WikiDer > TRPM8

TRPM8
TRPM8
Идентификаторы
ПсевдонимыTRPM8, LTRPC6, TRPP8, переходный рецепторный потенциал, катионный канал, подсемейство M, член 8, trp-p8, LTrpC-6
Внешние идентификаторыOMIM: 606678 MGI: 2181435 ГомолоГен: 23433 Генные карты: TRPM8
Расположение гена (человек)
Хромосома 2 (человек)
Chr.Хромосома 2 (человек)[1]
Хромосома 2 (человек)
Геномное расположение TRPM8
Геномное расположение TRPM8
Группа2q37.1Начинать233,917,373 бп[1]
Конец234,019,522 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE TRPM8 220226 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

79054

171382

Ансамбль

ENSG00000144481

ENSMUSG00000036251

UniProt

Q7Z2W7

Q8R4D5

RefSeq (мРНК)

NM_024080

NM_134252

RefSeq (белок)

NP_076985

NP_599013

Расположение (UCSC)Chr 2: 233.92 - 234.02 МбChr 1: 88.28 - 88.39 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Транзиторный катионный канал потенциального рецептора подсемейство M (меластатин) член 8 (TRPM8), также известный как рецептор холода и ментола 1 (CMR1), является белок что у людей кодируется TRPM8 ген.[5][6] Канал TRPM8 является основным молекулярным преобразователем холодовой соматосенсии у человека.[5][7] Ментол - слабый агонист KOR[8] благодаря антиноцицептивный, или блокирование боли, эффекты у крыс. Кроме того, мяты могут снизить чувствительность региона за счет активации TRPM8 рецепторы (рецепторы холода / ментола).[9]

Структура

Канал TRPM8 - это гомотетрамер, состоящий из четырех идентичных субъединиц с трансмембранный домен с шестью спиралями (S1–6). Первые четыре, S1–4, действуют как датчик напряжения и разрешить привязку ментол, ицилин и аналогичный канал агонисты. S5 и S6 и соединительная петля, также являющиеся частью структуры, образуют пору, неселективный катионный канал, который состоит из высококонсервативного гидрофобный Для высокой специфичности реакции ионного потока на холодные и ментоловые стимулы требуется ряд разнообразных компонентов.[10][11]

Функция

TRPM8 - это ионный канал: после активации позволяет вводить Na+ и Ca2+ ионы в клетку, что приводит к деполяризации и генерации потенциала действия. Сигнал передается от первичных афферентов (типа C- и A-дельта), что в конечном итоге приводит к ощущению холода и холодной боли.[5]

Белок TRPM8 экспрессируется в сенсорных нейронах и активируется под воздействием низких температур и охлаждающих агентов, таких как ментол и ицилин тогда как WS-12 и CPS-369 являются наиболее селективными агонистами TRPM8.[12][13]

TRPM8 также выражается в предстательная железа, легкие и мочевой пузырь, где его функция не совсем понятна.

Роль в нервной системе

В канал транзиторного рецепторного потенциала (TRP) суперсемейство, которое включает ментол (TRPM8) и капсаицин рецепторы (TRPV1), выполняют множество функций в периферийный и центральная нервная система. В периферической нервной системе TRP реагируют на стимулы от температура, давление, воспалительные агенты, и рецептор активация. Роли рецепторов в центральной нервной системе включают рост нейритов, передачу сигналов рецепторов и гибель экситоксических клеток в результате вредных стимулов.[14]

МакКеми и другие., 2002 предоставили некоторые из первых доказательств существования рецептора, активируемого холодом, во всей соматосенсорной системе млекопитающих.[5] С помощью визуализация кальция и патч зажим основанные на подходах, они показали ответ в ганглий дорзального корня (DRG) нейроны что воздействие холода, 20 ° C или ниже, вызывает реакцию притока кальция. Было показано, что этот рецептор реагирует как на низкие температуры, так и на ментол и аналогичные известные теперь агонисты рецептора TRPM8. Он работает вместе с TRPV1 рецептор для поддержания допустимого диапазона пороговых температур, в котором наши клетки чувствуют себя комфортно, и наше восприятие этих стимулов происходит в спинном и головном мозге, которые объединяют сигналы от разных волокон с различной чувствительностью к температуре. Нанесение ментола на кожу или слизистые оболочки приводит непосредственно к мембране деполяризацияс последующим притоком кальция через потенциал-зависимые кальциевые каналы, предоставляя доказательства роли TRPM8 и других рецепторов TRP в опосредовании нашего сенсорного взаимодействия с окружающей средой в ответ на холод таким же образом, как и в ответ на ментол.[15]

Характеристики

pH-чувствительность

В отличие от TRPV1 (капсаицин) рецептор, который усиливается низким pH, кислый было показано, что условия ингибируют TRPM8 Ca2+ ответ на ментол и ицилин (ан агонист рецептора ментола). Предполагается, что TRPV1 и рецепторы TRPM8 действуют вместе в ответ на воспалительные состояния: TRPV1под действием протонов усиливает жжение при боли, в то время как кислотность подавляет TRPM8, чтобы блокировать более приятное ощущение прохлады в более тяжелых случаях боли.[16]

Сенсибилизация

Было опубликовано множество исследований, посвященных изучению эффекта применения L-ментола в качестве модели для сенсибилизации TRPM8.[5][17] Главная консенсус открытие заключается в том, что сенсибилизация TRPM8 увеличивает ощущение холода, боли, также известной как холод гипералгезия.[5] Эксперимент проводился в двойной слепой двухстороннее перекрестное исследование с нанесением 40% L-ментола на предплечье с использованием этанола в качестве контроля. Активация канала рецептора TRPM8 (первичный канал рецептора ментола) приводила к повышенной сенсибилизации к ментоловому стимулу. Чтобы исследовать механизмы этой сенсибилизации, Васнер и другие., 2004, исполняется Волокно блокада проведения поверхностного лучевого нерва у другой группы пациентов. В конечном итоге это привело к снижению вызванного ментолом ощущения холода и гипералгезии, поскольку блокирование проводимости волокна А привело к ингибированию класса нервное волокно группы C ноцицепторы необходимо, чтобы преобразовать ощущение боли. Они пришли к выводу, что ментол сенсибилизирует чувствительные к холоду периферические ноцицепторы C и активирует специфичные к холоду A-дельта-волокна.[5][7][18]

Десенсибилизация

Как это часто бывает в ответ на многие другие сенсорные стимулы, существует много экспериментальных доказательств снижения чувствительности человеческих рецепторов TRPM8 к ментолу.[5] Тестирование с применением ментола и никотин-содержащие сигареты некурящие, которые вызывали то, что они классифицировали как раздражающую реакцию, после первоначальной сенсибилизации, показали снижающуюся реакцию у субъектов с течением времени, что привело к возникновению десенсибилизации. Этиловый спирт, с аналогичными раздражающими и десенсибилизирующими свойствами, использовали в качестве контроля для никотина, чтобы отличить его от реакции, индуцированной ментолом. Было замечено, что рецептор ментола сенсибилизирует или снижает чувствительность в зависимости от клеточных условий, а ментол вызывает повышенную активность в Ca2+- каналы с ограничением по напряжению, которых нет в этаноле, циклогексанол и другие раздражающие средства контроля, предполагающие наличие определенного молекулярного рецептора. Дессирье и другие., 2001, также утверждают, что перекрестная десенсибилизация рецепторов ментола может происходить с помощью неизвестных молекулярных механизмов, хотя они выдвигают гипотезу о важности Ca2 + в снижении возбудимости клеток таким же образом, как и в случае капсаицин рецептор.[19]

Мутагенез протеинкиназа C сайты фосфорилирования в TRPM8 (серины и треонины дикого типа, замещенные аланином у мутантов) снижают десенсибилизирующий ответ.[20]

Кросс-десенсибилизация

Утес и другие., 1994, провели исследование, чтобы узнать больше о свойствах рецептора ментола и о том, обладает ли ментол способностью кросс-десенсибилизировать с другими химическими рецепторами раздражителя. Капсаицин Было известно, что он вызывает перекрестную десенсибилизацию с другими агонистами раздражающего действия, хотя та же информация не была известна о ментоле. В исследовании участвовали субъекты, длительно полоскавшие ментол или капсаицин с регулярными интервалами. Было сделано три важных вывода о кросс-десенсибилизации: 1) оба химических вещества вызывают самодесенсибилизацию, 2) рецепторы ментола могут снижать чувствительность в ответ на капсаицини, что самое новое, 3) рецепторы капсаицина сенсибилизируются в ответ на ментол.[21]

Лиганды

Агонисты

В поисках соединений, активирующих рецептор холода TRPM8, в парфюмерной промышленности были найдены соединения, которые вызывают ощущение холода. Из 70 релевантных соединений следующие 10 вызывали связанный ответ по увеличению [Ca2 +] - в клетках HEK293, трансфицированных mTRPM8, используемых для идентификации агонистов. Экспериментально идентифицированные и обычно используемые агонисты рецептора ментола включают: линалоол, гераниол, гидрокси-цитронеллаль, ицилин, WS-12, Фресколат МГА, Фресколат МЛ, PMD 38, Coolact P, M8-Ag и Охлаждающий агент 10.[16][17]

Антагонисты

BCTC, тио-BCTC, капсазепин и M8-An[22] были определены как антагонисты рецептора TRPM8. Эти антагонисты физически блокируют рецепторы холода и ментола, связываясь с S1-S4. измерение напряжения домен, предотвращающий ответ.[16]

Клиническое значение

Холодные пятна традиционно использовались, чтобы вызвать обезболивание или облегчение боли, вызванной травматическими повреждениями.[24] Основной механизм анальгезии, вызванной холодом, оставался неясным до открытия TRPM8.

Одна исследовательская группа сообщила, что TRPM8 активируется химическими охлаждающими агентами (такими как ментол) или когда температура окружающей среды опускается ниже примерно 26 ° C, что позволяет предположить, что это опосредует обнаружение тепловых стимулов холода первичными афферентными сенсорными нейронами афферентные нервные волокна.[25]

Три независимые исследовательские группы сообщили, что у мышей, у которых отсутствует функциональная экспрессия гена TRPM8, серьезно нарушена их способность обнаруживать холодный температуры.[26] Примечательно, что этим животным недостает многих различных аспектов передачи сигналов холода, включая холодное и ядовитое восприятие холода, вызванную травмой сенсибилизацию к холоду и анальгезию, вызванную охлаждением. Эти животные хорошо разбираются в молекулярных сигнальных путях, которые участвуют в обнаружении холодных и болезненных раздражителей. Многие исследовательские группы, как в университетах, так и в фармацевтических компаниях, в настоящее время активно участвуют в поиске селективных TRPM8. лиганды для использования в качестве нового поколения невропатический обезболивающие.[17][22]

Низкие концентрации агонистов TRPM8, таких как ментол (или ицилин), которые при определенных условиях обладают антигипералгезическим действием,[27] тогда как высокие концентрации ментола вызывали как холодовую, так и механическую гипералгезию у здоровых добровольцев.[18]

TRPM8 нокаутные мыши не только указал, что TRPM8 необходим для ощущения холода, но также показал, что TRPM8 опосредует как холод, так и механический аллодиния в моделях нейропатической боли на грызунах.[28] Кроме того, недавно было показано, что антагонисты TRPM8 эффективны в обращении установленной боли на моделях нейропатической и висцеральной боли.[29][22]

Повышение активности TRPM8 в тканях мочевого пузыря коррелирует с болью у пациентов с болезненными синдромами мочевого пузыря.[30] Кроме того, TRPM8 активируется во многих клеточных линиях рака простаты, и Dendreon / Genentech применяют агонистический подход для индукции апоптоза и гибели клеток рака простаты.[31]

Роль в раке

Каналы TRPM8 могут быть мишенью для лечения рак простаты. TRPM8 - это андроген зависимый Ca2+ канал, необходимый для рак простаты клетки, чтобы выжить и расти. Иммуннофлуоресценция показала экспрессию белка TRPM8 в ЭПР и плазматической мембране андроген-чувствительного LNCaP клеточная линия. TRPM8 экспрессировался в нечувствительных к андрогенам клетках, но не было показано, что он необходим для их выживания. Путем выбивки TRPM8 с миРНК нацеливание на TRPM8 мРНКнеобходимость рецептора TRPM8 была показана в андроген-зависимых раковых клетках. Это имеет полезные последствия с точки зрения генная терапия, так как существует очень мало вариантов лечения для мужчин с раком простаты. Как андроген-регулируемый белок, функция которого теряется по мере развития рака в клетках, белок TRPM8, по-видимому, особенно важен для регулирования уровня кальция и недавно был предложен в качестве основного средства для новых лекарств, используемых для лечения рака простаты.[32]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000144481 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000036251 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б c d е ж грамм час Андерсен Х. Х., Мёллер Г., Винтер Р., Эскелунд П., Арендт-Нильсен Л. (август 2013 г.). «Обзор актуального L-ментола с высокой концентрацией как трансляционная модель холодной аллодинии и гипералгезии». Европейский журнал боли. 18 (3): 315–325. Дои:10.1002 / j.1532-2149.2013.00380.x. PMID 23963768. S2CID 35385748.
  6. ^ Clapham DE, Julius D, Montell C, Schultz G (декабрь 2005 г.). "Международный союз фармакологии. XLIX. Номенклатура и взаимосвязь между структурой и функцией временных каналов рецепторного потенциала". Фармакологические обзоры. 57 (4): 427–50. Дои:10.1124 / пр.57.4.6. PMID 16382100. S2CID 17936350.
  7. ^ а б Olsen RV, Андерсен HH, Мёллер HG, Eskelund PW, Arendt-Nielsen L (2014). «Соматосенсорные и вазомоторные проявления индивидуальной и комбинированной стимуляции TRPM8 и TRPA1 с использованием местного L-ментола и транс-циннамальдегида у здоровых добровольцев». Eur J Pain. 18 (9): 1333–42. Дои:10.1002 / j.1532-2149.2014.494.x. PMID 24664788. S2CID 34286049.
  8. ^ Галеотти Н., Ди Чезаре Маннелли Л., Маццанти Дж., Бартолини А., Гелардини С. (апрель 2002 г.). «Ментол: натуральное обезболивающее». Письма о неврологии. 322 (3): 145–8. Дои:10.1016 / S0304-3940 (01) 02527-7. PMID 11897159. S2CID 33979563.
  9. ^ Werkheiser JL, Rawls SM, Cowan A (октябрь 2006 г.). «Агонисты мю- и каппа-опиоидных рецепторов противодействуют ицилину, вызванному дрожанием мокрых собак у крыс». Европейский журнал фармакологии. 547 (1–3): 101–5. Дои:10.1016 / j.ejphar.2006.07.026. PMID 16945367.
  10. ^ Педретти А., Маркони С., Беттинелли I, Вистоли Г. (май 2009 г.). «Сравнительное моделирование четвертичной структуры канала TRPM8 человека и анализ его свойств связывания». Биохим. Биофиз. Acta. 1788 (5): 973–82. Дои:10.1016 / j.bbamem.2009.02.007. PMID 19230823.
  11. ^ Дайвер М.М., Ченг Й., Юлиус Д. (сентябрь 2019 г.). «Структурное понимание ингибирования и десенсибилизации TRPM8». Наука. 365 (6460): 1434–1440. Дои:10.1126 / science.aax6672. ЧВК 7262954. PMID 31488702.
  12. ^ Шерхели М.А .; и другие. (2007). «Селективные агонисты TRPM8: новая группа нейрофатических анальгетиков». Журнал FEBS. 274 (s1): 232. Дои:10.1111 / j.0014-2956.2007.05861_4.x. ЧВК 7163963.
  13. ^ Шерхели М.А .; G G; Ак ВЕ; Jf D; H H (октябрь 2008 г.). «Производное ментола WS-12 избирательно активирует переходные ионные каналы рецептора меластатина-8 (TRPM8)». Pak J Pharm Sci. 21 (4): 370–8. PMID 18930858.
  14. ^ Моран М.М., Сюй Х., Клэпхэм Д.Е. (июнь 2004 г.). «Ионные каналы TRP в нервной системе». Curr. Мнение. Нейробиол. 14 (3): 362–9. Дои:10.1016 / j.conb.2004.05.003. PMID 15194117. S2CID 2410787.
  15. ^ МакКеми Д.Д., Нойхауссер В.М., Юлиус Д. (март 2002 г.). «Идентификация холодовых рецепторов показывает общую роль TRP-каналов в термочувствительности». Природа. 416 (6876): 52–8. Дои:10.1038 / природа719. PMID 11882888. S2CID 4340358.
  16. ^ а б c Берендт Х. Дж., Германн Т., Гиллен С., Хатт Х., Йосток Р. (февраль 2004 г.). «Характеристика мышиного холодного ментолового рецептора TRPM8 и ваниллоидного рецептора типа 1 VR1 с использованием анализа на флюориметрическом считывающем устройстве для планшетов (FLIPR)». Br. J. Pharmacol. 141 (4): 737–45. Дои:10.1038 / sj.bjp.0705652. ЧВК 1574235. PMID 14757700.
  17. ^ а б c Патель Р., Гонсалвес Л., Леверидж М., Мак С. Р., Хендрик А., Брайс Н. Л., Дикенсон А. Х. (октябрь 2014 г.). «Антигипералгезические эффекты нового агониста TRPM8 у нейропатических крыс: сравнение с местным ментолом». Боль. 155 (10): 2097–107. Дои:10.1016 / j.pain.2014.07.022. ЧВК 4220012. PMID 25083927.
  18. ^ а б Васнер Дж., Шаттшнайдер Дж., Биндер А., Барон Р. (май 2004 г.). «Актуальный ментол - человеческая модель боли от холода путем активации и сенсибилизации ноцицепторов C.». Мозг: журнал неврологии. 127 (Pt 5): 1159–71. Дои:10.1093 / мозг / awh134. PMID 14985268.
  19. ^ Дессирье Дж. М., О'Махони М., Карстенс Е. (май 2001 г.). «Раздражающие свойства ментола для полости рта: сенсибилизирующий и десенсибилизирующий эффекты многократного применения и перекрестная десенсибилизация к никотину». Physiol. Поведение. 73 (1–2): 25–36. Дои:10.1016 / S0031-9384 (01) 00431-0. PMID 11399291. S2CID 11433605.
  20. ^ Абэ Дж., Хосокава Х., Савада Й., Мацумура К., Кобаяши С. (2006). «Ca2 + -зависимая активация PKC опосредует ментол-индуцированную десенсибилизацию временного рецепторного потенциала M8». Neurosci. Латыш. 397 (1–2): 140–4. Дои:10.1016 / j.neulet.2005.12.005. PMID 16380208. S2CID 23638727.
  21. ^ Клифф М.А., Грин Б.Г. (март 1996 г.). «Сенсибилизация и десенсибилизация к капсаицину и ментолу в полости рта: взаимодействия и индивидуальные различия». Physiol. Поведение. 59 (3): 487–94. Дои:10.1016/0031-9384(95)02089-6. PMID 8700951. S2CID 45406823.
  22. ^ а б c Патель Р., Гонсалвес Л., Ньюман Р., Цзян Ф., Голдби А., Рив Дж., Хендрик А., Тилл М., Ханна Д., Алмонд С., Брайс Н., Дикенсон А. Х. (апрель 2014 г.). «Новый антагонист TRPM8 снижает гиперчувствительность к холоду после повреждения периферических нервов у крыс». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 349 (1): 47–55. Дои:10.1124 / jpet.113.211243. PMID 24472724. S2CID 10407715.
  23. ^ ДеФалко, Джефф; Steiger, Daniel; Дурадо, Мишель; Эмерлинг, Даниэль; Данктон, Мэтью А.Дж. (Декабрь 2010 г.). «5-Бензилокситриптамин как антагонист TRPM8». Письма по биоорганической и медицинской химии. 20 (23): 7076–7079. Дои:10.1016 / j.bmcl.2010.09.099. PMID 20965726.
  24. ^ Сикандар С., Пател Р., Пател С., Сикандер С., Беннетт Д.Л., Дикенсон А.Х. (сентябрь 2013 г.). «Гены, молекулы и пациенты - новые темы для руководства клиническими исследованиями боли». Европейский журнал фармакологии. 716 (1–3): 188–202. Дои:10.1016 / j.ejphar.2013.01.069. ЧВК 3793871. PMID 23500200.
  25. ^ Баутиста Д.М., Сименс Дж., Глейзер Дж. М., Цуруда П. Р., Басбаум А. И., Стаки К. Л., Джордт С. Е., Джулиус Д. (2007). «Рецептор ментола TRPM8 является основным детектором холода в окружающей среде». Природа. 448 (7150): 204–208. Дои:10.1038 / природа05910. PMID 17538622. S2CID 4427901.
  26. ^ Дэниэлс Р.Л., МакКеми Д.Д. (2007). «Мыши, оставленные без внимания: комментарий к фенотипу TRPM8-nulls». Мол боль. 3 (1): 23. Дои:10.1186/1744-8069-3-23. ЧВК 1988789. PMID 17705869.
  27. ^ Праудфут CJ, Гарри Э.М., Коттрелл Д.Ф., Рози Р., Андерсон Х., Робертсон, округ Колумбия, Флитвуд-Уокер С.М., Митчелл Р. (август 2006 г.). «Обезболивание, опосредованное рецептором холода TRPM8 при хронической невропатической боли». Текущая биология. 16 (16): 1591–605. Дои:10.1016 / j.cub.2006.07.061. PMID 16920620. S2CID 18467791.
  28. ^ Колберн Р.В., Любин М.Л., Стоун Диджей-младший, Ван И, Лоуренс Д., Д'Андреа М.Р., Брандт М.Р., Лю Ю., Флорес К.М., Цинь Н. (май 2007 г.). «Ослабленная чувствительность к холоду у мышей без TRPM8». Нейрон. 54 (3): 379–86. Дои:10.1016 / j.neuron.2007.04.017. PMID 17481392. S2CID 17703702.
  29. ^ Лашингер Е.С., Стейгинга М.С., Хибл Дж. П., Леон Л. А., Гарднер С. Д., Нагилла Р., Давенпорт Е. А., Хоффман Б. Э., Лапинг Нью-Джерси, Су X (сентябрь 2008 г.) «AMTB, блокатор каналов TRPM8: доказательства активности у крыс при гиперактивном мочевом пузыре и синдроме болезненного мочевого пузыря». Американский журнал физиологии. Почечная физиология. 295 (3): F803–10. Дои:10.1152 / ajprenal.90269.2008. PMID 18562636.
  30. ^ Мукерджи Г., Янгоу И., Коркоран С.Л., Сельмер И.С., Смит Г.Д., Бенхам С.Д., Баунтра С., Агарвал С.К., Ананд П. (2006). «Холодный и ментоловый рецептор TRPM8 при заболеваниях мочевого пузыря человека и клинические корреляции». BMC Urology. 6: 6. Дои:10.1186/1471-2490-6-6. ЧВК 1420318. PMID 16519806.
  31. ^ «Дендреон: борьба с раком, изменение жизни». Корпорация Дендреон. 21 сентября 2005 г. Архивировано из оригинал 28 октября 2008 г.. Получено 2008-10-31.
  32. ^ Чжан Л., Барритт Г.Дж. (ноябрь 2004 г.). «Доказательства того, что TRPM8 является андроген-зависимым каналом Ca2 +, необходимым для выживания клеток рака простаты». Рак Res. 64 (22): 8365–73. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-04-2146. PMID 15548706.

дальнейшее чтение

  • Клэпхэм Д.Е., Джулиус Д., Монтелл С., Шульц Г. (2006). "Международный союз фармакологии. XLIX. Номенклатура и взаимосвязь между структурой и функцией временных каналов рецепторного потенциала". Pharmacol. Rev. 57 (4): 427–50. Дои:10.1124 / пр.57.4.6. PMID 16382100. S2CID 17936350.
  • Воец Т., Овсяник Г., Нилиус Б. (2007). «ТРПМ8». Handb Exp Pharmacol. Справочник по экспериментальной фармакологии. 179 (179): 329–44. Дои:10.1007/978-3-540-34891-7_20. ISBN 978-3-540-34889-4. PMID 17217067.

внешняя ссылка

Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.