WikiDer > KCNE2

KCNE2
KCNE2
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыKCNE2, ATFB4, LQT5, LQT6, MIRP1, регуляторная субъединица 2 подсемейства E калиевых потенциалзависимых каналов
Внешние идентификаторыOMIM: 603796 MGI: 1891123 ГомолоГен: 71688 Генные карты: KCNE2
Расположение гена (человек)
Хромосома 21 (человека)
Chr.Хромосома 21 (человека)[1]
Хромосома 21 (человека)
Геномное расположение KCNE2
Геномное расположение KCNE2
Группа21q22.11Начинать34,364,024 бп[1]
Конец34,371,389 бп[1]
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

9992

246133

Ансамбль

ENSG00000159197

ENSMUSG00000039672

UniProt

Q9Y6J6

Q9D808

RefSeq (мРНК)

NM_172201

NM_134110
NM_001358372

RefSeq (белок)

NP_751951

NP_598871
NP_001345301

Расположение (UCSC)Chr 21: 34.36 - 34.37 МбChr 16: 92.29 - 92.3 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши
KCNE2 3D анимация

Калий потенциалзависимый канал подсемейства E член 2 (KCNE2), также известный как MinK-родственный пептид 1 (MiRP1), является белок что у людей кодируется KCNE2 ген на хромосома 21.[5][6] MiRP1 - это потенциалзависимый калиевый канал вспомогательная субъединица (бета-субъединица), связанная с Синдром удлиненного интервала QT.[5] Он повсеместно экспрессируется во многих тканях и типах клеток.[7] Благодаря этому и его способности регулировать несколько различных ионные каналы, KCNE2 оказывает значительное влияние на ряд типов клеток и тканей.[5][8] KCNE2 человека является членом пяти сильного семейства генов KCNE человека. Белки KCNE содержат одну межмембранную область, внеклеточную N-концевой и внутриклеточные C-терминал. Белки KCNE были широко изучены на предмет их роли в сердце и генетической предрасположенности к наследственным заболеваниям. сердечные аритмии. В KCNE2 ген также содержит один из 27 SNP связано с повышенным риском ишемическая болезнь сердца.[9] Совсем недавно также была исследована роль белков KCNE во множестве некардиальных тканей.

Открытие

Стив Голдштейн (тогда работал в Йельском университете) использовал стратегию поиска BLAST, сосредоточив внимание на участках последовательности KCNE1, которые, как известно, важны для функции, для идентификации связанных тегов выраженных последовательностей (EST) в базе данных NCBI. Используя последовательности этих EST, были клонированы KCNE2, 3 и 4.[5]

Распределение тканей

Белок KCNE2 наиболее легко обнаруживается в сосудистое сплетение эпителий, желудочный париетальные клетки, и эпителиальные клетки щитовидной железы. KCNE2 также экспрессируется в кардиомиоцитах предсердий и желудочков, поджелудочной железе, гипофизе и эпителии легких. Данные гибридизации in situ предполагают, что транскрипт KCNE2 может также экспрессироваться в различных популяциях нейронов.[10] Совсем недавно он также был идентифицирован в сетчатке, где он специфически локализуется в синапсе фоторецепторно-биполярных клеток. [11]

Структура

Ген

В KCNE2 ген находится на хромосоме 21 в полосе 21q22.11 и содержит 2 экзоны.[6] Поскольку человек KCNE2 находится ~ 79 kb из KCNE1 и в противоположном направлении предполагается, что KCNE2 происходит из дупликация гена мероприятие.[12]

Протеин

Этот белок принадлежит к семейству KCNE калиевых каналов и является одним из пяти отдельных трансмембранный домен потенциалзависимый калиевый (Kv) канал вспомогательные субъединицы.[13][14] KCNE2 состоит из трех основных доменов: N-концевой домен, трансмембранный домен и C-терминал домен. N-концевой домен выступает из внеклеточный сторона клеточная мембрана и, таким образом, растворимый в водной среде. Между тем, трансмембранный и С-концевой домены являются жирорастворимый для включения белка в клеточную мембрану.[14] C-терминал обращен к внутриклеточный сторону мембраны и может иметь предполагаемый PKC фосфорилирование сайт с другими белками KCNE.

Как и другие KCNE, KCNE2 образует гетеромерный сложный с субъединицами Kv α.[12]

Функция

Эпителий сосудистого сплетения

Белок KCNE2 наиболее легко обнаруживается в сосудистое сплетение эпителий с апикальной стороны. KCNE2 образует там комплексы с α-субъединицей потенциалзависимого калиевого канала, Kv1.3. Кроме того, KCNE2 образует взаимно регулируемые трехчастные комплексы в эпителии сосудистого сплетения с KCNQ1 субъединица α и натрий-зависимая мио-переносчик инозита, СМИТ1. Kcne2- / - мыши демонстрируют повышенную предрасположенность к судорогам, меньшее время неподвижности в тесте подвешивания за хвост и снижение спинномозговой жидкости. мио- содержание инозита по сравнению с однопометниками дикого типа. Мегадозирование мио-инозитол меняет все эти фенотипы, предполагая связь между мио-инозитол и предрасположенность к судорогам и поведенческие изменения Kcne2-/- мышей.[15][16]

Желудочный эпителий

KCNE2 также высоко экспрессируется в париетальных клетках желудочный эпителий, также на апикальный сторона. В этих камерах KCNQ1-KCNE2 К+ каналы, которые являются конститутивно активными, обеспечивают канал для возврата K+ ионы обратно в просвет желудка. K+ ионы попадают в париетальную клетку через желудочный H+/ К+-АТФаза, которая меняет их на протоны, закисляя желудок. В то время как каналы KCNQ1 ингибируются низким внеклеточным pH, активность каналов KCNQ1-KCNE2 усиливается внеклеточными протонами, что является идеальной характеристикой для их роли в париетальных клетках.[17][18][19]

Эпителий щитовидной железы

KCNE2 образует конститутивно активный K+ каналы с KCNQ1 в базолатеральной мембране эпителиальных клеток щитовидной железы. Kcne2- / - выставка мышей гипотиреозособенно заметно во время беременность или же кормление грудью. KCNQ1-KCNE2 необходим для оптимального поглощения йодида щитовидной железой. базолатеральный симпортер йодида натрия (В шекелях). Йодид необходим для биосинтеза гормоны щитовидной железы.[20][21]

Сердце

Первоначально было обнаружено, что KCNE2 регулирует hERG функция канала. KCNE2 снижает макроскопический и унитарный ток через hERG и ускоряет деактивацию hERG. hERG генерирует IKr, самый заметный реполяризующий ток в организме человека. желудочковый кардиомиоциты. hERG и IKr очень чувствительны к блокированию рядом структурно различных фармакологических агентов. Это свойство означает, что многие лекарственные препараты или потенциальные лекарственные средства обладают способностью нарушать реполяризацию желудочков человека, что приводит к лекарственно-индуцированной синдром удлиненного интервала QT.[5] KCNE2 может также регулировать активируемую гиперполяризацией, циклический нуклеотид-управляемый (HCN) пейсмекерные каналы в сердце человека и в сердцах других видов, а также потенциал-зависимый кальциевый канал Cav1.2.[22][23]

У мышей mERG и KCNQ1, другая субъединица Kv α, регулируемая KCNE2, не являются ни влиятельными, ни высоко экспрессируемыми в желудочках взрослых. Тем не мение, Kcne2- / - мыши демонстрируют удлинение QT на исходном уровне в возрасте 7 месяцев или раньше, если спровоцировано агентом, удлиняющим QT, таким как севофлуран. Это связано с тем, что KCNE2 является беспорядочной регуляторной субъединицей, которая образует комплексы с Kv1.5 и с Kv4.2 в миоцитах желудочков взрослых мышей. KCNE2 увеличивает токи через каналы Kv4.2 и замедляет их деактивацию. KCNE2 необходим для того, чтобы Kv1.5 локализовался на интеркалированных дисках желудочковых миоцитов мышей. Kcne2 делеция у мышей снижает нативные токи, генерируемые в желудочковых миоцитах Kv4.2 и Kv1.5, а именно Iк и яKslow, соответственно.[24]

Клиническое значение

Желудочный эпителий

Kcne2- / - выставка мышей ахлоргидрия, желудочный гиперплазияи неправильный транспорт KCNQ1 на базальную мембрану париетальных клеток. Неправильная торговля происходит потому, что KCNE3 активируется в париетальных клетках Kcne2- / - мышей и угоняет KCNQ1, забирая его в базолатеральная мембрана. Когда оба Kcne2 и Kcne3 у мышей с делецией зародышевой линии, KCNQ1 перемещается к апикальной мембране париетальных клеток, но фенотип желудка даже хуже, чем у мышей. Kcne2- / - мышей, подчеркивая, что KCNQ1 требует совместной сборки KCNE2 для функциональных атрибутов, отличных от нацеливания на париетальные клетки. Kcne2- / - мыши тоже развиваются глубокий кистозный гастрит и желудочный неоплазия. Подавление KCNE2 человека также наблюдается в участках глубокого кистозного гастрита и аденокарцинома желудка.[17][18][19]

Эпителий щитовидной железы

Позитронно-эмиссионная томография данные показывают, что с KCNE2 поглощение 124I щитовидной железой нарушено. Kcne2 делеция не нарушает организацию йодида после его использования NIS. Щенки, воспитанные Kcne2- / - Матери особенно сильно страдают, потому что они получают меньше молока (гипотиреоз маток ухудшает выделение молока), а молоко, которое они получают, не содержит Т4, и сами они не могут адекватно транспортировать йодид в щитовидную железу. Kcne2- / - щенки демонстрируют задержку роста, алопеция, кардиомегалия и снижение сердечного фракция выброса, все из которых облегчаются добавлением гормонов щитовидной железы щенкам или самкам. Суррогатный Kcne2- / - щенки с Kcne2+ / + самки также смягчают эти фенотипы, подчеркивая влияние материнского генотипа в этом случае.[20][21]

Сердце

Как наблюдали для мутаций hERG, мутации потери функции KCNE2 связаны с наследственным синдромом удлиненного интервала QT, а каналы hERG-KCNE2, несущие мутации, демонстрируют пониженную активность по сравнению с каналами дикого типа. Кроме того, некоторые мутации KCNE2, а также более распространенные полиморфизмы связаны с лекарственным синдромом удлиненного интервала QT. В некоторых случаях специфические варианты последовательности KCNE2 увеличивают чувствительность к ингибированию канала hERG-KCNE2 лекарственным средством, которое вызывает удлинение интервала QT у пациента, у которого был выделен вариант гена.[5][25] Синдром удлиненного интервала QT предрасполагает к потенциально летальному исходу желудочкового сердечные аритмии включая пуанты, который может выродиться в мерцание желудочков и внезапная сердечная смерть.[5] Более того, вариация гена KCNE2 может нарушать функцию канала HCN1-KCNE2, и это может потенциально способствовать сердечному аритмогенезу.[22] KCNE2 также связан с семейной фибрилляцией предсердий, которая может включать чрезмерный ток KCNQ1-KCNE2, вызванный мутациями увеличения функции KCNE2.[26] [27]

Недавно была обнаружена группа экстракардиальных эффектов в Kcne2- / - мыши, которые могут способствовать сердечной аритмогенезе у Kcne2- / - мышей и потенциально могут способствовать сердечным аритмиям человека, если аналогичные эффекты наблюдаются в популяциях людей. Kcne2 делеция у мышей вызывает анемию, непереносимость глюкозы, дислипидемию, гиперкалиемию и повышение уровня сывороточного ангиотензина II. Некоторые или все из них могут способствовать предрасположенности к внезапной сердечной смерти у Kcne2- / - мышей в контексте ишемии миокарда и постишемического аритмогенеза.[28]

Клинический маркер

Мультилокусное исследование генетического риска, основанное на комбинации 27 локусов, включая KCNE2 ген, идентифицировал людей с повышенным риском как эпизодов, так и рецидивов ишемической болезни сердца, а также увеличил клиническую пользу от статины терапия. Исследование было основано на сообществе когортное исследование (исследование Malmo Diet and Cancer) и четыре дополнительных рандомизированные контролируемые испытания из первичная профилактика когорты (ЮПИТЕР и АСКОТ) и вторичная профилактика когорты (ЗАБОЙТЕСЬ и ДОКАЗЫВАЙТЕ ЭТО-ТИМИ 22).[9]

Смотрите также

Примечания

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000159197 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000039672 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б c d е ж грамм Abbott GW, Sesti F, Splawski I., Buck ME, Lehmann MH, Timothy KW, Keating MT, Goldstein SA (апрель 1999 г.). «MiRP1 формирует калиевые каналы IKr с HERG и связан с сердечной аритмией». Клетка. 97 (2): 175–87. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 80728-X. PMID 10219239. S2CID 8507168.
  6. ^ а б "Регуляторная субъединица 2 калиевого потенциалзависимого канала KCNE2 подсемейства E [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov. Получено 2016-10-10.
  7. ^ «BioGPS - ваша система генного портала». biogps.org. Получено 2016-10-10.
  8. ^ Эбботт GW (2012). «KCNE2 и канал K (+): хвост виляет собакой». каналы. 6 (1): 1–10. Дои:10.4161 / chan.19126. ЧВК 3367673. PMID 22513486.
  9. ^ а б Mega JL, Stitziel NO, Smith JG, Chasman DI, Caulfield MJ, Devlin JJ, Nordio F, Hyde CL, Cannon CP, Sacks FM, Poulter NR, Sever PS, Ridker PM, Braunwald E, Melander O, Kathiresan S, Sabatine MS (Июнь 2015 г.). «Генетический риск, события ишемической болезни сердца и клиническая польза от терапии статинами: анализ испытаний первичной и вторичной профилактики». Ланцет. 385 (9984): 2264–71. Дои:10.1016 / S0140-6736 (14) 61730-X. ЧВК 4608367. PMID 25748612.
  10. ^ Тинель Н., Диохот С., Лауритцен И., Барханин Дж., Лаздунски М., Борсотто М. (сентябрь 2000 г.). «Калиевые каналы KCNQ2-KCNQ3 M-типа модулируются субъединицей KCNE2». Письма FEBS. 480 (2–3): 137–41. Дои:10.1016 / s0014-5793 (00) 01918-9. PMID 11034315. S2CID 8386123.
  11. ^ Линднер, Мориц; Гилхули, Майкл Дж .; Палумаа, Тиле; Мортон, А. Дженнифер; Хьюз, Стивен; Хэнкинс, Марк В. (2020-03-09). «Экспрессия и локализация Kcne2 в сетчатке позвоночных». Исследовательская офтальмология и визуализация. 61 (3): 33. Дои:10.1167 / iovs.61.3.33. ISSN 1552-5783. ЧВК 7401445. PMID 32191288.
  12. ^ а б Abbott GW (сентябрь 2015 г.). «Регуляторная субъединица канала KCNE2 K⁺: повсеместное влияние, сложная патобиология». Ген. 569 (2): 162–72. Дои:10.1016 / j.gene.2015.06.061. ЧВК 4917011. PMID 26123744.
  13. ^ «KCNE2 - калиевый потенциалзависимый канал, член 2 подсемейства E - Homo sapiens (человек) - ген и белок KCNE2». www.uniprot.org. Получено 2016-10-10.
  14. ^ а б Эбботт Г.В., Рамеш Б., Срай СК (01.01.2008). «Вторичная структура вспомогательной субъединицы калиевого канала MiRP1 (KCNE2)». Буквы о белках и пептидах. 15 (1): 63–75. Дои:10.2174/092986608783330413. PMID 18221016.
  15. ^ Abbott GW, Tai KK, Neverisky DL, Hansler A, Hu Z, Roepke TK, Lerner DJ, Chen Q, Liu L, Zupan B, Toth M, Haynes R, Huang X, Demirbas D, Buccafusca R, Gross SS, Kanda VA , Berry GT (март 2014 г.). «Связанные с KCNQ1, KCNE2 и Na + переносчики растворенных веществ образуют взаимно регулирующие комплексы, которые влияют на возбудимость нейронов». Научная сигнализация. 7 (315): ra22. Дои:10.1126 / scisignal.2005025. ЧВК 4063528. PMID 24595108.
  16. ^ Роепке Т.К., Канда В.А., Пуртелл К., Кинг Э.С., Лернер Д.Д., Эбботт Г.В. (декабрь 2011 г.). «KCNE2 образует калиевые каналы с KCNA3 и KCNQ1 в эпителии сосудистого сплетения». Журнал FASEB. 25 (12): 4264–73. Дои:10.1096 / fj.11-187609. ЧВК 3236621. PMID 21859894.
  17. ^ а б Роепке Т.К., Анантарам А., Кирхгоф П., Буск С.М., Янг Дж. Б., Гейбель Дж. П., Лернер Д. Д., Эбботт Г. В. (август 2006 г.). «Вспомогательная субъединица калиевого канала KCNE2 необходима для секреции желудочного сока». Журнал биологической химии. 281 (33): 23740–7. Дои:10.1074 / jbc.M604155200. PMID 16754665.
  18. ^ а б Ропке Т.К., Пуртелл К., Кинг Э.С., Ла Перле К.М., Лернер Д.Д., Эбботт Г.В. (6 июля 2010 г.). «Целенаправленная делеция Kcne2 вызывает глубокий кистозный гастрит и неоплазию желудка». PLOS ONE. 5 (7): e11451. Bibcode:2010PLoSO ... 511451R. Дои:10.1371 / journal.pone.0011451. ЧВК 2897890. PMID 20625512.
  19. ^ а б Роепке Т.К., Кинг Е.К., Пуртелл К., Канда В.А., Лернер Д.Д., Эбботт Г.В. (февраль 2011 г.). «Генетическое вскрытие обнаруживает неожиданное влияние бета-субъединиц на поляризованный трафик KCNQ1 K + канала in vivo». Журнал FASEB. 25 (2): 727–36. Дои:10.1096 / fj.10-173682. ЧВК 3023397. PMID 21084694.
  20. ^ а б Роепке Т.К., Кинг Е.К., Рейна-Нейра А., Пародер М., Пуртелл К., Коба В., Файн Е., Лернер Д.Д., Карраско Н., Эбботт Г.В. (октябрь 2009 г.). «Делеция Kcne2 раскрывает его решающую роль в биосинтезе гормонов щитовидной железы». Природа Медицина. 15 (10): 1186–94. Дои:10,1038 / нм.2029. ЧВК 2790327. PMID 19767733.
  21. ^ а б Пуртелл К., Пародер-Беленицкий М., Рейна-Нейра А., Никола Дж. П., Коба В., Файн Е., Карраско Н., Эбботт Г. В. (август 2012 г.). «Канал KCNQ1-KCNE2 K⁺ необходим для адекватного поглощения I⁻ в щитовидной железе». Журнал FASEB. 26 (8): 3252–9. Дои:10.1096 / fj.12-206110. ЧВК 3405278. PMID 22549510.
  22. ^ а б Нават П.А., Крюкова Ю., Орен Р.В., Миланези Р., Клэнси С.Э., Лу Дж. Т., Мосс А.Дж., Дифранческо Д., Робинсон Р.Б. (сентябрь 2013 г.). «Мутация LQTS6 MiRP1 подавляет ток кардиостимулятора и связана с синусовой брадикардией». Журнал сердечно-сосудистой электрофизиологии. 24 (9): 1021–7. Дои:10.1111 / jce.12163. ЧВК 4059362. PMID 23631727.
  23. ^ Лю В., Дэн Дж, Ван Г, Чжан Ц., Ло Х, Ян Д., Су Кью, Лю Дж (июль 2014 г.). «KCNE2 модулирует сердечный канал Ca (2+) L-типа». Журнал молекулярной и клеточной кардиологии. 72: 208–18. Дои:10.1016 / j.yjmcc.2014.03.013. PMID 24681347.
  24. ^ Роепке Т.К., Контогеоргис А., Ованез С., Сюй Х, Янг Дж. Б., Пуртелл К., Гольдштейн П.А., Кристини Д.И., Петерс Н.С., Акар Ф.Г., Гутштейн Д.Е., Лернер Д.Д., Эбботт Г.В. (октябрь 2008 г.). «Нацеленная делеция kcne2 нарушает реполяризацию желудочков за счет нарушения I (K, slow1) и I (to, f)». Журнал FASEB. 22 (10): 3648–60. Дои:10.1096 / fj.08-110171. ЧВК 2537427. PMID 18603586.
  25. ^ Sesti F, Abbott GW, Wei J, Murray KT, Saksena S, Schwartz PJ, Priori SG, Roden DM, George AL, Goldstein SA (сентябрь 2000 г.). «Распространенный полиморфизм, связанный с сердечной аритмией, вызванной антибиотиками». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 97 (19): 10613–8. Bibcode:2000PNAS ... 9710613S. Дои:10.1073 / pnas.180223197. ЧВК 27073. PMID 10984545.
  26. ^ Ян И, Ся М, Цзинь Ц., Бендахху С., Ши Дж, Чен И, Лян Б, Лин Дж, Лю И, Лю Б, Чжоу Ц., Чжан Д., Ван Р, Ма Н, Су Икс, Ню К., Пей И , Сюй В., Чен З, Ван Х, Цуй Дж, Барханин Дж, Чен Й (ноябрь 2004 г.). «Идентификация мутации увеличения функции KCNE2 у пациентов с семейной фибрилляцией предсердий». Американский журнал генетики человека. 75 (5): 899–905. Дои:10.1086/425342. ЧВК 1182120. PMID 15368194.
  27. ^ Нильсен Дж. Б., Бенцен Б. Х., Олесен М. С., Дэвид Дж. П., Олесен С. П., Хаунсё С., Свендсен Дж. Х., Шмитт Н. (2014). «Мутации с усилением функции в субъединице калиевого канала KCNE2, связанные с ранним началом одиночной фибрилляции предсердий». Биомаркеры в медицине. 8 (4): 557–70. Дои:10.2217 / bmm.13.137. PMID 24796621.
  28. ^ Ху З., Кант Р., Ананд М., Кинг Э. К., Крог-Мадсен Т., Кристини Д. Д., Эбботт Г. В. (февраль 2014 г.). «Делеция Kcne2 создает мультисистемный синдром, предрасполагающий к внезапной сердечной смерти». Обращение: сердечно-сосудистая генетика. 7 (1): 33–42. Дои:10.1161 / CIRCGENETICS.113.000315. ЧВК 4917016. PMID 24403551.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка