и бета-лактамы.[36]

Связывание с белками

Белок-связывающая область Hsp90 расположена ближе к C-конец аминокислотной последовательности. Белок Hsp90 может принимать два основных конформационных состояния. Первое - это открытое состояние, связанное с ATP, а второе - закрытое состояние, связанное с ADP. Таким образом, гидролиз АТФ вызывает то, что обычно называют «клещевым» конформационным изменением в сайте связывания белка.[37]

Hsp90, находясь в открытой конформации, оставляет некоторые гидрофобный экспонированные остатки, для которых развернутые и неправильно свернутые белки, имеющие экспонированные необычные гидрофобные области, рекрутируются с высоким сродством.[38] Когда связанный субстрат находится на месте, высвобождающий энергию гидролиз АТФ за счет функции АТФазы около N-концевого домена вызывает конформационные изменения, которые зажимают Hsp90 на субстрате.[30] В реакции, аналогичной реакции других молекулярных фиксирующих белков, таких как GyrB и MutL, этот сайт управляет практически всеми функциями сворачивания белка, в которых играет роль Hsp90. Напротив, MutL и GyrB функционируют как топоизомеразы и используйте зарядный зажим с большим количеством положительно заряженных боковых цепей, которые электростатически притягиваются к отрицательному остову ДНК.[39]

Способность Hsp90 прикрепляться к белкам позволяет ему выполнять несколько функций, включая содействие складыванию, предотвращение агрегации и облегчение транспорта.

Функция

Нормальные клетки

В нестрессированных клетках Hsp90 играет ряд важных ролей, в том числе помогая складывание, внутриклеточный транспорт, поддержание и деградация белков, а также облегчение передачи клеточных сигналов.

Фолдинг белка и роль шаперона

Известно, что Hsp90 ассоциируется с ненативными структурами многих белков, что привело к предположению, что Hsp90 участвует в укладке белков в целом.[40] Кроме того, было показано, что Hsp90 подавляет агрегацию широкого спектра «клиентских» или «субстратных» белков и, следовательно, действует как общий защитный шаперон.[41][42][43] Однако Hsp90 несколько более селективен, чем другие шапероны.[44]

Деградация белков

Эукариотические белки, которые больше не нужны, неправильно свернуты или иным образом повреждены, обычно помечаются для разрушения полиубиквитация путь. Эти убиквитинированные белки распознаются и расщепляются 26S протеасома.[45][46] Следовательно, протеасома 26S является неотъемлемой частью клеточного механизма расщепления белков. Кроме того, постоянный запас функционального Hsp90 необходим для поддержания третичная структура протеасомы.[47] Наконец, эксперименты, проведенные с термочувствительными мутантами Hsp90 и протеасомой 26S, предполагают, что Hsp90 отвечает за большую часть, если не всю, АТФазную активность протеасомы.[45]

Взаимодействие со стероидными рецепторами

Принципиальная схема транслокации рецептор глюкокортикоидов (GR) из цитоплазмы в ядро ​​с помощью Hsp90 (90).[48] В цитоплазме GR образует комплекс с Hsp90 и иммунофилин FKBP51 (51). Связывание гормона с GR вызывает конформационные изменения в комплексе, что приводит к замене FKBP51 на FKBP52 (52). FKBP52, в свою очередь, связывает динеин (dyn) моторный белок, который прикрепляется к цитоскелет и транспортирует комплекс GR в ядро. Попав в ядро, комплекс разбирает высвобождающуюся GR, которая димеризуется и связывается с ДНК, где способствует транскрипции ДНК в мРНК.
HSP90-зависимый цикл рецептор стероидного гормона (SHR) активация. В минимальный комплекс для активации SHR входят: HSP40, HSP70, HOP (белок-организатор Hsp), HSP90 и белок p23. Сразу после трансляции рецептор стероидного гормона связывается с HSP40 и HSP70 (вверху слева). Затем белок HOP (состоящий из TPR домены) доставьте его на HSP90. HOP опосредует взаимодействие между HSP70 и HSP90 через их С-концевые домены. Эта передача происходит, только если ADP привязан к HSP90. Обмен ADP на АТФ внутри N-концевого кармана вызывает диссоциацию HSP70 и его ко-шаперонов из комплекса, который затем связывается с p23 (через N-концевую сторону димера HSP90), что предотвращает гидролиз АТФ, и иммунофилины, который заменяет HOP (справа). На этом этапе, если шаперон связывает гельданамицин, который имитирует связывание АДФ, белки p23 и HOP диссоциируют и ЧИП, убиквитинлигаза E3, присоединяется к комплексу, и рецептор SHR разрушается посредством протеасом-опосредованного пути (внизу, справа). Иммунофилины, FKBP51 и FKBP52, отвечают за транспортировку комплексов HSP90-SHR-лиганд по микротрубочка волокна (дополнительно, динамитин и динеин, белки, ассоциированные с микротрубочками, участвуют в этом процессе). Следовательно, транслокация гормонов, p53 и, вероятно, другие белки-субстраты HSP90 в цитоплазме быстро и строго контролируются. Гидролиз АТФ внутри нуклеотид-связывающего кармана HSP90 приводит к диссоциации комплекса. Затем рецепторы стероидных гормонов димеризуются и перемещаются в ядро (Нижний левый). Впоследствии комплексы SHR-гормон связываются с определенными последовательностями ДНК в промоторах гормонально-чувствительных генов, чтобы контролировать их транскрипция. Следует подчеркнуть, что движение SHR внутри ядра также зависит от HSP90 и АТФ. Но не известно, могут ли комплексы HSP90-HSP70-SHR передаваться через поры ядерной оболочки в целом или могут перемещаться между отдельными молекулярными комплексами HSP90 по обе стороны ядерной оболочки. [49]

В рецептор глюкокортикоидов (GR) - наиболее изученный пример стероидный рецептор функция которого решающим образом зависит от взаимодействия с Hsp90.[50][51] При отсутствии стероидного гормона кортизол, GR находится в цитозоль в комплексе с несколькими шаперонными белками, включая Hsp90 (см. рисунок справа). Эти шапероны поддерживают GR в состоянии, способном связывать гормон. Вторая роль Hsp90 заключается в связывании иммунофилины (например., FKBP52), которые присоединяют комплекс ОТО к динеин путь транспортировки белков, который перемещает активированный рецептор из цитоплазмы в ядро.[52] Попадая в ядро, GR димеризуется и связывается с конкретными последовательностями ДНК и тем самым активизирует экспрессия генов, чувствительных к GR. Hsp90 также необходим для правильного функционирования некоторых других стероидных рецепторов, включая те, которые отвечают за связывание альдостерон,[53] андроген,[54] эстроген,[55] и прогестерон.[56]

Раковые клетки

Раковые клетки сверхэкспрессируют ряд белков, включая рецепторы факторов роста, такие как EGFR,[57] или белки сигнальной трансдукции, такие как PI3K и AKT (Ингибирование этих белков может вызвать апоптоз). Hsp90 стабилизирует рецепторы различных факторов роста[58] и некоторые сигнальные молекулы, включая белки PI3K и AKT. Следовательно, ингибирование Hsp90 подавляет в Путь PI3K / AKT приводит к подавлению анти-апоптотический белок Bcl-w приводит к апоптозу раковых и дряхлый клетки.[59][15][60]

Другой важной ролью Hsp90 при раке является стабилизация мутантных белков, таких как v-Src, слияние онкоген Bcr / Abl, и мутантные формы p53 которые появляются во время трансформации клеток. Похоже, что Hsp90 может действовать как «защитник» менее стабильных белков, продуцируемых мутациями ДНК.[61]

Hsp90 также необходим для индукции фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и синтаза оксида азота (БДУ).[24] Оба важны для de novo ангиогенез что необходимо для роста опухоли за пределами дальности диффузии кислорода в тканях.[61] Это также способствует вторжению метастаз помогая матричная металлопротеиназа MMP2.[62] Вместе со своими ко-шаперонами Hsp90 модулирует апоптоз опухолевых клеток, «опосредованный воздействием на AKT,[23] рецепторы фактора некроза опухолей (TNFR) и ядерный фактор-κB (NF-κB) функция ".[63] Кроме того, Hsp90 участвует во многих ключевых процессах онкогенеза, таких как самодостаточность сигналов роста, стабилизация мутантных белков, ангиогенез и метастазирование.

Клиническое значение

Hsp90 играет явно противоречивые роли в клетке, поскольку он важен как для создания, так и для поддержания, а также для разрушения белков. Его нормальное функционирование имеет решающее значение для поддержания здоровья клеток, тогда как его нарушение регуляции может способствовать канцерогенез. Способность этого шаперона как стабилизировать 26S протеасома (который позволяет клетке разрушать нежелательные и / или вредные белки) и стабилизировать киназы против одной и той же протеасомы, демонстрирует свое функциональное разнообразие. Использование Ингибиторы Hsp90 в лечении рака подчеркивают важность Hsp90 как терапевтической мишени.[64]

Нацеливание на Hsp90 с помощью лекарств показало многообещающие эффекты в клинических испытаниях. Например, ингибитор Hsp90 гельданамицин использовался как противоопухолевый агент.[11] Первоначально считалось, что препарат действует как киназа ингибитором, но впоследствии было показано, что это ингибитор Hsp90, где он использует компактную конформацию для встраивания в сайт связывания АТФ.[11]

Бета HSP90 был идентифицирован как один из аутоантигенных биомаркеров и мишеней, участвующих в аутоиммунном заболевании яичников человека, приводящем к недостаточности функции яичников и, следовательно, к бесплодию.[65]

Прогнозирование и подтверждение наличия иммунодоминантных эпитопов белка HSP90 бета было продемонстрировано с использованием сывороток бесплодных женщин, имеющих аутоантитела против HSP90. Декапептид EP6 (380-389) представляет собой главный иммуногенный эпитоп HSP90, за которым следуют EP1 (1-12) и EP8 (488-498). Знания о связывающих эпитопах аутоантигена необходимы для понимания последующих патологических событий. Предсказанные трехмерные структуры этих пептидов продемонстрировали, что они существуют в конформации петли, которая является наиболее подвижной частью белка. Кроме того, анализ последовательностей HSP90 beta у нескольких видов показывает, что пептид EP6 образует часть хорошо законсервированного мотива. Поликлональные антитела, генерируемые к иммунодоминантному эпитопу-EP6, подтверждают аналогичную биохимическую и клеточную иммунореактивность, наблюдаемую в сыворотках пациентов с аутоантителами против HSP90. Исследование могло бы создать новые инструменты для обнаружения эпитопов, вызывающих заболевание, и возможное терапевтическое вмешательство.[66]

Эволюция

Выравнивание последовательностей Hsp90 показало, что белок имеет примерно 40% идентичность последовательностей для всех гомологов, что указывает на то, что это высококонсервативный белок. Есть два гомолога, найденные в цитозоль и эндоплазматический ретикулум соответственно. Присутствие этих двух гомологов, вероятно, было вызвано дупликация гена событие очень рано в эволюции эукариоты которые могли сопровождать эволюцию эндоплазматического ретикулума или ядро. Этот вывод подтверждается тем фактом, что дублирование обнаружено в Лямблии лямблии, один из первых ветвящихся видов эукариот. Произошли по крайней мере 2 других последующих дупликации генов, что объясняет различные формы Hsp90, обнаруженные в грибы и позвоночные. Одно расхождение привело к образованию родственных и индуцированных нагреванием форм Hsp90 в Saccharomyces cerevisiae, в то время как второе событие дупликации гена в цитозольной ветви продуцировало альфа и бета подсемейства последовательностей, которые обнаруживаются у всех позвоночных. В филогенетическое дерево на основе последовательностей Hsp90 было обнаружено, что растения и животные более тесно связаны друг с другом, чем с грибами.[67] Подобно белку Hsp90, ген белка Hsp70 также подвергся дупликации на очень ранней стадии образования эукариотических клеток, и гомологи в цитозоле и эндоплазматическом ретикулуме возникли в результате этого события дупликации гена.[68] Эти события дупликации генов важны с точки зрения происхождения эукариотической клетки и эндоплазматического ретикулума.[69][70]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c PDB: 2CG9​; Али М.М., Роу С.М., Воган К.К., Мейер П., Панарету Б., Пайпер П.В., Продромоу С., Перл Л.Х. (апрель 2006 г.). «Кристаллическая структура замкнутого шаперонного комплекса Hsp90-нуклеотид-p23 / Sba1». Природа. 440 (7087): 1013–7. Дои:10.1038 / природа04716. ЧВК 5703407. PMID 16625188.
  2. ^ Продромоу С., Роу С.М., Пайпер П.В., Перл Л.Х. (июнь 1997 г.). «Молекулярный зажим в кристаллической структуре N-концевого домена шаперона дрожжевого Hsp90». Nat. Struct. Биол. 4 (6): 477–82. Дои:10.1038 / nsb0697-477. PMID 9187656.
  3. ^ Csermely P, Schnaider T., Soti C, Prohászka Z, Nardai G (август 1998 г.). «Семейство молекулярных шаперонов 90 кДа: структура, функции и клиническое применение. Подробный обзор». Pharmacol. Ther. 79 (2): 129–68. Дои:10.1016 / S0163-7258 (98) 00013-8. PMID 9749880.
  4. ^ Crevel G, Bates H, Huikeshoven H, Cotterill S (1 июня 2001 г.). «Белок Dpit47 дрозофилы представляет собой ядерный ко-шаперон Hsp90, который взаимодействует с ДНК-полимеразой альфа». J. Cell Sci. 114 (Pt 11): 2015–25. PMID 11493638.
  5. ^ а б c d Чен Б., Чжун Д., Монтейро А. (2006). «Сравнительная геномика и эволюция семейства генов HSP90 во всех царствах организмов». BMC Genomics. 7: 156. Дои:10.1186/1471-2164-7-156. ЧВК 1525184. PMID 16780600.
  6. ^ Thomas JG, Baneyx F (октябрь 1998 г.). «Роль малых белков теплового шока Escherichia coli IbpA и IbpB в управлении тепловым стрессом: сравнение с ClpA, ClpB и HtpG in vivo». J. Bacteriol. 180 (19): 5165–72. Дои:10.1128 / JB.180.19.5165-5172.1998. ЧВК 107554. PMID 9748451.
  7. ^ Продромоу С., Панарету Б., Чохан С., Силигарди Дж., О'Брайен Р., Лэдбери Дж. Э., Роу С. М., Пайпер П. У., Перл Л. Х. (август 2000 г.). «АТФазный цикл Hsp90 управляет молекулярным« зажимом »посредством временной димеризации N-концевых доменов». EMBO J. 19 (16): 4383–92. Дои:10.1093 / emboj / 19.16.4383. ЧВК 302038. PMID 10944121.
  8. ^ а б c Чен Б., Пиль У.Х., Гуй Л., Бруфорд Э., Монтейро А. (декабрь 2005 г.). «Семейство генов HSP90 в геноме человека: понимание их дивергенции и эволюции». Геномика. 86 (6): 627–37. Дои:10.1016 / j.ygeno.2005.08.012. PMID 16269234.
  9. ^ Grammatikakis N, Vultur A, Ramana CV, Siganou A, Schweinfest CW, Watson DK, Raptis L (март 2002 г.). «Роль Hsp90N, нового члена семейства Hsp90, в передаче сигнала и неопластической трансформации». J. Biol. Chem. 277 (10): 8312–20. Дои:10.1074 / jbc.M109200200. PMID 11751906.
  10. ^ Zurawska A, Urbanski J, Bieganowski P (ноябрь 2008 г.). «Hsp90n - случайный продукт случайной хромосомной транслокации, а не обычный член семейства Hsp90 протеома человека». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Белки и протеомика. 1784 (11): 1844–6. Дои:10.1016 / j.bbapap.2008.06.013. PMID 18638579.
  11. ^ а б c d е Гетц М.П., ​​Тофт Д.О., Эймс М.М., Эрлихман С. (август 2003 г.). «Шапероновый комплекс Hsp90 как новая мишень для лечения рака». Анна. Онкол. 14 (8): 1169–76. Дои:10.1093 / annonc / mdg316. PMID 12881371.
  12. ^ Pearl LH, Prodromou C (февраль 2000 г.). «Структура и функция in vivo Hsp90». Curr. Мнение. Struct. Биол. 10 (1): 46–51. Дои:10.1016 / S0959-440X (99) 00047-0. PMID 10679459.
  13. ^ а б c Prodromou C, Pearl LH (октябрь 2003 г.). «Структура и функциональные отношения Hsp90». Цели лекарств от рака Curr. 3 (5): 301–23. Дои:10.2174/1568009033481877. PMID 14529383.
  14. ^ Жемчуг Л.Х., Продромоу С. (2001). Структура, функция и механизм молекулярного шаперона Hsp90. Adv. Protein Chem. Успехи в химии белков. 59. С. 157–86. Дои:10.1016 / S0065-3233 (01) 59005-1. ISBN 978-0-12-034259-4. PMID 11868271.
  15. ^ а б c d Стеббинс CE, Руссо А.А., Шнайдер С., Розен Н., Хартл Ф.У., Павлетич Н.П. (апрель 1997 г.). «Кристаллическая структура комплекса Hsp90-гелданамицин: нацеливание на белковый шаперон противоопухолевым агентом». Клетка. 89 (2): 239–50. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 80203-2. PMID 9108479.
  16. ^ а б c Продрому С., Роу С.М., О'Брайен Р., Лэдбери Дж. Э., Пайпер П. У., Перл Л. Х. (июль 1997 г.). «Идентификация и структурная характеристика сайта связывания АТФ / АДФ в молекулярном шапероне Hsp90». Клетка. 90 (1): 65–75. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 80314-1. PMID 9230303.
  17. ^ Продромоу С., Роу С.М., Пайпер П.В., Перл Л.Х. (июнь 1997 г.). «Молекулярный зажим в кристаллической структуре N-концевого домена шаперона дрожжевого Hsp90». Nat. Struct. Биол. 4 (6): 477–82. Дои:10.1038 / nsb0697-477. PMID 9187656.
  18. ^ а б c Мейер П., Продромоу С., Ху Б., Воан С., Роу С.М., Панарету Б., Пайпер П.В., Перл Л.Х. (март 2003 г.). «Структурный и функциональный анализ среднего сегмента hsp90: последствия для гидролиза АТФ и взаимодействия клиентского белка и коаперона» (PDF). Мол. Клетка. 11 (3): 647–58. Дои:10.1016 / S1097-2765 (03) 00065-0. PMID 12667448.
  19. ^ Шиау А.К., Харрис С.Ф., Саутворт Д.Р., Агард Д.А. (октябрь 2006 г.). «Структурный анализ hsp90 E. coli выявляет драматические нуклеотид-зависимые конформационные перестройки». Клетка. 127 (2): 329–40. Дои:10.1016 / j.cell.2006.09.027. PMID 17055434.
  20. ^ Али М.М., Роу С.М., Воган К.К., Мейер П., Панарету Б., Пайпер П.В., Продромоу С., Перл Л.Х. (апрель 2006 г.). «Кристаллическая структура замкнутого шаперонного комплекса Hsp90-нуклеотид-p23 / Sba1». Природа. 440 (7087): 1013–7. Дои:10.1038 / природа04716. ЧВК 5703407. PMID 16625188.
  21. ^ Dollins DE, Warren JJ, Immormino RM, Gewirth DT (октябрь 2007 г.). «Структуры комплексов GRP94-нуклеотид выявляют механистические различия между шаперонами hsp90». Мол. Клетка. 28 (1): 41–56. Дои:10.1016 / j.molcel.2007.08.024. ЧВК 2094010. PMID 17936703.
  22. ^ Вандингер СК, Рихтер К, Бюхнер Дж. (Июль 2008 г.). "Механизм шаперона hsp90". J. Biol. Chem. 283 (27): 18473–7. Дои:10.1074 / jbc.R800007200. PMID 18442971.
  23. ^ а б Сато С., Фудзита Н., Цуруо Т. (сентябрь 2000 г.). «Модуляция активности киназы Akt путем связывания с Hsp90». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 97 (20): 10832–7. Дои:10.1073 / pnas.170276797. ЧВК 27109. PMID 10995457.
  24. ^ а б Фонтана Дж., Фултон Д., Чен Й., Фэирчайлд Т.А., МакКейб Т.Дж., Фудзита Н., Цуруо Т., Сесса В.К. (май 2002 г.). «Исследования картирования доменов показывают, что M домен hsp90 служит молекулярным каркасом для регулирования Akt-зависимого фосфорилирования эндотелиальной синтазы оксида азота и высвобождения NO». Circ. Res. 90 (8): 866–73. Дои:10.1161 / 01.RES.0000016837.26733.BE. PMID 11988487.
  25. ^ Панарету Б., Силигарди Дж., Мейер П., Мэлони А., Салливан Дж. К., Сингх С., Миллсон С.Х., Кларк П.А., Нааби-Хансен С., Стейн Р., Крамер Р., Моллапур М, Уоркман П., Пайпер П. В., Перл Л. Х., Продромоу С. (декабрь 2002 г.). «Активация АТФазной активности hsp90 регулируемым стрессом кохапероном aha1» (PDF). Мол. Клетка. 10 (6): 1307–18. Дои:10.1016 / S1097-2765 (02) 00785-2. PMID 12504007.
  26. ^ Марку М.Г., Чадли А., Бухуш И., Кателли М., Некерс Л. М. (ноябрь 2000 г.). «Антагонист белка теплового шока 90 новобиоцин взаимодействует с ранее неизвестным АТФ-связывающим доменом на карбоксильном конце шаперона». J. Biol. Chem. 275 (47): 37181–6. Дои:10.1074 / jbc.M003701200. PMID 10945979.
  27. ^ Сети С., Рац А., Чермели П. (март 2002 г.). «Нуклеотид-зависимый молекулярный переключатель контролирует связывание АТФ в C-концевом домене Hsp90. Связывание N-концевого нуклеотида демаскирует C-концевой связывающий карман». J. Biol. Chem. 277 (9): 7066–75. Дои:10.1074 / jbc.M105568200. PMID 11751878.
  28. ^ Янг JC, Оберманн WM, Hartl FU (июль 1998 г.). «Специфическое связывание белков тетратрикопептидных повторов с C-концевым доменом 12 кДа hsp90». J. Biol. Chem. 273 (29): 18007–10. Дои:10.1074 / jbc.273.29.18007. PMID 9660753.
  29. ^ Диденко Т., Дуарте А.М., Карагез Г.Е., Рюдигер С.Г. (март 2012 г.). «Структура и функции Hsp90 изучены методом ЯМР-спектроскопии». Биохим. Биофиз. Acta. 1823 (3): 636–47. Дои:10.1016 / j.bbamcr.2011.11.009. PMID 22155720.
  30. ^ а б c Wegele H, Müller L, Buchner J (2004). Hsp70 и Hsp90 - команда реле для сворачивания белков. Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. Обзоры физиологии, биохимии и фармакологии. 151. С. 1–44. Дои:10.1007 / s10254-003-0021-1. ISBN 978-3-540-22096-1. PMID 14740253.
  31. ^ Chiosis G, Caldas Lopes E, Solit D (июнь 2006 г.). «Ингибиторы белка теплового шока-90: хроника от гелданамицина до современных агентов». Curr Opin исследует наркотики. 7 (6): 534–41. PMID 16784024.
  32. ^ Пратт В.Б., Тофт Д.О. (1 февраля 2003 г.). «Регуляция функции сигнального белка и транспорта с помощью механизма шаперона на основе hsp90 / hsp70». Exp. Биол. Med. (Мэйвуд). 228 (2): 111–33. CiteSeerX 10.1.1.334.341. Дои:10.1177/153537020322800201. PMID 12563018.
  33. ^ Oh SH, Woo JK, Yazici YD, Myers JN, Kim WY, Jin Q, Hong SS, Park HJ, Suh YG, Kim KW, Hong WK, Lee HY (июнь 2007 г.). «Структурная основа истощения 90 клиентских белков теплового шока дегелином». J. Natl. Институт рака. 99 (12): 949–61. Дои:10.1093 / jnci / djm007. PMID 17565155.
  34. ^ Hadden MK, Galam L, Gestwicki JE, Matts RL, Blagg BS (декабрь 2007 г.). «Деррубон, ингибитор механизма сворачивания белка Hsp90». J. Nat. Прод. 70 (12): 2014–8. Дои:10.1021 / np070190s. PMID 18020309.
  35. ^ Мартин С.Дж., Гайссер С., Чаллис И.Р., Карлетти И., Уилкинсон Б., Грегори М., Продрому С., Роу С.М., Перл Л.Х., Бойд С.М., Чжан М.К. (май 2008 г.). «Молекулярная характеристика макбецина как ингибитора Hsp90». J. Med. Chem. 51 (9): 2853–7. Дои:10.1021 / jm701558c. PMID 18357975.
  36. ^ О'Бойл Н.М., Нокс А.Дж., Прайс Т.Т., Уильямс, округ Колумбия, Зистерер Д.М., Ллойд Д.Г., Миган М.Дж. (октябрь 2011 г.). «Провести идентификацию β-лактама и родственных имновых ингибиторов молекулярного шаперонного белка теплового шока 90». Биоорг. Med. Chem. 19 (20): 6055–68. Дои:10.1016 / j.bmc.2011.08.048. PMID 21920765.
  37. ^ Гренерт Дж. П., Салливан В. П., Фадден П., Хейстед Т. А., Кларк Дж., Мимно Э., Крутч Х., Охел Х. Дж., Шульте Т. В., Сосвилл Е., Некерс Л. М., Тофт Д. О. (сентябрь 1997 г.). «Аминоконцевой домен белка теплового шока 90 (hsp90), который связывает гелданамицин, представляет собой домен переключения АТФ / АДФ, который регулирует конформацию hsp90». J. Biol. Chem. 272 (38): 23843–50. Дои:10.1074 / jbc.272.38.23843. PMID 9295332.
  38. ^ Сюй З., Хорвич А.Л., Сиглер ПБ (август 1997 г.). «Кристаллическая структура асимметричного шаперонинового комплекса GroEL-GroES- (ADP) 7». Природа. 388 (6644): 741–50. Дои:10.1038/41944. PMID 9285585.
  39. ^ Кампранис С.К., Бейтс А.Д., Максвелл А. (июль 1999 г.). «Модель механизма прохождения цепи ДНК-гиразой». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 96 (15): 8414–9. Дои:10.1073 / пнас.96.15.8414. ЧВК 17530. PMID 10411889.
  40. ^ Бюхнер Дж. (Апрель 1999 г.). «Hsp90 & Co. - холдинг для складывания». Trends Biochem. Наука. 24 (4): 136–41. Дои:10.1016 / S0968-0004 (99) 01373-0. PMID 10322418.
  41. ^ Мията Й, Яхара I. (апрель 1992 г.). «Белок теплового шока размером 90 кДа, Hsp90, связывает и защищает казеинкиназу II от самоагрегации и усиливает ее киназную активность». J. Biol. Chem. 267 (10): 7042–7. PMID 1551911.
  42. ^ Wiech H, Бюхнер Дж., Циммерманн Р., Якоб Ю. (июль 1992 г.). «Сворачивание белков шаперонов Hsp90 in vitro». Природа. 358 (6382): 169–70. Дои:10.1038 / 358169a0. PMID 1614549.
  43. ^ Якоб Ю., Лили Х., Мейер И., Бюхнер Дж. (Март 1995 г.). «Временное взаимодействие Hsp90 с промежуточными продуктами раннего разворачивания цитрат-синтазы. Последствия теплового шока in vivo». J. Biol. Chem. 270 (13): 7288–94. Дои:10.1074 / jbc.270.13.7288. PMID 7706269.
  44. ^ Пикар Д. (октябрь 2002 г.). «Белок теплового шока 90, шаперон для сворачивания и регуляции». Клетка. Мол. Life Sci. 59 (10): 1640–8. Дои:10.1007 / PL00012491. PMID 12475174.
  45. ^ а б Имаи Дж, Маруя М., Яширода Х, Яхара И., Танака К. (июль 2003 г.). «Молекулярный шаперон Hsp90 играет роль в сборке и поддержании протеасомы 26S». EMBO J. 22 (14): 3557–67. Дои:10.1093 / emboj / cdg349. ЧВК 165619. PMID 12853471.
  46. ^ Коррейя М.А., Садеги С., Мундо-Паредес Э. (2005). «Убиквитинирование цитохрома P450: брендинг для протеолитического убоя?». Анну. Rev. Pharmacol. Токсикол. 45: 439–64. Дои:10.1146 / annurev.pharmtox.45.120403.100127. PMID 15822184.
  47. ^ Кимура Ю., Мацумото С., Яхара И. (март 1994 г.). «Термочувствительные мутанты hsp82 почкующихся дрожжей Saccharomyces cerevisiae». Мол. Генерал Жене. 242 (5): 517–27. Дои:10.1007 / BF00285275. PMID 8121410.
  48. ^ Дэвис Т.Х., Нинг Ю.М., Санчес Э.Р. (февраль 2002 г.). «Новый первый шаг в активации стероидных рецепторов: гормональное переключение иммунофилинов FKBP51 и FKBP52». J. Biol. Chem. 277 (7): 4597–600. Дои:10.1074 / jbc.C100531200. PMID 11751894.
  49. ^ Pałyga J, Kozłowski Ł (2007). «Структура и функция молекулярного шаперона HSP90». Sowriemiennyj Naucznyj Wiestnik Ser. Biologija Chimija. 15 (23): 46–65.
  50. ^ Пратт В.Б., Моришима Ю., Мерфи М., Харрелл М. (2006). Шаперонирование рецепторов глюкокортикоидов. Handb Exp Pharmacol. Справочник по экспериментальной фармакологии. 172. С. 111–38. Дои:10.1007/3-540-29717-0_5. ISBN 978-3-540-25875-9. PMID 16610357.
  51. ^ Град I, Пикард Д. (сентябрь 2007 г.). «Ответы на глюкокортикоиды формируются молекулярными шаперонами». Мол. Клетка. Эндокринол. 275 (1–2): 2–12. Дои:10.1016 / j.mce.2007.05.018. PMID 17628337.
  52. ^ Pratt WB, Galigniana MD, Morishima Y, Murphy PJ (2004). «Роль молекулярных шаперонов в действии стероидных рецепторов». Очерки Биохимии. 40: 41–58. Дои:10.1042 / bse0400041. PMID 15242338.
  53. ^ Рафестин-Облин М.Э., Куэтт Б., Раданьи С., Ломбес М., Baulieu EE (Июнь 1989 г.). «Минералокортикостероидный рецептор кишечника цыпленка. Олигомерная структура и трансформация». J. Biol. Chem. 264 (16): 9304–9. PMID 2542305.
  54. ^ Иоав I, Радани С., Ренуар М., Президент Т., Кателли М.Г., Бинарт Н., Местер Дж., Болье Э.Е. (1984). «Общий негормоносвязывающий компонент в нетрансформированных рецепторах куриных яйцеводов четырех стероидных гормонов». Природа. 308 (5962): 850–3. Дои:10.1038 / 308850a0. PMID 6201744.
  55. ^ Redeuilh G, Moncharmont B, Secco C, Baulieu EE (май 1987 г.). "Субъединичный состав стабилизированного молибдатом" 8-9 S "нетрансформированного рецептора эстрадиола, очищенного из матки теленка". J. Biol. Chem. 262 (15): 6969–75. PMID 3584104.
  56. ^ Кателли М.Г., Бинарт Н., Юнг-Тестас И., Ренуар Дж. М., Болье Э., Ферамиско Дж. Р., Уэлч В. Дж. (Декабрь 1985 г.). «Обычным компонентом белка массой 90 кДа нетрансформированных стероидных рецепторов '8S' является белок теплового шока». EMBO J. 4 (12): 3131–5. Дои:10.1002 / j.1460-2075.1985.tb04055.x. ЧВК 554632. PMID 2419124.
  57. ^ Лурье Г., Ленц Х. Дж. (2009). «Сигнализация EGFR и открытие лекарств». Онкология. 77 (6): 400–410. Дои:10.1159/000279388. PMID 20130423.
  58. ^ Sawai A, Chandarlapaty S, Greulich H, Gonen M, Ye Q, Arteaga CL, Sellers W, Rosen N, Solit DB (январь 2008 г.). «Ингибирование Hsp90 подавляет экспрессию мутантного рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и повышает чувствительность мутантных опухолей EGFR к паклитакселу». Рак Res. 68 (2): 589–96. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-07-1570. ЧВК 4011195. PMID 18199556.
  59. ^ Паес-Рибес М., Гонсалес-Гуальда Э, Доэрти Г. Дж., Муньос-Эспин Д. (2019). «Ориентация на стареющие клетки в трансляционной медицине». EMBO Молекулярная медицина. 11 (12): e10234. Дои:10.15252 / emmm.201810234. ЧВК 6895604. PMID 31746100.
  60. ^ Mohsin SK, Weiss HL, Gutierrez MC, Chamness GC, Schiff R, Digiovanna MP, Wang CX, Hilsenbeck SG, Osborne CK, Allred DC, Elledge R, Chang JC (апрель 2005 г.). «Неоадъювантный трастузумаб вызывает апоптоз при первичном раке молочной железы». J. Clin. Онкол. 23 (11): 2460–8. Дои:10.1200 / JCO.2005.00.661. PMID 15710948.
  61. ^ а б Колдервуд С.К., Халеке М.А., Сойер Д.В., Чокка Д.Р. (март 2006 г.). «Белки теплового шока при раке: шапероны онкогенеза». Trends Biochem. Наука. 31 (3): 164–72. Дои:10.1016 / j.tibs.2006.01.006. PMID 16483782.
  62. ^ Юстас Б.К., Сакурай Т., Стюарт Дж.К., Йимламай Д., Унгер С., Зетмайер С., Лейн Б., Торелла С., Хеннинг С.В., Бесте Г., Скроггинс Б.Т., Некерс Л., Илаг Л.Л., Джей Д.Г. (июнь 2004 г.). «Функциональные протеомные экраны показывают важную внеклеточную роль hsp90 альфа в инвазивности раковых клеток». Nat. Cell Biol. 6 (6): 507–14. Дои:10.1038 / ncb1131. PMID 15146192.
  63. ^ Whitesell L, Lindquist SL (октябрь 2005 г.). «Hsp90 и помощь при раке». Nat. Преподобный Рак. 5 (10): 761–72. Дои:10.1038 / nrc1716. PMID 16175177.
  64. ^ Ким Ю.С., Аларкон С.В., Ли С., Ли М.Дж., Джаккон Джи, Некерс Л., Трепель Дж.Б. (2009). «Обновленная информация об ингибиторах Hsp90 в клинических испытаниях». Curr Top Med Chem. 9 (15): 1479–92. Дои:10.2174/156802609789895728. ЧВК 7241864. PMID 19860730.
  65. ^ Пирес Е.С., Холе В.В. (2009). «Блок на пути к фертильности: аутоантитела к белку теплового шока 90-бета при аутоиммунных заболеваниях яичников человека». Fertil Steril. 92 (4): 1395–1409. Дои:10.1016 / j.fertnstert.2008.08.068. PMID 19022436.
  66. ^ Пирес Е.С., Чоудхури А.К., Идикула-Томас С., Холе В.В. (2011). «Аутоантитела против HSP90 в сыворотке крови бесплодных женщин идентифицируют доминантный консервативный эпитоп EP6 (380-389) бета-белка HSP90». Репрод Биол Эндокринол. 9 (16): 13. Дои:10.1186/1477-7827-9-16. ЧВК 3039567. PMID 21272367.
  67. ^ Гупта Р.С. (ноябрь 1995 г.). «Филогенетический анализ семейства белковых последовательностей теплового шока 90 кДа и изучение взаимосвязи между видами животных, растений и грибов» (PDF). Мол. Биол. Evol. 12 (6): 1063–73. Дои:10.1093 / oxfordjournals.molbev.a040281. PMID 8524040.
  68. ^ Гупта Р.С., Эйткен К., Фалах М., Сингх Б. (апрель 1994 г.). «Клонирование гомологов белка теплового шока HSP70 Giardia lamblia: последствия для происхождения эукариотических клеток и эндоплазматического ретикулума». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 91 (8): 2895–9. Дои:10.1073 / пнас.91.8.2895. ЧВК 43480. PMID 8159675.
  69. ^ Гупта Р.С., Голдинг, Великобритания (май 1996 г.). «Происхождение эукариотической клетки». Trends Biochem. Наука. 21 (5): 166–71. Дои:10.1016 / S0968-0004 (96) 20013-1. PMID 8871398.
  70. ^ Гупта Р.С. (декабрь 1998 г.). «Филогения белков и сигнатурные последовательности: переоценка эволюционных взаимоотношений между архебактериями, эубактериями и эукариотами». Microbiol. Мол. Биол. Rev. 62 (4): 1435–91. Дои:10.1128 / MMBR.62.4.1435-1491.1998. ЧВК 98952. PMID 9841678.

внешняя ссылка