WikiDer > Брадикинин

Bradykinin
Брадикинин
Брадикинин structure.svg
Брадикинин updated.png
Идентификаторы
3D модель (JSmol)
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ChemSpider
ECHA InfoCard100.000.362 Отредактируйте это в Викиданных
MeSHБрадикинин
UNII
Характеристики
C50ЧАС73N15О11
Молярная масса1060.228 г · моль−1
Если не указано иное, данные для материалов приведены в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
проверитьY проверять (что проверитьY☒N ?)
Ссылки на инфобоксы
кининоген 1
Идентификаторы
СимволKNG1
Альт. символыКНГ, БДК
Ген NCBI3827
HGNC6383
OMIM612358
RefSeqNM_001102416
UniProtP01042
Прочие данные
LocusChr. 3 q21-qter
Брадикинин
Идентификаторы
СимволБрадикинин
PfamPF06753
ИнтерПроIPR009608

Брадикинин (Греч. Brady-, медленный; -kinin, kīn (eîn) двигаться) - пептид что продвигает воспаление. Это вызывает артериолы расширять (увеличивать) за счет высвобождения простациклин, оксид азота, и гиперполяризующий фактор эндотелия и заставляет вены сужаться через простагландин F2, что приводит к утечке в капиллярные слои из-за повышенного давления в капиллярах. Брадикинин - физиологически и фармакологически активный пептид Кинин группа белки, состоящий из девяти аминокислоты.

Класс препаратов под названием ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (Ингибиторы АПФ) повышают уровень брадикинина, ингибируя его деградацию, тем самым усиливая его эффект снижения артериального давления. Ингибиторы АПФ одобрены FDA для лечения гипертония и сердечная недостаточность.

Структура

Брадикинин - это 9-аминокислота пептидная цепь. В аминокислота последовательность брадикинина: Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Сер-Pro-Phe-Arg (RPPGFSPFR). Следовательно, его эмпирическая формула C
50ЧАС
73N
15О
11.

Метаболизм

В кинин-калликреиновая система делает брадикинин протеолитическое расщепление своего кининоген предшественник высокомолекулярный кининоген (HMWK или HK) ферментом калликреин. Более того, есть убедительные доказательства того, что плазмин, фибринолитический фермент, способен генерировать брадикинин после расщепления HMWK.[1]

У человека брадикинин расщепляется на три кининазы: ангиотензин-превращающий фермент (ТУЗ), аминопептидаза P (APP) и карбоксипептидаза N (CPN), которые расщепляют позиции 7-8, 1-2 и 8-9 соответственно.[2][3]

Функция

Последствия

Брадикинин - сильнодействующий эндотелий-зависимый вазодилататор и мягкий мочегонное средство, что может вызвать снижение артериального давления. Это также вызывает сокращение несосудистых гладкая мышца в бронх и кишечника, увеличивает сосудистую проницаемость а также участвует в механизме боль.[4]

Во время воспаления выделяется местно из тучные клетки и базофилы при повреждении тканей.[5] В частности, в отношении боли было показано, что брадикинин сенсибилизирует TRPV1 рецепторов, тем самым снижая температурный порог, при котором они активируются, что предположительно способствует аллодиния.[6]

Первоначальная секреция брадикинина в послеродовой период вызывает сужение и, в конечном итоге, атрофию артериальный проток, образуя артериальную связку между легочным стволом и дугой аорты. Он также играет роль в сужении и возможной окклюзии ряда других сосудов плода, включая пупочные артерии и вену. Дифференциальная вазоконстрикция этих сосудов плода по сравнению с сосудорасширяющей реакцией других сосудов позволяет предположить, что стенки этих сосудов плода отличаются от стенок других сосудов.[7]

Рецепторы

Основная статья: Рецептор брадикинина
  • B1 рецептор (также называемый рецептор брадикинина B1) выражается только в результате повреждения тканей и, как предполагается, играет роль в возникновении хронической боли. Было также описано, что этот рецептор играет роль в воспаление.[8] Было показано, что кинин B1 новобранцы рецепторов нейтрофил через хемокин CXCL5 производство. Более того, эндотелиальный клетки были описаны как потенциальный источник этого B1 рецептор-CXCL5 пути.[9]
  • B2 рецептор конститутивно экспрессируется и участвует в сосудорасширяющей роли брадикинина.

Кинин Б1 и B2 рецепторы относятся к рецепторам, связанным с G-белком (GPCR) семья.

Расстройства

Также считается, что брадикинин является причиной сухого кашля у некоторых пациентов, получающих широко назначаемые препараты. ангиотензин-превращающий фермент (АПФ) ингибитор наркотики. Считается, что брадикинин превращается в неактивные метаболиты под действием АПФ, поэтому ингибирование этого фермента приводит к повышению уровня брадикинина; повышенный брадикинин сенсибилизирует соматосенсорные волокна и, таким образом, вызывает гипералгезию. Брадикинин может опосредовать это через провоспалительные пептиды (например, вещество P, нейропептид Y) и локальное высвобождение гистамина.[10][11]

В тяжелых случаях повышение брадикинина может привести к ангионевротический отек, скорая медицинская помощь.[12] У лиц африканского происхождения риск ангионевротического отека, вызванного ингибиторами АПФ, увеличивается до пяти раз из-за наследственных предрасполагающих факторов риска, таких как наследственный ангионевротический отек.[13] Этот рефрактерный кашель - частая причина остановки Ингибитор АПФ терапия.

Считается, что сверхактивация брадикинина играет роль в редком заболевании, называемом наследственный ангионевротический отек.[14]

Брадикинины участвуют во многих процессах прогрессирования рака.[15] Повышенный уровень брадикининов в результате использования ингибитора АПФ был связан с повышенным риском рака легких.[16] Брадикинины участвуют в пролиферации и миграции клеток при раке желудка,[17] и антагонисты брадикинина были исследованы как противораковые агенты.[18]

Брадикинин был предложен в качестве объяснения многих симптомов, связанных с COVID-19, включая сухой кашель, миалгию, усталость, тошноту, рвоту, диарею, анорексию, головные боли, снижение когнитивной функции, аритмию и внезапную сердечную смерть.[19]

Терапевтическое значение

А брадикинин-потенцирующий фактор (BPF), который увеличивает как продолжительность, так и величину воздействия брадикинина на вазодилатацию и, как следствие, снижение артериальное давление, был обнаружен в Ботропс Харарака яд.[нужна цитата] На основе этого открытия был разработан небелковый аналог BPF, который был эффективен при пероральном приеме: первый ингибитор ангиотензинпревращающего фермента каптоприл.[нужна цитата] Он был одобрен FDA для лечения гипертонии в 1981 году. {Цитата нужна апрель 2019}

В настоящее время ингибиторы брадикинина (антагонисты) разрабатываются как потенциальные методы лечения наследственный ангионевротический отек. Икатибант является одним из таких ингибиторов. Существуют дополнительные ингибиторы брадикинина. Из исследований на животных давно известно, что бромелайн, вещество, полученное из стеблей и листьев растения ананас, подавляет отек, вызванный травмой, вызванный выбросом брадикинина в кровоток и ткани.[20] Другие вещества, которые действуют как ингибиторы брадикинина, включают: алоэ[21][22] и полифенолы, вещества, содержащиеся в красном вине и зеленом чае.[23]

История

Брадикинин был открыт в 1948 году тремя Бразильский физиологи и фармакологи, работающие на кафедре биохимии и фармакологии Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto да Universidade de São Paulo, в Рибейран-Прету, Сан-Паулу, Бразилияво главе с доктором Маурисио Роша э Сильва. Вместе с коллегами Уилсон Тейшейра Беральдо и Гастао Розенфельд, они открыли могущественные гипотензивный эффекты брадикинина в препараты животного происхождения. Брадикинин был обнаружен в плазма крови животных после добавления яд извлечен из Ботропс Харарака (Бразильский копейщик змея), привезенный Розенфельдом из Институт Бутантана. Открытие было частью продолжающегося исследования кровообращения. шок и протеолитический ферменты связанный с токсикология змеиных укусов, начатых Роша и Сильва еще в 1939 году. Брадикинин должен был доказать новый аутофармакологический Вещество, которое высвобождается в организме в результате метаболической модификации предшественников, которые являются фармакологически активными. По словам Б.Дж. Хэгвуда, биографа Роча и Сильвы, «открытие брадикинина привело к новому пониманию многих физиологических и патологических явлений, включая шок кровообращения, вызванный ядами и токсинами».

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Маркос-Контрерас О.А., Мартинес де Лисаррондо С., Барду И., Орсет С., Прувост М., Анфрай А. и др. (Ноябрь 2016 г.). «Гиперфибринолиз увеличивает проницаемость гематоэнцефалического барьера за счет плазмин- и брадикинин-зависимого механизма». Кровь. 128 (20): 2423–2434. Дои:10.1182 / кровь-2016-03-705384. PMID 27531677.
  2. ^ Дендорфер А., Вольфрам С., Вагеманн М., Кадри Ф., Доминик П. (май 2001 г.). «Пути деградации брадикинина в крови и плазме нормотензивных и гипертензивных крыс». Американский журнал физиологии. Сердце и физиология кровообращения. 280 (5): H2182–8. Дои:10.1152 / ajpheart.2001.280.5.H2182. PMID 11299220. S2CID 5898184.
  3. ^ Куоппала А., Линдстедт К.А., Сааринен Дж., Кованен П.Т., Кокконен Дж.О. (апрель 2000 г.). «Инактивация брадикинина ангиотензин-превращающим ферментом и карбоксипептидазой N в плазме человека». Американский журнал физиологии. Сердце и физиология кровообращения. 278 (4): H1069–74. Дои:10.1152 / ajpheart.2000.278.4.H1069. PMID 10749699. S2CID 10371501.
  4. ^ Mutschler E, Schäfer-Korting M (1997). Arzneimittelwirkungen (на немецком языке) (7-е изд.). Штутгарт: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft. ISBN 978-3-8047-1377-2.
  5. ^ Дрей А., Перкинс М. (март 1993 г.). «Брадикинин и воспалительная боль». Тенденции в неврологии. 16 (3): 99–104. Дои:10.1016/0166-2236(93)90133-7. PMID 7681240. S2CID 4061940.
  6. ^ Мативанан С., Девеса И., Ченжакс Дж. П., Феррер-Монтьель А. (2016-06-23). «Брадикинин индуцирует рекрутирование экзоцитоза TRPV1 в пептидергических ноцицепторах». Границы фармакологии. 7: 178. Дои:10.3389 / fphar.2016.00178. ЧВК 4917537. PMID 27445816.
  7. ^ Standring S, Gray H (2016). «Глава 52: Развитие грудной клетки. Раздел: Изменения в кровообращении плода и закупорка сосудов плода после рождения». Анатомия Грея: анатомические основы клинической практики (41-е изд.). Эльзевир. С. 905–930. ISBN 9780702052309. OCLC 920806541.
  8. ^ Маклин П.Г., Ахлувалия А., Перретти М. (август 2000 г.). «Связь между экспрессией рецептора кинина B (1) и переносом лейкоцитов через посткапиллярные мезентериальные венулы мышей». Журнал экспериментальной медицины. 192 (3): 367–80. Дои:10.1084 / jem.192.3.367. ЧВК 2193221. PMID 10934225.
  9. ^ Дюшен Дж., Лекомте Ф., Ахмед С., Кайла С., Пескеро Дж., Бадер М. и др. (Октябрь 2007 г.). «Новый воспалительный путь, вовлеченный в набор лейкоцитов: роль рецептора кинина B1 и хемокина CXCL5». Журнал иммунологии. 179 (7): 4849–56. Дои:10.4049 / jimmunol.179.7.4849. ЧВК 3696729. PMID 17878384.
  10. ^ Fox AJ, Lalloo UG, Belvisi MG, Bernareggi M, Chung KF, Barnes PJ (июль 1996 г.). «Вызванная брадикинином сенсибилизация сенсорных нервов дыхательных путей: механизм кашля с ингибитором АПФ». Природа Медицина. 2 (7): 814–7. Дои:10,1038 / нм0796-814. PMID 8673930. S2CID 6040673.
  11. ^ Карлберг Б.Е. (апрель 1993 г.). «Кашель и угнетение ренин-ангиотензиновой системы». Журнал гипертонической добавки. 11 (3): S49-52. PMID 8315520.
  12. ^ Ли ХХ (22.05.2018). «Ангионевротический отек: основы практики, предыстория, патофизиология». Medscape.
  13. ^ Guyer AC, Banerji A. «Ангионевротический отек, вызванный ингибиторами АПФ». Своевременно. Получено 2018-06-03.
  14. ^ Бас М., Адамс В., Суворава Т., Ниеуэс Т., Хоффманн Т.К., Койда Г. (август 2007 г.). «Неаллергический ангионевротический отек: роль брадикинина». Аллергия. 62 (8): 842–56. Дои:10.1111 / j.1398-9995.2007.01427.x. PMID 17620062. S2CID 22772933.
  15. ^ Стюарт Дж. М., Гера Л., Чан Д. К., Банн П. А., Йорк Э. Дж., Симкевичене В., Хельфрих Б. (апрель 2002 г.). «Соединения, родственные брадикинину, как новые лекарства от рака и воспалений». Канадский журнал физиологии и фармакологии. 80 (4): 275–80. Дои:10.1139 / y02-030. PMID 12025961.
  16. ^ Kmietowicz Z (октябрь 2018 г.). «Ингибиторы АПФ связаны с повышенным риском рака легких, - говорится в исследовании». BMJ. 363: k4471. Дои:10.1136 / bmj.k4471. PMID 30355572. S2CID 53024740.
  17. ^ Ван Г, Сун Дж, Лю Г, Фу Й, Чжан Х (декабрь 2017 г.). «Брадикинин способствует пролиферации, миграции, инвазии и росту опухоли рака желудка через путь передачи сигналов ERK». Журнал клеточной биохимии. 118 (12): 4444–4453. Дои:10.1002 / jcb.26100. PMID 28464378. S2CID 3954713.
  18. ^ Стюарт Дж. М. (2003). «Антагонисты брадикинина как противораковые средства». Текущий фармацевтический дизайн. 9 (25): 2036–42. Дои:10.2174/1381612033454171. PMID 14529414.
  19. ^ Гарвин М.Р., Альварес К., Миллер Д.И., Пратес Е.Т., Уокер А.М., Амос Б.К. и др. (7 июля 2020 г.). «Механистическая модель и терапевтические вмешательства для COVID-19 с участием брадикининового шторма, опосредованного RAS». eLife. 9. Дои:10.7554 / eLife.59177. ЧВК 7410499. PMID 32633718.
  20. ^ Лотц-Винтер H (июнь 1990 г.). «О фармакологии бромелайна: обновленная информация с особым вниманием к исследованиям на животных дозозависимых эффектов». Planta Medica. 56 (3): 249–53. Дои:10.1055 / с-2006-960949. PMID 2203073.
  21. ^ Баутиста-Перес Р., Сегура-Кобос Д., Васкес-Крус Б. (июль 2004 г.). «Антибрадикининовая активность геля Aloe barbadensis in vitro». Журнал этнофармакологии. 93 (1): 89–92. Дои:10.1016 / j.jep.2004.03.030. PMID 15182910.
  22. ^ Яги А., Харада Н., Ямада Х, Ивадаре С., Нисиока I. (октябрь 1982 г.). «Антибрадикинин активный материал в алоэ сапонарии». Журнал фармацевтических наук. 71 (10): 1172–4. Дои:10.1002 / jps.2600711024. PMID 7143219.
  23. ^ Ричард Т., Делоне Дж. С., Мерильон Дж. М., Монти Дж. П. (декабрь 2003 г.). «Является ли С-концевой участок брадикинина сайтом связывания полифенолов?». Журнал биомолекулярной структуры и динамики. 21 (3): 379–85. Дои:10.1080/07391102.2003.10506933. PMID 14616033. S2CID 24807751.