WikiDer > Bestrophin 1 - Википедия
Бестрофин-1 (Best1) - это белок что у людей кодируется BEST1 ген (ID РПД - 5T5N / 4RDQ).[5]
Семейство белков бестрофина включает четыре эволюционно родственных гена (BEST1, BEST2, BEST3 и BEST4) этот код для интегральные мембранные белки.[6] Это семейство было впервые идентифицировано у людей путем связывания BEST1 мутация с лучшими желточная макулярная дистрофия (БВМД).[7] Мутации в гене BEST1 были идентифицированы как основная причина по крайней мере пяти различных дегенеративная сетчатка болезни.[7]
Бестрофины - это древнее семейство структурно консервативных белков, которые были обнаружены почти во всех изученных организмах, от бактерий до людей. У людей они действуют как активируемые кальцием анион каналы, каждый из которых имеет уникальное распределение тканей по всему телу. В частности, ген BEST1 на хромосома 11q13 кодирует белок Bestrophin-1 у человека, экспрессия которого наиболее высока в сетчатка.[7]
Структура
Ген
Гены бестрофина имеют общую консервативную генную структуру с почти одинаковыми размерами 8 экзонов, кодирующих домен RFP-TM, и высококонсервативными. экзон-интрон границы. Каждый из четырех генов бестрофина имеет уникальный 3-элементный конец переменной длины.[5]
Два независимых исследования показали, что BEST1 регулируется Фактор транскрипции, связанный с микрофтальмией.[8][9]
Протеин
Бестрофин-1 - это интегральный мембранный белок, обнаруженный в основном в пигментный эпителий сетчатки (RPE) глаза.[10] Внутри слоя РПЭ он в основном расположен на базолатеральная плазматическая мембрана. Кристаллизация белка структуры указывают на первичный ионный канал функции, а также его способности регулировать кальций.[10][7] Бестрофин-1 состоит из 585 аминокислоты и оба N- и C-конец находятся внутри клетки.
Структура Best1 состоит из пяти идентичных субъединиц, каждая из которых охватывает мембрану четыре раза и формирует непрерывную воронкообразную пору через вторую. трансмембранный домен, содержащий большое количество ароматный остатки, включая инвариантный мотив arg-phe-pro (RFP).[7][11][12] Пора выстлана различными неполярный, гидрофобный аминокислоты. Как структура, так и состав поры помогают гарантировать, что только небольшие анионы могут полностью перемещаться через канал. Канал действует как две воронки, работающие вместе в тандеме. Он начинается с полуселективного узкого входа для анионов, а затем открывается в большую положительно заряженную область, которая затем ведет к более узкому пути, который дополнительно ограничивает размер анионов, проходящих через пору. Кальциевая застежка действует как поясной механизм вокруг большей средней части канала. Ионы кальция контролируют открытие и закрытие канала за счет конформационные изменения вызвано связыванием кальция на С-конце, непосредственно следующем за последним трансмембранным доменом.[7][12]
Тканевое и субклеточное распределение
Местоположение экспрессии гена BEST1 важно для функционирования белка, и неправильная локализация часто связана с множеством различных факторов. сетчатка дегенеративный болезни. Ген BEST1 экспрессирует белок Best1 в основном в цитозоль пигментного эпителия сетчатки. Белок обычно содержится в пузырьки возле клеточной мембраны. Есть также исследования, подтверждающие, что белок Best1 локализован и продуцируется в эндоплазматический ретикулум (внутриклеточный органелла участвует в синтезе белков и липидов). Best1 обычно экспрессируется с другими белками, также синтезируемыми в эндоплазматический ретикулум, Такие как кальретикулин, калнексин и Стим-1. Участие иона кальция в встречный транспорт хлорид-ионов также поддерживает идею о том, что Best1 участвует в формировании запасов кальция в клетке.[10]
Функция
Best1 в первую очередь функционирует как внутриклеточный кальций-активируемый хлоридный канал на клеточной мембране, который зависимый от напряжения.[6][10][12] Совсем недавно было показано, что Best1 действует как анионный канал, регулирующий объем.
Болезни
Лучшая желточно-макулярная дистрофия (BVMD)
Best’s желточная макулярная дистрофия (BVMD) - одно из наиболее распространенных заболеваний, связанных с Best1. BVMD обычно становится заметным у детей и выражается в нарастании липофусцин (остатки липидов) поражения в глаза.[6][10] Диагноз обычно следует за ненормальным электроокулограмма при которых снижена активация кальциевых каналов в базолатеральная мембрана пигментного эпителия сетчатки становится очевидным. Мутация в гене BEST1 приводит к потере функции каналов и, в конечном итоге, к дегенерации сетчатки.[10] Хотя BVMD - это аутосомно-доминантный форма макулярной дистрофии, выраженность варьируется в пределах и между затронутыми семьями, хотя подавляющее большинство затронутых семей происходят из североевропейского происхождения.[7][10] Обычно люди с этим заболеванием переживают пять прогрессивно ухудшающихся стадий, хотя сроки и степень тяжести сильно различаются. BVMD часто вызывается одиночным миссенс-мутации; однако также были идентифицированы аминокислотные делеции.[7] Потеря функции хлоридного канала Best1, вероятно, может объяснить некоторые из наиболее распространенных проблем, связанных с BVMD: неспособность регулировать внутриклеточные концентрации ионов и регулировать общий объем клеток.[13] На сегодняшний день более 100 болезнетворных мутаций связаны с BVMD, а также с рядом других дегенеративных заболеваний сетчатки.[12]
Желточная макулярная дистрофия с началом у взрослых (АВМД)
У взрослых желточная макулярная дистрофия (AVMD) состоит из поражений, подобных BVMD на сетчатке. Однако причина не так очевидна, как BVMD. Невозможность диагностировать AVMD с помощью генетического тестирования затрудняет дифференциацию между AVMD и паттерн-дистрофией. Также неизвестно, существует ли действительно клиническая разница между АВМД, вызванной мутациями BEST1, и АВМД, вызванной PRPH2 мутации. AVMD обычно вызывает меньшую потерю зрения, чем BVMD, и случаи заболевания обычно не передаются по наследству.[7]
Аутосомно-рецессивная бестрофинопатия (АРА)
Аутосомно-рецессивная бестрофинопатия (ARB) была впервые выявлена в 2008 году. Люди с ARB демонстрируют снижение зрения в течение первых десяти лет жизни. Родители и члены семьи обычно не проявляют никаких отклонений, так как болезнь аутосомно-рецессивный, что указывает на то, что оба аллеля гена BEST1 должны быть мутированы. Часто присутствуют желтовидные поражения, а в некоторых случаях - цистоид. макулярный отек. Кроме того, наблюдались другие осложнения. Зрение медленно ухудшается с течением времени, хотя скорость его ухудшения варьируется. Мутации, вызывающие БРА, варьируются от миссенс-мутаций до одноосновных мутаций в некодирующие области.[7]
Аутосомно-доминантная витреоретинохориоидопатия
Аутосомно-доминантная витреоретинохориоидпатия была впервые выявлена в 1982 г. и проявляется на обоих глазах с уменьшением периферийное зрение из-за излишка жидкости и изменения пигментации сетчатки глаза. Раннее начало катаракта также вероятны.[7]
Пигментный ретинит (ПП)
Пигментный ретинит был впервые описан в отношении гена BEST1 в 2009 году и, как было обнаружено, связан с четырьмя различными миссенс-мутациями в гене BEST1 у людей. У всех затронутых людей наблюдается снижение реакции на свет в сетчатке и могут быть изменения пигментации, бледность диски зрительного нерва, скопление жидкости и уменьшение Острота зрения.[7]
Все вышеперечисленные заболевания не имеют известных методов лечения или лечения. Однако с 2017 года исследователи в настоящее время работают над открытием методов лечения трансплантация стволовых клеток пигментного эпителия сетчатки.[7]
Рекомендации
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000167995 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000037418 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ а б "Entrez Gene: BEST1 бестрофин 1".
- ^ а б c Кунцельманн К. (сентябрь 2015 г.). «TMEM16, LRRC8A, бестрофин: хлоридные каналы, контролируемые Ca (2+) и объемом клеток». рассмотрение. Тенденции в биохимических науках. 40 (9): 535–43. Дои:10.1016 / j.tibs.2015.07.005. PMID 26254230.
- ^ а б c d е ж грамм час я j k л м Джонсон А.А., Гузевич К.Е., Ли С.Дж., Калатур Р.С., Пулидо Дж.С., Марморштейн Л.Ю., Марморштейн А.Д. (январь 2017 г.). «Бестрофин 1 и заболевание сетчатки». рассмотрение. Прогресс в исследованиях сетчатки и глаз. 58: 45–69. Дои:10.1016 / j.preteyeres.2017.01.006. ЧВК 5600499. PMID 28153808.
- ^ Эсуми Н., Качи С., Кампокьяро ПА, Зак DJ (январь 2007 г.). «Промотор VMD2 требует двух проксимальных E-боксов для своей активности in vivo и регулируется семейством MITF-TFE». начальный. Журнал биологической химии. 282 (3): 1838–50. Дои:10.1074 / jbc.M609517200. PMID 17085443.
- ^ Хук К.С., Шлегель Н.С., Эйххофф О.М., Видмер Д.С., Преториус К., Эйнарссон С.О., Валгейрсдоттир С., Бергстейнсдоттир К., Щепски А., Даммер Р., Штайнгримссон Э. (декабрь 2008 г.). «Новые мишени MITF идентифицированы с использованием двухэтапной стратегии ДНК-микрочипов». начальный. Исследования пигментных клеток и меланомы. 21 (6): 665–76. Дои:10.1111 / j.1755-148X.2008.00505.x. PMID 19067971. S2CID 24698373.
- ^ а б c d е ж грамм Штраус О., Нойссерт Р., Мюллер С., Миленкович В.М. (2012). «Возможная цитозольная функция бестрофина-1». Дегенеративные заболевания сетчатки. рассмотрение. Успехи экспериментальной медицины и биологии. 723. С. 603–10. Дои:10.1007/978-1-4614-0631-0_77. ISBN 978-1-4614-0630-3. PMID 22183384.
- ^ Hartzell HC, Qu Z, Yu K, Xiao Q, Chien LT (апрель 2008 г.). «Молекулярная физиология бестрофинов: многофункциональные мембранные белки, связанные с лучшими заболеваниями и другими ретинопатиями». рассмотрение. Физиологические обзоры. 88 (2): 639–72. Дои:10.1152 / Physrev.00022.2007. PMID 18391176.
- ^ а б c d Сяо К., Хартцелл Х.С., Ю К. (июль 2010 г.). «Бестрофины и ретинопатии». рассмотрение. Pflügers Archiv. 460 (2): 559–69. Дои:10.1007 / s00424-010-0821-5. ЧВК 2893225. PMID 20349192.
- ^ Олаф С., Мюллер С., Райххарт Н., Тамм Э.Р., Гомес Н.М. (2014). «Роль бестрофина-1 во внутриклеточном Ca2+ Сигнализация ». В Эш Дж., Гримм С., Холлифилд Дж. Г., Андерсон Р. Э., ЛаВейл Н. М., Рикман С. Б. (ред.). Дегенеративные заболевания сетчатки: механизмы и экспериментальная терапия. рассмотрение. Успехи экспериментальной медицины и биологии. 801. Нью-Йорк: Спрингер. С. 113–119. Дои:10.1007/978-1-4614-3209-8_15. ISBN 978-1-4614-3209-8. PMID 24664688.
дальнейшее чтение
- Белый К., Марквардт А., Вебер Б. Х. (2000). «Мутации VMD2 при желточно-макулярной дистрофии (болезнь Беста) и других макулопатиях». Человеческая мутация. 15 (4): 301–8. Дои:10.1002 / (SICI) 1098-1004 (200004) 15: 4 <301 :: AID-HUMU1> 3.0.CO; 2-N. PMID 10737974.
- Нордстрем С., Баркман Ю. (февраль 1977 г.). «Наследственная макулярная дегенерация (HMD) в 246 случаях связана с одним генным источником в центральной Швеции». Наследие. 84 (2): 163–76. Дои:10.1111 / j.1601-5223.1977.tb01394.x. PMID 838599.
- Форсман К., Графф С., Нордстрём С., Йоханссон К., Вестермарк Е., Лундгрен Е., Густавсон К. Х., Ваделиус С., Холмгрен Г. (сентябрь 1992 г.). «Ген макулярной дистрофии Беста расположен в 11q13 в шведской семье». Клиническая генетика. 42 (3): 156–9. Дои:10.1111 / j.1399-0004.1992.tb03229.x. PMID 1395087. S2CID 924428.
- Stöhr H, Marquardt A, Rivera A, Cooper PR, Nowak NJ, Shows TB, Gerhard DS, Weber BH (январь 1998 г.). «Генная карта области желточной макулярной дистрофии Беста в хромосоме 11q12-q13.1». Геномные исследования. 8 (1): 48–56. Дои:10.1101 / гр.8.1.48. ЧВК 310689. PMID 9445487.
- Петрухин К., Койсти М.Дж., Бакалл Б., Ли В., Се Дж., Маркнелл Т., Сандгрен О., Форсман К., Холмгрен Г., Андреассон С., Вуйич М., Берген А.А., МакГарти-Дуган В., Фигероа Д., Остин С.П., Мецкер М.Л., Caskey CT, Wadelius C (июль 1998 г.). «Идентификация гена, ответственного за макулярную дистрофию Беста». Природа Генетика. 19 (3): 241–7. Дои:10.1038/915. PMID 9662395. S2CID 23334668.
- Pennisi E (июль 1998 г.). «Обнаружен новый ген наследственной дегенерации желтого пятна». Наука. 281 (5373): 31. Дои:10.1126 / science.281.5373.31. PMID 9679014. S2CID 44271444.
- Marquardt A, Stöhr H, Passmore LA, Krämer F, Rivera A, Weber BH (сентябрь 1998 г.). «Мутации в новом гене VMD2, кодирующем белок с неизвестными свойствами, вызывают ювенильную желточную макулярную дистрофию (болезнь Беста)». Молекулярная генетика человека. 7 (9): 1517–25. Дои:10.1093 / hmg / 7.9.1517. PMID 9700209.
- Колдуэлл Г.М., Какук Л.Е., Гризингер И.Б., Симпсон С.А., Новак, штат Нью-Джерси, Смолл К.В., Маумени И.Х., Розенфельд П.Дж., Сивинг П.А., Shows TB, Ayyagari R (май 1999 г.). «Мутации гена бестрофина у пациентов с желтоформной макулярной дистрофией Беста». Геномика. 58 (1): 98–101. Дои:10.1006 / geno.1999.5808. PMID 10331951.
- Бакалл Б., Маркнелл Т., Ингваст С., Койсти М.Дж., Сандгрен О., Ли В., Берген А.А., Андреассон С., Розенберг Т., Петрухин К., Ваделиус С. (май 1999 г.). «Спектр мутаций белка бестрофина - функциональные последствия». Генетика человека. 104 (5): 383–9. Дои:10.1007 / s004390050972. PMID 10394929. S2CID 21255716.
- Алликметс Р., Седдон Дж. М., Бернштейн П. С., Хатчинсон А., Аткинсон А., Шарма С., Джеррард Б., Ли В., Мецкер М. Л., Ваделиус С., Каски К. Т., Дин М., Петрухин К. (июнь 1999 г.). «Оценка лучшего гена болезни у пациентов с возрастной дегенерацией желтого пятна и другими макулопатиями». Генетика человека. 104 (6): 449–53. Дои:10.1007 / s004390050986. PMID 10453731. S2CID 6214287.
- Palomba G, Rozzo C, Angius A, Pierrottet CO, Orzalesi N, Pirastu M (февраль 2000 г.). «Новая спонтанная миссенс-мутация в гене VMD2 является причиной лучшего спорадического случая макулярной дистрофии». Американский журнал офтальмологии. 129 (2): 260–2. Дои:10.1016 / S0002-9394 (99) 00327-X. PMID 10682987.
- Лотерея AJ, Namperumalsamy P, Якобсон С.Г., Велебер Р.Г., Фишман Г.А., Мусарелла М.А., Хойт С.С., Хеон Э., Левин А., Ян Дж., Лам Б., Карр Р.Э., Франклин А., Радха С., Андорф Д.Л., Шеффилд В.К., Стоун Е.М. (апрель 2000 г.). «Мутационный анализ 3 генов у пациентов с врожденным амаврозом Лебера». Архив офтальмологии. 118 (4): 538–43. Дои:10.1001 / archopht.118.4.538. PMID 10766140.
- Лотери AJ, Munier FL, Fishman GA, Weleber RG, Jacobson SG, Affatigato LM, Nichols BE, Schorderet DF, Sheffield VC, Stone EM (май 2000 г.). «Аллельная вариация гена VMD2 при лучших заболеваниях и возрастной дегенерации желтого пятна». Исследовательская офтальмология и визуализация. 41 (6): 1291–6. PMID 10798642.
- Krämer F, White K, Pauleikhoff D, Gehrig A, Passmore L, Rivera A, Rudolph G, Kellner U, Andrassi M, Lorenz B, Rohrschneider K, Blankenagel A, Jurklies B, Schilling H, Schütt F, Holz FG, Weber BH (Апрель 2000 г.). «Мутации в гене VMD2 связаны с ювенильным началом желточной макулярной дистрофии (болезнь Беста) и желточной макулярной дистрофией у взрослых, но не с возрастной дегенерацией желтого пятна». Европейский журнал генетики человека. 8 (4): 286–92. Дои:10.1038 / sj.ejhg.5200447. PMID 10854112.
- Marmorstein AD, Marmorstein LY, Rayborn M, Wang X, Hollyfield JG, Petrukhin K (ноябрь 2000 г.). «Бестрофин, продукт лучшего гена желточной макулярной дистрофии (VMD2), локализуется в базолатеральной плазматической мембране пигментного эпителия сетчатки». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 97 (23): 12758–63. Bibcode:2000ПНАС ... 9712758М. Дои:10.1073 / pnas.220402097. ЧВК 18837. PMID 11050159.
- Маршан Д., Гогат К., Бутбул С., Пекиньо М., Штернберг С., Дюро П, Рош О, Утеза Y, Хаше JC, Пуэх Б., Пуэх В., Дюмур В., Муийон М., Мунье, Флорида, Шордерет, Д.Ф., Марсак С., Дюфье, Л.Л. , Abitbol M (март 2001 г.). «Идентификация новых мутаций гена VMD2 у пациентов с лучшей желточно-желточной дистрофией». Человеческая мутация. 17 (3): 235. Дои:10.1002 / humu.9. PMID 11241846. S2CID 16128731.
- Эксанд Л., Бакалл Б., Бауэр Б., Ваделиус С., Андреассон С. (июнь 2001 г.). «Желточная макулярная дистрофия Беста, вызванная новой мутацией (Val89Ala) в гене VMD2». Офтальмологическая генетика. 22 (2): 107–15. Дои:10.1076 / opge.22.2.107.2226. PMID 11449320. S2CID 7035792.
- Сун Х., Цуненари Т., Яу К.В., Натанс Дж. (Март 2002 г.). «Белок желточной макулярной дистрофии определяет новое семейство хлоридных каналов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 99 (6): 4008–13. Bibcode:2002PNAS ... 99.4008S. Дои:10.1073 / pnas.052692999. ЧВК 122639. PMID 11904445.
- Сяо Кью, Ю К, Цуй Ю.Ю., Хартцелл Х.С. (сентябрь 2009 г.). «Нарушение регуляции человеческого бестрофина-1 путем дефосфорилирования, вызванного церамидами». Журнал физиологии. 587 (Pt 18): 4379–91. Дои:10.1113 / jphysiol.2009.176800. ЧВК 2766645. PMID 19635817.
- Сяо К., Пруссия А., Ю К., Цуй Ю. Ю., Хартцелл ХК (декабрь 2008 г.). «Регулирование каналов Cl бестрофина кальцием: роль С-конца». Журнал общей физиологии. 132 (6): 681–92. Дои:10.1085 / jgp.200810056. ЧВК 2585866. PMID 19029375.
внешняя ссылка
- GeneReviews / NCBI / NIH / UW запись об обзоре пигментного ретинита
- Человек BEST1 расположение генома и BEST1 страница сведений о гене в Браузер генома UCSC.
Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.